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  "id": "metformin",
  "title": "二甲双胍",
  "lang": "zh-Hans",
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  "summary": "二甲双胍是一种口服降糖药，用于治疗2型糖尿病，是全球处方量最大的降糖药之一，作用机制部分仍未完全阐明。",
  "category": "health",
  "subcategory": "drugs",
  "type": "product",
  "aliases": [
    "甲福明",
    "格华止"
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  "generated_at": "2026-10-08",
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      "heading": "",
      "text": "二甲双胍（1,1-二甲基双胍）是一种口服药物，主要通过降低血糖来治疗2型糖尿病。它是一种合成的双胍类化合物，分子由两个胍基单元连接而成。二甲双胍已成为处方量最大的降糖药，在许多临床指南中是标准的一线用药。其历史可追溯到中世纪对药用山羊豆（Galega officinalis，又名法国丁香）的草药使用。该植物所含的胍类活性成分促使人们合成了一系列化合物，其中二甲双胍于20世纪50年代被选定用于临床开发。\n\n二甲双胍之所以重要，有三个原因。它有长期的临床应用记录，价格低廉且容易获得，并且被列入世界卫生组织的基本药物示范目录。它的作用机制也是一个活跃的研究课题：该药物主要作用于肝脏及其他组织的能量代谢，核心是线粒体功能以及能量传感器AMPK的激活，但其完整的分子机制仍存在争议。人们对其在糖尿病以外的潜在用途（包括癌症、心血管疾病和衰老）的兴趣日益增长，但这些用途仍在研究之中。\n\n本词条首先介绍该药物的历史、化学性质和药代动力学特性，然后描述其在肝脏和外周组织中的作用机制，以及围绕这些机制尚未解决的争论。随后介绍其在2型糖尿病中的临床应用、安全性和不良反应、针对其他用途的研究现状，以及该药物的生产和全球使用情况。"
    },
    {
      "heading": "化学结构与理化性质",
      "text": "结构及其与胍的关系\n\n二甲双胍即N,N-二甲基双胍，分子式为C4H11N5，其系统命名围绕两个二甲基化的脒型氮原子构成。\"双胍\"中的\"双\"指两个胍单元连接在一起。该名称由拉特克（Rathke）于1879年提出，当时他通过一个涉及胍类前体的缩合反应得到了这种新化合物。因此，该分子的核心是一种胍衍生物。有综述将胍的结构描述为碳酸的含氮类似物，并指出二甲双胍带有两个甲基，而其同类药物苯乙双胍和丁双胍则分别带有芳环或烷基链。该化合物的谱系可追溯至植物生物碱加勒宁（异戊烯基胍），它从法国丁香或山羊豆（Galega officinalis）中分离得到。在化学上，二甲双胍由盐酸二甲胺与2-氰基胍合成。2005年的晶体学研究促使人们重新确定双胍类化合物的首选互变异构体表示形式，因为文献中此前对其绘制并不统一（即一种互变异构体）。\n\n碱性及生理pH下的电荷\n\n不同来源报道的二甲双胍酸解离常数并不一致。有综述列出的数值为2.8和11.5，并将其碱性行为归因于较高的数值，据此认为二甲双胍是一种在水中高度可溶的强碱。另有来源给出单一的pKa为12.4，据此该化合物在pH 5至9的范围内均以阳离子形式存在。无论哪种情况，该分子在生理条件下都是质子化的。在血液和细胞中的中性pH下，其电荷为+1；其计算得到的logP约为−1.45，表明其具有高度亲水性且膜通透性较差。由于离子化形式占优势，被动扩散穿过脂质双分子层受到限制，因此细胞摄取依赖载体蛋白（将在转运一节中讨论）。同样的正电荷也解释了为何阳离子化合物倾向于在线粒体中富集，因为线粒体内膜维持着强烈的负电位；这是阳离子分布的一般原理，而非针对二甲双胍的实测数据。\n\n盐型、溶解度与片剂制剂\n\n该药物通常以其盐酸盐的形式上市。该盐为白色、易吸湿的结晶性粉末，味苦，水溶性极高，在25°C下超过300 mg/mL。这种溶解度，加上其在下消化道中的低渗透性特征，意味着吸收几乎完全发生在胃肠道的上段，且生物利用度随剂量增加而下降。其血浆半衰期较短，据报道为1.5–4.5小时，这也是常规速释片必须反复服用的原因。在设计缓释片时，制剂学家面临相反的问题：高溶解度使得难以实现缓慢的释放速率并控制药物的初始突释，而高单位剂量则使问题更加复杂。较差的可压性又增加了额外的困难。缓释制剂通常采用亲水性骨架材料，如HPMC，目标是将血药浓度维持8–12小时。由于食物会影响吸收，还存在一个担忧：缓释片可能过快地释放其内容物，这种现象称为剂量倾泻（dose dumping）。\n\n与苯乙双胍及丁双胍的比较\n\n苯乙双胍于1957年在美国上市，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，丁双胍则与其同期研发。三种双胍类药物主要区别在于侧基，而这种结构差异与其毒性特征相关。苯乙双胍于1978年11月15日在美国食品药品监督管理局（FDA）的诉讼程序后被撤市，丁双胍也在许多国家被撤市。乳酸酸中毒风险差异显著：有一项比较估计，服用苯乙双胍的患者中每4,000人即有1例发生，而服用二甲双胍或丁双胍的患者中则为每40,000至80,000人中1例。在一篇文献综述所报告的330例双胍类药物相关乳酸酸中毒病例中，苯乙双胍占绝大多数，二甲双胍仅占少数。二甲双胍得以保留，原因有若干方面：其风险较低，但在20世纪80年代和90年代初的研究证明了二甲双胍的独特性与实用价值、促成其\"重新启用\"之前，它在很长一段时间内基本被弃用。该药于1995年进入美国市场。乳酸酸中毒仍未被完全排除为一个问题，因为二甲双胍同样可引起乳酸酸中毒，只是发生频率低于苯乙双胍。"
    },
    {
      "heading": "发现与历史发展",
      "text": "二甲双胍的起源可追溯到一种植物。山羊豆（Galega officinalis），又称法国丁香，在欧洲草药应用中有记载，人们用其提取物缓解口渴和频繁排尿，这些症状后来被认定为糖尿病的表现。18世纪的文献已将这种草本植物描述为治疗口渴和多尿的传统药物。关于这一用途的起始时间，各家说法不一。一篇综述将该植物的应用追溯到1772年（Galega officinalis used to treat symptoms of diabetes (Hill)），另一篇则认为民间使用其提取物可追溯至17世纪（南欧和东欧民间医学知识可追溯至17世纪）。这种植物还因能提高牛的产奶量而受到重视。\n\n化学分析发现，胍是该草药的主要成分之一。1918年的实验显示，向家兔注射胍可以降低血糖。然而，胍本身毒性较大，无法用于临床，于是研究者转而关注结构相近的化合物。法国药剂师乔治·唐雷（Georges Tanret）于1914年从该植物中分离出生物碱山羊豆碱（galegine）。20世纪20年代，人们还尝试了含有两个胍单元的合成降糖药（synthalins）。但它们的治疗作用与毒性无法分开，这两类化合物最终基本被弃用。到了1930年代，胰岛素已于1922年被发现并开始大规模生产，降糖治疗的重心随之转移到胰岛素上。\n\n化学家随后转向双胍类化合物，即由两个胍单元连接而成的化合物。1922年，两位都柏林化学家埃米尔·沃纳（Emil Werner）和詹姆斯·贝尔（James Bell）制备了N,N-二甲基双胍（另有资料称其在1921年作为副产物出现）。1929年，两个德国研究团队证实了它的降血糖作用。在这一系列化合物中，二甲双胍在家兔和狗身上均显示出降血糖效果，并且是当时测试的甲基双胍类化合物中毒性最低的一种，这也是后来人们选择它而非其同类药物的原因。20世纪40年代，在寻找抗疟药的过程中，它被重新研究；临床试验中，它对流感似乎有效，并且有时会降低血糖（二甲双胍在20世纪40年代的抗疟药研究中被重新发现）。\n\n临床上的转折点出现在法国。1956年，阿隆实验室（Aron Laboratories）鼓励医生让·斯特恩（Jean Sterne）和德尼斯·迪瓦尔（Denise Duval）研究以胍为基础的降糖药（Jan Aron encourages Jean Sterne and Denise Duval to study guanidine-based glucose-lowering agents）。斯特恩此前受到一篇关于氟马明（flumamine）报告的启发，该化合物是一种用于抗流感的相关药物。1957年，斯特恩在人体上首次开展了二甲双胍作为口服降糖药的临床试验。他认为，在所测试的双胍类化合物中，二甲双胍的获益与风险比最为理想。他还为该药命名为Glucophage，意为\"吞噬葡萄糖者\"（He coined the name \"Glucophage\" (glucose eater) for the drug and published his results in 1957.），并于同年发表了研究结果。关于上市时间，各方说法不一：有资料称，二甲双胍于1959年由阿隆实验室首次在法国销售，商品名为极具形象色彩的Glucophage。\n\n法国以外的推广进展较为缓慢。苯乙双胍和丁双胍是药效更强的双胍类药物，但因乳酸酸中毒风险，大多数国家已于20世纪70年代末将其撤市。由于这些毒性更大的药物与二甲双胍同属一类，整个双胍类药物的声誉也受到了影响。在美国，美国食品药品监督管理局（FDA）于1994年12月批准了二甲双胍（metformin was approved by US FDA in December 1994.），商品名Glucophage于1995年上市。其说明书带有关于乳酸酸中毒的黑框警告。英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study）为其长期证据基础提供了有力支持。该研究于1998年发表，结果包括心血管获益，进一步确认了二甲双胍的心血管保护作用，巩固了其作为一线治疗药物的地位。在该试验中，超重患者接受二甲双胍治疗后，糖尿病相关终点事件更少，全因死亡率也低于仅接受饮食控制的患者。"
    },
    {
      "heading": "药代动力学与药物转运",
      "text": "二甲双胍经口服用，但其在体内的归宿主要取决于膜转运蛋白，而非单纯的跨膜扩散。其口服生物利用度（F）平均约为55%，个体间差异相当大，均值±标准差为 55 ± 16%。剂量升高时该数值也会下降：在250至2000 mg的剂量范围内，生物利用度据报道从86%降至42%。肠道吸收并不完全，且吸收程度因人而异。关于被吸收的部分如何穿过肠上皮细胞，不同模型的估计各不相同。一种被广泛引用的示意性观点认为，约一半口服剂量通过被动扩散进入，其余部分则由肠上皮细胞中的PMAT和OCT1转运。\n\n母体分子在体内不会被分解。由于肝脏酶不会对其进行转化，药物基本以原形排出，尿液是其主要排泄途径。根据不同研究，其表观消除半衰期约为5至7小时。\n\n经OCT1的肝脏摄取\n\n肝脏是二甲双胍发挥降糖作用的主要部位，药物进入肝细胞主要依赖位于窦状隙（基底外侧）膜上的有机阳离子转运蛋白1（OCT1）。敲除小鼠实验说明了其重要性：在缺失Oct1的小鼠原代肝细胞中，二甲双胍的摄取量比具有功能性Oct1等位基因的细胞低3.4倍。肝脏药物水平的同等程度下降也伴随着AMPK激活作用的减弱。有一项估计认为，约76%的肝脏转运由OCT1完成，不过OCT3也在肝细胞中表达，同样参与摄取。OCT1对二甲双胍的亲和力中等，据报道其米氏常数（Km）约为1.47 mM。\n\n由于OCT1可双向转运，且药物不经代谢，预计肝细胞内的浓度将接近血浆浓度。肝细胞外排部分由MATE1完成，该蛋白在肝细胞中表达，有助于将原形药物排入胆汁或回流至血液。不过，据报道肝脏中的药物浓度比全身血浆水平高数倍，这是因为药物首先经门静脉循环到达肝脏。\n\n肾清除与转运蛋白调控\n\n肾脏排泄是最主要的清除途径。OCT2位于近端肾小管细胞的基底外侧膜上，介导药物从血液进入肾小管上皮细胞。随后，MATE1和MATE2-K将二甲双胍转运穿过管腔膜进入尿液。与OCT1相比，二甲双胍是OCT2更好的底物，因此认为肾脏中的OCT2在其体内处置过程中占主导地位。据报道，健康成年人的肾清除率约为507 ± 129 mL/min，远高于肾小球滤过率，这表明存在主动的肾小管分泌。肾小管分泌被认为约占总肾清除率的四分之三至五分之四。\n\n由于清除依赖这些转运蛋白，抑制它们的药物可能改变二甲双胍的水平。西咪替丁主要通过抑制MATE蛋白（而非仅抑制OCT2）来降低肾清除率，选择性抑制MATE的乙胺嘧啶同样会使其降低。当肾功能下降时，药物会在血浆中蓄积；这也是肾功能减退被公认为乳酸酸中毒风险因素的原因，相关内容将在安全性部分讨论。\n\n肠道蓄积与门静脉输送\n\n肠壁蓄积了药物的很大一部分。在单次口服给药的小鼠中，小肠的组织蓄积量在所有器官中最高。肠道浓度可达约1.3 mM，门静脉中的浓度约为0.075 mM，肠黏膜中的浓度可能高达循环中浓度的300倍。在人体中，口服1 g剂量后血浆浓度约为20–30 μM，门静脉浓度估计约为其三倍，由此推算肝脏暴露量约为60–90 μM。这种从肠道到门静脉的陡峭浓度梯度是否促进降糖作用尚不清楚，肠道在药效中的作用将在作用机制部分进一步讨论。降低OCT1基因转运功能的变异与药物血浆水平升高相关，这一点将药代动力学与个体间差异联系在一起。"
    },
    {
      "heading": "肝脏中的分子机制",
      "text": "复合体I抑制与细胞能荷\n\n目前证据最充分的切入点是线粒体呼吸链。二甲双胍在肝细胞中可轻度且选择性地抑制呼吸链复合体I，从而降低线粒体产生三磷酸腺苷（ATP）的能力。其主要作用部位是线粒体，通过轻度、特异性地抑制呼吸链复合体I来降低能荷。由于ATP的消耗速度快于其再生速度，细胞内的AMP/ATP和ADP/ATP比值随之升高（AMPK会因AMP:ATP和ADP:ATP比值升高而被激活，这表明细胞的能量平衡已受到破坏）。然而，这一机制在剂量方面存在争议：复合体I抑制进而激活AMPK的现象，主要是在超过1 mM的超药理浓度下观察到的，而临床用药时并不会达到这一浓度。\n\nAMPK激活与下游脂质效应\n\nAMP相对于ATP的升高，是开启AMP活化蛋白激酶（AMPK）的信号。AMPK是细胞能量状态的感受器。一旦被激活，AMPK会促使细胞转向产生ATP的分解代谢，同时抑制消耗ATP的过程。在肝脏中，这包括使乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，从而减缓脂肪酸的合成。在一项小鼠研究中，缺乏依赖AMPK的该酶磷酸化位点的动物，不再表现出二甲双胍的降脂和增强胰岛素敏感性作用，这表明该药物的部分代谢益处是通过这一途径实现的（二甲双胍使血糖降低，依赖于其通过AMPK依赖性地使ACC磷酸化、从而降低细胞内脂肪酸水平的能力）。然而，AMPK在降糖作用本身中的作用尚有争议，因为在肝脏特异性AMPK缺陷小鼠中，该药物的代谢效应依然存在。\n\n通过环磷酸腺苷抑制糖异生\n\n肝脏的糖异生主要由胰高血糖素驱动。胰高血糖素会提高肝细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而激活蛋白激酶A和转录因子CREB，这又会增加糖异生基因（编码PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶）的表达。该过程上调了包括Pck1和G6pc在内的糖异生限速基因的表达，从而增强肝脏糖异生。Miller及其同事的一项研究发现，双胍类药物会升高细胞内AMP及相关核苷酸水平，进而削弱胰高血糖素激活腺苷酸环化酶的能力。这导致cAMP水平和蛋白激酶A活性降低，阻断了对维持肝细胞葡萄糖输出至关重要的底物的磷酸化。在该模型中，cAMP的下降而非AMPK的激活是关键步骤，而AMP直接作用于腺苷酸环化酶，将能量变化与信号变化联系起来。cAMP降低后，糖异生酶本身的表达也随之减少（用药小鼠中PEPCK和G6Pase的蛋白表达降低）。此外，还有其他观点被提出，例如直接抑制果糖-1,6-二磷酸酶（二甲双胍通过抑制果糖-1,6-二磷酸酶来减少肝脏葡萄糖生成）。因此，从复合体I到酶表达的逐步通路尚无定论。\n\n肝脏葡萄糖输出减少\n\n上述肝脏作用的最终结果是肝脏葡萄糖输出减少，这被普遍认为是该药降糖作用的主要来源。二甲双胍降低血糖的作用主要是通过减少肝脏葡萄糖生成来实现的。关于人体的较早且最明确的证据来自Stumvoll等人于1995年报告的一项研究，该研究表明，在2型糖尿病患者中，二甲双胍可使肝脏葡萄糖输出减少多达75%，主要是通过抑制糖异生实现的。规模较小的直接测量给出了较为温和的数字：一项针对9名2型糖尿病成人的研究发现，治疗三周后肝脏葡萄糖输出平均减少24%，空腹血浆葡萄糖水平平均降低30%。目前，肝脏作用在整体降糖效果中的相对贡献也在重新评估中。有学者认为，二甲双胍在2型糖尿病中的降糖效应不仅来自抑制肝脏葡萄糖生成，而且可能主要来自其对胃和肠道的作用。"
    },
    {
      "heading": "在肌肉、脂肪、肠道及其他组织中的作用",
      "text": "骨骼肌\n\n在健康人群中，胰岛素刺激下的葡萄糖摄取大部分发生在骨骼肌中，而这一过程依赖于 GLUT4 从细胞内储存囊泡转移到质膜上。与肌肉相比，脂肪组织对葡萄糖的摄取量相对较小。受到胰岛素刺激后，GLUT4 会通过胞吐途径从储存囊泡转移到质膜上。\n\n二甲双胍似乎作用于同一套机制。在培养的 C2C12 肌细胞中，二甲双胍以 AMPK 依赖的方式提高了 Rab4 的表达，并刺激了 AS160 和 PKC-zeta 的磷酸化。当敲低 Rab4 时，胰岛素诱导的 GLUT4 转位受到抑制。这些发现来自细胞培养实验，因此它们说明的是一条合理的作用途径，而不是在患者体内已被证实的机制。关于 AMPK 究竟贡献多大的争论，将在后面的章节中讨论。\n\n脂肪组织\n\n关于脂肪细胞的证据相对薄弱。有报道称，在人类脂肪细胞中，二甲双胍通过 AMPK 依赖的 GLUT4 转位刺激葡萄糖摄取，且不影响胰岛素信号通路。也有描述称二甲双胍可改善胰岛素敏感性，但不同研究中它对循环游离脂肪酸和脂解作用的影响并不一致，我所查阅的人体数据也无法确定这些变化的方向。因此，关于二甲双胍影响脂肪脂质代谢的任何结论都应视为暂定。\n\n肠道\n\n肠道是代谢活跃的器官，在消耗葡萄糖的器官中仅次于大脑，位居第二。在啮齿类动物中，二甲双胍会提高 SGLT1 的水平，而 SGLT1 是上段小肠主要的葡萄糖转运蛋白。多项证据表明，二甲双胍不仅会增加 GLP-1 的分泌，还会上调 SGLT-1。二甲双胍还会增加肠道组织对葡萄糖的摄取，从而减少血液中的葡萄糖。二甲双胍的净效应究竟是减少吸收还是增加局部利用，目前仍有争议，不同研究的结论也不一致。\n\n二甲双胍还会促进肠道 L 细胞分泌GLP-1。二甲双胍可以增加 L 细胞分泌胰高血糖素样肽-1，从而改善血糖稳态，并减少肠上皮细胞的脂质分泌。肠道微生物群是另一个相关环节。在高脂饮食喂养的啮齿类动物中，上段小肠内的二甲双胍处理可抵消微生物群的变化，并恢复葡萄糖感知能力。在另一项研究中，二甲双胍重塑了肠道微生物群，富集了有益菌属，如黏液阿克曼菌（A. muciniphila）、罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）和约氏乳杆菌（L. johnsonii），同时抑制了潜在有害的菌种，且剂量与反应之间的关系并不一致。要证明是微生物群的变化而非伴随现象驱动了血糖反应，还需要进行粪菌移植实验。\n\nGDF15 与能量平衡\n\n二甲双胍还会提高循环中 GDF15 的水平，GDF15 是一种与食欲抑制相关的激素。在两项随机试验中，二甲双胍提高了 GDF15 水平，而且已有研究表明，GDF15 可通过一种局限于脑干的受体减少食物摄入并降低体重。在小鼠中，口服二甲双胍会提高循环中的 GDF15，其表达增加主要发生在远端肠道和肾脏。一项大鼠研究报告称，肾脏特异性敲低 GDF15 表达，以及后脑（AP）特异性敲低 GFRAL 表达，都会消除二甲双胍降低食物摄入和体重增长的作用。不过，结论并不统一。后来的一项研究发现，在肥胖小鼠中，二甲双胍降低体重并不依赖于 GDF15 和 GFRAL；而在人体中，二甲双胍会提高血浆 GDF15，但这与体重下降之间并无明确关联。"
    },
    {
      "heading": "尚未解决的问题与科学争议",
      "text": "几十年来，标准的解释是：二甲双胍在线粒体中蓄积，部分抑制呼吸链复合物I，降低ATP的产生，从而激活AMPK，进而抑制肝脏的糖异生。此后，这条链条中的多个环节受到质疑，研究人员仍将其机制描述为尚未解决。一篇综述指出，即便经过二十年的研究，该领域对于关键分子靶点仍未达成共识。\n\nAMPK激活无法解释的效应\n\nAMPK激活是最常被引用的解释之一，但它并不能说明该药物的全部作用。在肝脏中缺乏AMPK的小鼠身上，二甲双胍仍能降低血糖，并仍能抑制肝脏葡萄糖生成，这表明存在绕过该激酶的途径。2022年的一项研究提出了另一种作用切入点：二甲双胍与蛋白PEN2结合，PEN2随后与ATP6AP1结合，并抑制溶酶体的v-ATP酶。这会将AXIN和LKB1募集到溶酶体表面，二者在那里协助激活AMPK，且不需要腺嘌呤核苷酸信号。该研究专门考察了低剂量药物的情况。另有研究者认为，对血糖影响最大的是肠道而非肝脏中的AMPK激活。代谢物层面的研究又增加了一层复杂性：在葡萄糖或糖异生底物过量的条件下，二甲双胍会降低己糖磷酸水平，而这一过程不依赖AMPK，可能是通过别构激活磷酸果糖激酶-1或抑制果糖二磷酸酶-1实现的。\n\n复合物I还是其他靶点？\n\n复合物I模型的支持者仍认为它是最为自洽的解释。2025年《Science Advances》上的一篇评论认为，证据有力地表明二甲双胍通过抑制复合物I来降低血糖，不过同一文章也承认，肝脏及肝脏AMPK的作用已受到质疑。2014年出现了一个相互竞争的模型：一项研究报告称，二甲双胍以非竞争方式抑制线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶（mGPD），该酶是一种氧化还原穿梭酶。按照这一观点，该药物会提高胞质中NADH/NAD⁺的比值，从而减少乳酸和甘油向葡萄糖的转化。2020年的一篇预印本论文在胰岛素分泌细胞和肝细胞中，用四种酶活性测定法重新检验了这一说法，但未能证实直接抑制作用。其作者还指出，阻断β细胞中的mGPD预计会损害胰岛素分泌，这与该药物的临床疗效并不相符。后续研究进一步模糊了图景。2022年《PNAS》的一项研究提出，胍类和双胍类药物作用于复合物IV，从而间接降低GPD2的活性。《Journal of Biological Chemistry》的一项研究发现，低浓度的二甲双胍能够氧化肝细胞的NADH/NAD氧化还原状态，但仍能抑制糖异生，这提示存在一种与氧化还原无关的机制。因此，争论的双方是部分重叠、部分不相容的多种模型，而并非一个已确定的答案与一个对立的单一模型之间的对立。\n\n浓度问题\n\n分歧的一个核心来源是剂量。一篇药代动力学综述估计，剂量达到250 mg/kg或以上时，肝脏中的药物浓度会超过1 mM，并认为复合物I抑制及相关效应主要发生在超药理学浓度下，而这一浓度在临床用药中并不会达到。细胞培养实验通常使用毫摩尔级浓度，因此其结果未必能外推至患者。复合物I模型的支持者则回应称，低剂量下腺嘌呤核苷酸的变化可能确实存在，只是接近检测方法的极限。各研究之间剂量不一致本身就是结果分歧的原因之一，这也使得将某一特定分子效应与某一临床结局相对应变得十分困难。\n\n个体反应差异的原因\n\n不同个体对二甲双胍的反应差异很大，转运体基因是一种可能的解释。由于该药物在生理pH下呈阳离子状态，其进入细胞依赖转运体，而非单纯的扩散。由SLC22A1编码、主要在肝脏表达的OCT1负责将药物转运入肝细胞。在缺乏Oct1的基因敲除小鼠中，二甲双胍的降糖作用消失。R61C、Met420del和G465R等变异会降低转运功能，其中一些已与较差的血糖应答或胃肠道不耐受相关。2022年一项包含81名患者的队列研究中，患者每日两次服用500 mg，稳态药物水平差异很大，研究者考察了SLC22A1和SLC47A1（MATE1）变异作为其影响因素。然而，证据并不一致。一项研究发现，应答者与非应答者的反应均与OCT1亚型变异及mRNA表达无关，而另有研究则将SLC47A1的一个变异与糖化血红蛋白降低幅度的差异联系起来。在一个队列中，包括SLC22A3和SLC47A2在内的其他转运体变异未显示出显著关联。种族和基础疾病很可能会干扰这些关联，因此转运体基因分型在临床处方中的实际应用仍在研究之中。"
    },
    {
      "heading": "2型糖尿病的临床应用",
      "text": "自2015年英国国家卓越健康与护理研究所（NICE）发布指南以来，二甲双胍在英国一直被视为2型糖尿病的首选一线药物，这一地位很大程度上基于英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）。在实际临床中，它通常是治疗的起点，也是最常见的联合用药基础。当血糖控制不足时，可在其基础上加用胰岛素或其他非胰岛素类药物。\n\n血糖控制与剂量\n\n二甲双胍能够降低血糖，且不像一些较早的药物那样导致体重增加。多数研究显示，在治疗的前六个月，患者体重可小幅下降2至3千克，而2型糖尿病患者在服用该药期间不会出现体重增加。\n\n成人的常用剂量一般为每日500至3000毫克。该药通常在餐前服用，为减轻胃肠道反应，剂量宜从每日一次开始缓慢增加，大约每周增加每日500毫克。常见方案为每日三次、每次500毫克，或每日两次、每次850毫克。缓释制剂的每日最大剂量为2000毫克，这一上限反映了其相较于速释片剂耐受性更好的特点。\n\n糖尿病前期\n\n二甲双胍也被研究用于延缓糖尿病前期人群发展为2型糖尿病的进程。在美国糖尿病预防计划（DPP）中，二甲双胍组每100人年有7.8例发展为糖尿病，安慰剂组则为11.0例，相对风险降低约31%。同一试验中，强化生活方式干预的效果更好，风险降低达58%。在洗脱期后，这种保护作用有所减弱。分析表明，早期获益中只有一部分可归因于该药的即时药理作用，同时仍存在持续性的风险降低。在DPP结局研究中，随访10年、15年和22年时，风险降低依然存在，但效果随时间推移而减弱。\n\n获益并非在所有人群中一致。二甲双胍在较年轻、体重较重的参与者中效果最明显，而有妊娠期糖尿病病史的女性获益更大。基于这些数据，美国糖尿病协会建议，对于60岁以下、体重指数超过35或有妊娠期糖尿病史的人群，可考虑使用二甲双胍。在许多情况下，糖尿病前期使用该药仍属于超说明书用药，而且目前尚未证实其能改善糖尿病前期人群的长期临床结局。\n\n长期结局证据\n\n1998年发表的UKPDS 34研究随机纳入了1704名体重超过理想体重120%的患者，其中342人被分配至二甲双胍组。与常规治疗组相比，二甲双胍组在任何糖尿病相关终点事件上的风险降低32%，糖尿病相关死亡风险降低42%，全因死亡风险降低36%。在接受强化血糖控制的患者中，二甲双胍在多个终点上的效果也优于氯磺丙脲、格列本脲或胰岛素，包括全因死亡和卒中。该药对心血管事件的获益与磺脲类药物和胰岛素的结果形成对比，研究者认为，体重不增加可能是部分原因。\n\n这些发现也有局限。在肥胖参与者中，强化二甲双胍治疗并未显著降低微血管并发症的发生率，而且各组之间的交叉转换也增加了结果的不确定性。UKPDS还报告了一个针对非超重患者的信号：服用二甲双胍加磺脲类药物的患者，其死亡风险高于仅服用磺脲类药物的患者。研究者认为这一结果不具统计学意义，该发现在很大程度上被忽视了。后续的再分析对于总体死亡获益能在多大范围内推广存在争议。后续试验中的心血管证据，将在本词条的其他部分讨论。\n\n特殊人群\n\n二甲双胍在妊娠中的应用随时间发生了变化。关于其妊娠期安全性的证据，使其逐渐被视为预防胰岛素抵抗相关妊娠并发症和管理妊娠期糖尿病的有价值工具。然而，结论仍然不一。在一项纳入257名患有多囊卵巢综合征（PCOS）孕妇的安慰剂对照试验中，二甲双胍并未降低妊娠期糖尿病、子痫前期或早产等妊娠并发症的发生率，而其他前瞻性研究则报告其能降低妊娠期糖尿病的发生率。目前的综述表明，妊娠期间继续服用二甲双胍不会增加流产或早产的风险，但一些处方建议仍主张在确认怀孕后停药。\n\n在多囊卵巢综合征中，二甲双胍被广泛用于超说明书治疗，并已被纳入多项主要PCOS指南的管理方案中。其主要作用是改善胰岛素抵抗和促进排卵。针对PCOS女性的试验荟萃分析发现，在接受某类辅助生殖治疗的女性中，二甲双胍可能提高妊娠率，并降低卵巢过度刺激综合征的风险。与成人相比，针对儿童和青少年2型糖尿病的用药证据基础较为薄弱，年轻患者的治疗通常需要在专科服务的指导下进行。"
    },
    {
      "heading": "不良反应、禁忌证与安全性监测",
      "text": "胃肠道症状是服用二甲双胍的患者最常报告的不良反应。恶心、腹泻、腹部不适、腹胀、肠胃胀气，偶尔还会呕吐，通常在治疗初期出现，开始服药或增加剂量后尤为明显。一项2022年针对2型糖尿病随机试验的荟萃分析发现，与安慰剂或其他对照药物相比，二甲双胍与更多的腹痛、腹泻和恶心相关；普通片剂比缓释片更容易引起腹胀和腹泻。临床上通常通过从小剂量开始并缓慢加量、随餐服药，或改用缓释制剂来处理这些症状。缓释制剂的设计是使药物在更长时间内释放，从而降低肠道内的峰值浓度；这能减轻但无法完全消除胃肠道不耐受。已有报道显示存在一些个体差异，包括与体重指数的关联以及转运体基因变异，但这些因素目前尚不能用于指导常规处方。\n\n维生素B12缺乏是最主要的长期代谢性副作用。二甲双胍似乎会损害回肠末端对维生素B12的吸收，风险随疗程和剂量增加而上升。临床综述中引用的一项试验显示，经过数年治疗后，维生素B12平均水平下降约19%；按治疗四年计算，大约每14名患者中就有1人会出现缺乏（需治疗人数约为14）。2022年，英国药品和保健产品管理局（MHRA）建议临床医生对出现缺乏症状的患者检测维生素B12，并对高风险人群考虑定期监测，这些人群包括老年人、接受过胃或小肠手术者、克罗恩病患者以及自身免疫性疾病患者。美国糖尿病协会建议定期检测，尤其是在治疗约四年后或存在风险因素时。与质子泵抑制剂合用似乎会加重这一信号。目前尚无普遍认可的检测间隔，调查显示基层医疗中监测的落实情况参差不齐。由于神经损伤可能变得不可逆，出现贫血（常伴平均红细胞体积升高）或周围神经病变时，应立即检测维生素B12。缺乏通常通过补充来纠正，严重病例可采用肌肉注射。\n\n乳酸酸中毒是最严重的已知风险，但非常罕见。试验及观察性研究文献估计其发生率约为每10万人年3至10例。其体征往往缺乏特异性，如不适、肌痛、嗜睡、呼吸困难以及模糊的腹部不适。当二甲双胍的清除速度慢于常态时，乳酸会蓄积；该药主要以原形经肾脏排出，因此肾功能下降是最主要的易感因素。药品说明书还指出，脓毒症、脱水、缺氧状态、急性心力衰竭、肝功能损害以及过量饮酒都会增加风险，因为酒精会增强该药对乳酸代谢的影响。损害肾功能、引起血流动力学改变、扰乱酸碱平衡或抑制肾转运体的药物都可能使二甲双胍水平升高。在代谢性酸中毒（包括糖尿病酮症酸中毒）时禁用二甲双胍。2016年修订的美国药品说明书规定：估算肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL/min/1.73 m²时禁用；eGFR在30至45之间时不建议开始使用；已在服药的患者若eGFR降至45以下，则须重新评估获益与风险。开始用药前应检查肾功能，并且至少每年复查一次，老年人应更频繁地检查。2018年发表的一项观察性分析提示，额外的酸中毒风险仅局限于eGFR低于30的情况，这一结论为此次修订提供了依据，但相关数据仍存在争议。\n\n在血管内注射碘造影剂的检查前后、伴有低灌注或缺氧风险的急性疾病期间，以及手术或住院期间，也会暂时停用二甲双胍。通常的做法是在检查当天停药，并且只有在重新评估肾功能且结果稳定后才恢复用药。药品说明书还建议线粒体疾病患者（如MELAS和MIDD）避免使用，因为理论上存在乳酸蓄积的风险。剂量需根据肾功能进行调整，因此eGFR是决定能否继续用药、减量或必须停药的关键指标。\n\n<!--\n-->"
    },
    {
      "heading": "其他用途研究",
      "text": "除降糖之外，二甲双胍的潜在用途研究主要依赖观察性数据，其结果也存在争议。2013年一项荟萃分析纳入37项研究、约150万名参与者，发现二甲双胍使用者的总体癌症发病率和癌症死亡率的合并风险低于非使用者。作者得出结论认为，二甲双胍可能降低总体癌症、肝癌、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌的发病率，以及总体癌症、肝癌和乳腺癌的死亡率。未发现其与前列腺癌发病率存在显著关联。更大规模的合并分析也得出了类似的主要结论，但同样招致批评。一项针对糖尿病患者、纳入47项研究的分析估计癌症发病率降低31%，但研究间异质性相当大。《糖尿病护理》（Diabetes Care）上的一篇评论指出，此类荟萃分析所纳入的许多研究已被证明受到各种与时间相关的偏倚影响，这些偏倚往往会夸大药物的获益。2012年的一项荟萃分析报告称，观察性研究与随机对照试验之间的风险比差异具有统计学意义，这与上述担忧相吻合。针对具体癌种的结果也不一致：一项甲状腺癌荟萃分析发现了无统计学意义的负相关，且证据质量有限。\n\n心血管方面的研究也呈现类似格局。观察性研究和小规模试验提示，二甲双胍在血糖控制之外可能具有心脏保护作用，尤其是在心力衰竭中。大型Met-HeFT试验（2026年报告）对此进行了直接检验。在平均3.7年的随访期内，二甲双胍组与安慰剂组在主要终点（死亡、心力衰竭恶化、急性心肌梗死或卒中的复合终点）上没有显著差异（25.1% 对 23.4%；风险比1.10）。全因死亡、非计划心力衰竭事件、新发糖尿病或心脏应变标志物NT-proBNP变化等次要终点同样未受到显著影响。研究者认为，二甲双胍未显示出任何危害，在降糖方面仍然有益，但没有显示出任何独立心脏保护获益的显著证据。关于内皮功能和炎症标志物的研究同样难以解读，因为这些研究往往规模小、时间短，且依赖替代指标而非临床事件。\n\n二甲双胍可能延缓衰老本身这一设想，主要基于动物和细胞实验。其对AMPK和mTOR信号通路、自噬和炎症的作用，被认为是其可能影响衰老生物学的潜在途径。人体证据则较为薄弱。针对健康志愿者的短期试验报告了多条衰老相关通路基因表达的有益变化，以及LDL胆固醇和甘油三酯等风险因素的客观改善，但这些试验无法证明对疾病或死亡的影响。\"以二甲双胍靶向衰老\"（Targeting Aging with Metformin，TAME）的构想正是为了填补这一空白。这是一项双盲随机安慰剂对照临床试验，旨在检验这种常用降糖药能否延缓与年龄相关疾病的发生。计划设计纳入3000名年龄在65至79岁之间的非糖尿病个体，随访约六年。该提案的特别之处在于将衰老本身作为适应证，其与美国FDA的监管讨论于2015年开始。关于TAME的状态，各方报道存在矛盾：一种来源称，截至2026年8月29日，既未完成招募，也无结果；另一种则描述该试验在2026年年中仍在招募。两者一致的是，目前尚无疗效结果发表。\n\n实验室研究还探索了二甲双胍的抗菌、抗病毒和抗癌作用。多项体外和体内研究表明，二甲双胍可抑制多种癌细胞类型的增殖。关于其对细菌、分枝杆菌和病毒有活性的报道，主要来自细胞培养和动物模型。这些实验中使用的浓度往往高于患者体内达到的药物水平，而培养皿中观察到的效果并不能可靠地预测人体获益。因此，获批适应证目前仍限于2型糖尿病及相关用途；关于预防癌症、延长寿命或治疗感染的主张，应被视为有待随机临床证据验证的假设。"
    },
    {
      "heading": "生产、监管与全球使用",
      "text": "二甲双胍如今几乎全部以仿制药的形式销售。原研专利保护期结束后，许多生产商开始生产其盐酸盐，价格因此远低于原研品牌药。由于成本低廉，它在大多数市场上是最便宜的糖尿病药物之一。它也是2型糖尿病患者处方最多的药物，其中速释剂型是最常调配发放的类型。\n\n二甲双胍的全球使用情况与糖尿病增长的地区密切相关。全球约8.28亿成年糖尿病患者中，约80%生活在低收入和中等收入国家（LMICs）。世界卫生组织的指导意见建议，在资源有限的环境中使用具有成本效益的降糖药物，二甲双胍即在其列。在对低收入和中等收入国家32份国家基本药物目录的调查中，每一份目录都包含二甲双胍。然而，药物可及性仍然参差不齐。在一项多国药房调查中，高收入国家的所有药房都备有二甲双胍，而低收入国家（不含印度）的药房仅约65%备有此药。可负担性方面也存在类似的差距：约27%的低收入家庭无力负担每月的用药费用，而高收入家庭中这一比例不到1%。研究人员还对低收入和中等收入国家的仿制药质量进行了检测；一项针对埃塞俄比亚销售品牌的研究发现，所有品牌在外观检查以及重量差异、崩解和含量测定方面均符合世界卫生组织和《美国药典》的标准。\n\n1997年，二甲双胍被列入世界卫生组织《基本药物示范目录》，以500毫克盐酸盐片剂的形式保留在该目录中。该目录首次发布于1977年，旨在界定基本卫生系统应提供的最低限度药物范围，并定期修订。主要市场的国家监管机构，包括美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健产品监管局（MHRA），均批准了二甲双胍的上市许可，并将其纳入国家药品目录，不过不同司法管辖区的具体标签和处方规定有所不同。\n\n2020年，质量控制问题成为一大焦点。当年5月，美国FDA在检测中发现部分缓释（ER）二甲双胍片含有N-亚硝基二甲胺（NDMA）——一种被视为可能致癌物的亚硝胺类杂质，其含量超过可接受的摄入限值，因此要求多家生产商自愿召回相关产品。2020年10月、2020年11月及2021年1月，各公司的召回行动仍在继续。后来的一项分析报告称，2020年2月至2022年1月期间，FDA共召回了281种缓释二甲双胍产品。速释产品中未发现值得关注水平的NDMA，FDA建议临床医生在临床合适的情况下继续开具二甲双胍。FDA同时提醒患者，不要在未咨询临床医生的情况下自行停药，因为突然停药本身也可能有害。亚硝胺可能在生产或储存过程中形成，这促使监管机构在许多药物类别中增加了杂质检测。\n\n综合来看，低廉的价格、长期的临床应用经验以及广泛的监管批准，使二甲双胍成为许多卫生系统中糖尿病治疗的基石。然而，其可及性和可负担性仍取决于国家采购制度、供应链质量以及家庭收入水平。"
    }
  ],
  "links": [
    "glucose",
    "diabetes-mellitus",
    "world-health-organization",
    "metabolism",
    "mitochondrion",
    "electron-transport-chain",
    "adenosine-triphosphate",
    "cell-membrane",
    "microorganism",
    "insulin",
    "prediabetes"
  ],
  "sources": [
    {
      "title": "Metformin Chemistry",
      "url": "https://www.news-medical.net/health/Metformin-Chemistry.aspx"
    },
    {
      "title": "A Biguanide Class Treatment of Type 2 Diabetes",
      "url": "https://www.methodist.edu/wp-content/uploads/2022/06/mr2017_wentling.pdf"
    },
    {
      "title": "Metformin derivatives",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295223003349"
    },
    {
      "title": "Metformin Hydrochloride - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/metformin-hydrochloride"
    },
    {
      "title": "Chemical structure of metformin.",
      "url": "https://www.researchgate.net/figure/Chemical-structure-of-metformin_fig1_348466965"
    },
    {
      "title": "Extended release pharmaceutical formulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients and methods for making the same",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10973768"
    },
    {
      "title": "Formulation and Evaluation of Extended-Release Solid Dispersion of Metformin Hydrochloride - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3021685/"
    },
    {
      "title": "(PDF) Formulation and evaluation of extended release tablets containing metformin HCl",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/289714100_Formulation_and_evaluation_of_extended_release_tablets_containing_metformin_HCl"
    },
    {
      "title": "Phenformin and lactic acidosis: a case report and review - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0736467998001036"
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    {
      "title": "Phenformin",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Phenformin"
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    {
      "title": "Buformin - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/buformin"
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    {
      "title": "50 Hong Kong Med J Vol 14 No 1 # February 2008 # www.hkmj.org Introduction",
      "url": "https://www.hkmj.org/system/files/hkm0802p50.pdf"
    },
    {
      "title": "Metformin: historical overview",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4318-z"
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    {
      "title": "(PDF) Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/265288950_Formulation_of_Extended-Release_Metformin_Hydrochloride_Matrix_Tablets"
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    {
      "title": "Evaluation of Food Effect on the Pharmacokinetics of Sustained Release Metformin in Healthy Indian Volunteers",
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    {
      "title": "History of Metformin: Origins, Development, and Uses Today - GoodRx",
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    {
      "title": "Metformin: Therapeutic profile in the treatment of type 2 diabetes - Bailey - 2024 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library",
      "url": "https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.15663"
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    {
      "title": "COMMENTARY Metformin: historical overview Clifford J. Bailey1",
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    {
      "title": "Galegine - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/galegine"
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    {
      "title": "Metformin: History and mechanism of action",
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    {
      "title": "New hopes for metformin - Towards a better understanding of its mechanisms of action",
      "url": "https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2014/01/medsci20143001t82/medsci20143001t82.html"
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    {
      "title": "Metformin (Glucophage) - eMedExpert.com",
      "url": "https://emedexpert.com/facts/metformin-facts.shtml"
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      "title": "(PDF) Metformin: historical overview",
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    {
      "title": "Who Originally Made Metformin? The History and Key Figures",
      "url": "https://wellzrx.com/who-originally-made-metformin-a-journey-from-herbal-remedy-to-modern-medicine"
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      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212595Orig1s000MedR.pdf"
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    {
      "title": "Metformin: its botanical background - Bailey - 2004 - Practical Diabetes International - Wiley Online Library",
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      "title": "Metformin History & Development: From French Lilac to First-Line Diabetes Drug",
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    {
      "title": "Metformin Approval History - Consensus Academic Search Engine",
      "url": "https://consensus.app/questions/metformin-approval-history/"
    },
    {
      "title": "(PDF) Clinical Pharmacokinetics of Metformin",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/223131075_Clinical_Pharmacokinetics_of_Metformin"
    },
    {
      "title": "JCI - Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action",
      "url": "https://www.jci.org/articles/view/30558"
    },
    {
      "title": "Metformin and Systemic Metabolism - PMC - NIH",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7572679/"
    },
    {
      "title": "In Vivo Imaging of Human 11C-Metformin in Peripheral Organs: Dosimetry, Biodistribution, and Kinetic Analyses",
      "url": "https://jnm.snmjournals.org/content/57/12/1920"
    },
    {
      "title": "Quantitative contributions of hepatic and renal organic cation transporters to the clinical pharmacokinetic cimetidine-metformin interaction",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.19.624371.full.pdf"
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    {
      "title": "Interindividual variability in metformin pharmacokinetics in pediatric patients",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41390-026-04938-0"
    },
    {
      "title": "Transporters Involved in Metformin Pharmacokinetics and Treatment Response - Journal of Pharmaceutical Sciences",
      "url": "https://jpharmsci.org/article/S0022-3549(17)30351-9/fulltext"
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    {
      "title": "Metformin is a Superior Substrate for Renal Organic Cation Transporter OCT2 rather than Hepatic OCT1",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/7494966_Metformin_is_a_Superior_Substrate_for_Renal_Organic_Cation_Transporter_OCT2_rather_than_Hepatic_OCT1"
    },
    {
      "title": "Mini Review Transporters Involved in Metformin Pharmacokinetics and Treatment",
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    {
      "title": "OCT2 - Transporters - Solvo Biotechnology",
      "url": "https://www.solvobiotech.com/transporters/oct2"
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    {
      "title": "A PET Tracer for Renal Organic Cation Transporters, 11C-Metformin: Radiosynthesis and Preclinical Proof-of-Concept Studies",
      "url": "https://jnm.snmjournals.org/content/57/4/615"
    },
    {
      "title": "Metformin in therapeutic applications in human diseases: its mechanism of action and clinical study",
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    {
      "title": "Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action",
      "url": "https://academic.oup.com/edrv/article/42/1/77/5902802"
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    {
      "title": "The coordinated actions of metformin in the intestine and liver improves hyperglycemia - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726008697"
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    {
      "title": "Accumulation of metformin by tissues of the normal and diabetic mouse - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8165821"
    },
    {
      "title": "pmc.ncbi.nlm.nih.gov",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/9317619"
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    {
      "title": "Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies - ScienceDirect",
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    {
      "title": "The mechanisms of action of metformin",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4342-z"
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      "title": "Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview",
      "url": "https://portlandpress.com/clinsci/article/122/6/253/68969/Cellular-and-molecular-mechanisms-of-metformin-an"
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    {
      "title": "Linderane Suppresses Hepatic Gluconeogenesis by Inhibiting the cAMP/PKA/CREB Pathway Through Indirect Activation of PDE 3 via ERK/STAT3",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5962748/"
    },
    {
      "title": "Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nature11808"
    },
    {
      "title": "Metformin—mechanisms of its glycemia-reducing effect - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031699725075155"
    },
    {
      "title": "Metformin reduces liver glucose production by inhibition of fructose-1-6-bisphosphatase",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41591-018-0159-7"
    },
    {
      "title": "Reframing metformin as a gut-targeted glucose-lowering therapy: Mechanistic insights and translational relevance - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877825001838"
    },
    {
      "title": "Patient-specific effects of metformin on the hepatic metabolism in adolescents with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00109-025-02551-y"
    },
    {
      "title": "Molecular Mechanisms for the Regulation of Insulin-Stimulated Glucose Uptake by Small Guanosine Triphosphatases in Skeletal Muscle and Adipocytes",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4227239/"
    },
    {
      "title": "Metformin induces Rab4 through AMPK and modulates GLUT4 translocation in skeletal muscle cells - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20857458/"
    },
    {
      "title": "(PDF) Metformin regulates glucose transporter 4 (GLUT4) translocation through AMP-activated protein kinase (AMPK)-Mediated Cbl/CAP Signaling in 3T3-L1 Preadipocyte cells.",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/233330965_Metformin_regulates_glucose_transporter_4_GLUT4_translocation_through_AMP-activated_protein_kinase_AMPK-Mediated_CblCAP_Signaling_in_3T3-L1_Preadipocyte_cells"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1347047/full"
    },
    {
      "title": "The Gut Microbiota-Related Antihyperglycemic Effect of Metformin - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11768994/"
    },
    {
      "title": "REVIEW article",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2024.1396031/full"
    },
    {
      "title": "Metformin Alters Upper Small Intestinal Microbiota that Impact a Glucose-SGLT1-Sensing Glucoregulatory Pathway: Cell Metabolism",
      "url": "https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30571-5"
    },
    {
      "title": "Reframing metformin as a gut-targeted glucose-lowering therapy: Mechanistic insights and translational relevance",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12640050/"
    },
    {
      "title": "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31875646/"
    },
    {
      "title": "Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312300092X"
    },
    {
      "title": "The GDF15-GFRAL pathway is dispensable for the effects of metformin on energy balance - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722010762"
    },
    {
      "title": "Understanding the action mechanisms of metformin in the gastrointestinal tract",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1347047/pdf"
    },
    {
      "title": "Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7846086/"
    },
    {
      "title": "Meeting metformin again for the first time",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu7436"
    },
    {
      "title": "Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41586-022-04431-8"
    },
    {
      "title": "The Metformin Mechanism on Gluconeogenesis and AMPK Activation: The Metabolite Perspective",
      "url": "https://www.mdpi.com/1422-0067/21/9/3240"
    },
    {
      "title": "Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nature13270"
    },
    {
      "title": "If Metformin Inhibited the Mitochondrial Glycerol Phosphate Dehydrogenase It Might Not Benefit Diabetes",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.28.013334.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Metformin, phenformin, and galegine inhibit complex IV activity and reduce glycerol-derived gluconeogenesis",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122287119"
    },
    {
      "title": "Low metformin causes a more oxidized mitochondrial NADH/NAD redox state in hepatocytes and inhibits gluconeogenesis by a redox-independent mechanism - Journal of Biological Chemistry",
      "url": "https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)39379-0/fulltext"
    },
    {
      "title": "Editorial: Metformin: Beyond Diabetes",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6909380/"
    },
    {
      "title": "SLC22A1 - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/slc22a1"
    },
    {
      "title": "The influence of metformin transporter gene SLC22A1 and SLC47A1 variants on steady-state pharmacokinetics and glycemic response - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9337647/"
    },
    {
      "title": "Pharmacogenetic variation of SLC47A1 gene and metformin response in type2 diabetes patients",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5534524/"
    },
    {
      "title": "Role of human organic cation transporter-1 (OCT-1/SLC22A1) in modulating the response to metformin in patients with type 2 diabetes",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9137212/"
    },
    {
      "title": "The Influence of OCT3 and MATE2 Genetic Polymorphisms in Poor Response to Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11291545/"
    },
    {
      "title": "Studies that changed clinical practice. UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study - DiabetesontheNet",
      "url": "https://diabetesonthenet.com/diabetes-primary-care/ukpds-united-kingdom-prospective-diabetes-study/"
    },
    {
      "title": "Formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7060295"
    },
    {
      "title": "Role of Metformin in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)-Related Infertility - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10544455/"
    },
    {
      "title": "Therapeutic Use of Metformin in Prediabetes and Diabetes Prevention - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4498279/"
    },
    {
      "title": "Full article: Metformin for diabetes prevention: update of the evidence base",
      "url": "https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03007995.2021.1955667"
    },
    {
      "title": "Metformin for diabetes prevention: update of the evidence base - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34281467/"
    },
    {
      "title": "Use of metformin following a population-level intervention to encourage people with pre-diabetes to enroll in the National Diabetes Prevention Program - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8515441/"
    },
    {
      "title": "Metformin Use in Overweight Patients with Type 2 Diabetes",
      "url": "https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/1999/0201/p668.html"
    },
    {
      "title": "(PDF) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/278842750_Effect_of_intensive_blood-glucose_control_with_metformin_on_complications_in_overweight_patients_with_type_2_diabetes_UKPDS_34"
    },
    {
      "title": "Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study",
      "url": "https://diabetesjournals.org/care/article/26/suppl_1/s28/21750/Implications-of-the-United-Kingdom-Prospective"
    },
    {
      "title": "Reappraisal of Metformin Efficacy in the Treatment of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3323508/"
    },
    {
      "title": "The Role of Metformin in Metabolic Disturbances during Pregnancy: Polycystic Ovary Syndrome and Gestational Diabetes Mellitus",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4334060/"
    },
    {
      "title": "Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3493830/"
    },
    {
      "title": "Update on the therapeutic role of metformin in the management of polycystic ovary syndrome: Effects on pathophysiologic process and fertility outcomes - Kerstin MG Brand, Ulrike Gottwald-Hostalek, Aimee Andag-Silva, 2025",
      "url": "https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/17455057241311759"
    },
    {
      "title": "The Effectiveness of Metformin in Diabetes Prevention",
      "url": "https://www.cureus.com/articles/186969-the-effectiveness-of-metformin-in-diabetes-prevention-a-systematic-review-and-meta-analysis.pdf"
    },
    {
      "title": "The Future of Metformin for Prediabetes",
      "url": "https://diatribe.org/diabetes-medications/future-metformin-prediabetes"
    },
    {
      "title": "The “slower” the better",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4006121/"
    },
    {
      "title": "(PDF) Gastrointestinal adverse events of metformin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review, meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/363544551_Gastrointestinal_adverse_events_of_metformin_treatment_in_patients_with_type_2_diabetes_mellitus_A_systematic_review_meta-analysis_and_meta-regression_of_randomized_controlled_trials"
    },
    {
      "title": "Metformin use and vitamin B12 deficiency: New MHRA guidance - DiabetesontheNet",
      "url": "https://diabetesonthenet.com/journal-diabetes-nursing/metformin-vitamin-b12-deficiency-mhra/"
    },
    {
      "title": "Clinician awareness and implementation of vitamin B12 monitoring guidance in metformin users: a primary care survey",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12918417/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency in Patients Taking Metformin: Pathogenesis and Recommendations",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11374140/"
    },
    {
      "title": "What evidence is there to support monitoring a B12 level in patients who are taking metformin? How often should it be monitored?",
      "url": "https://inpharmd.com/inquiries/04d727a0433a3a9dd120b4d74a7565ff5e15042d2d4ea8c8f0551dfddcf1189f"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency Associated with Metformin and Proton Pump Inhibitors and Their Combinations: Results from a Disproportionality and Interaction Analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12562576/"
    },
    {
      "title": "Metformin: Package Insert / Prescribing Information / MOA",
      "url": "https://www.drugs.com/pro/metformin.html"
    },
    {
      "title": "Possible Side Effects of Metformin Use in Patients with Type 2 Diabetes",
      "url": "https://consultqd.clevelandclinic.org/possible-side-effects-of-metformin-use-in-patients-with-type-2-diabetes"
    },
    {
      "title": "Lactic Acidosis Risk in Metformin Patients With Reduced Kidney Function",
      "url": "https://www.diabetesincontrol.com/caution-using-metformin-for-patients-with-reduced-kidney-function/"
    },
    {
      "title": "Metformin Extended Release Versus Metformin Immediate Release in Subjects With Type 2 Diabetes",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT02252965"
    },
    {
      "title": "Metabolic Effects of Metformin Therapy in Obstructive Sleep Apnea",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/47/NCT04530747/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Metformin as a Novel Therapy for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/17/NCT02656017/Prot_SAP_001.pdf"
    },
    {
      "title": "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/091664Orig1s000lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "Reference ID: 4346286 - accessdata.fda.gov",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021591s007lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "Association of metformin use with cancer incidence and mortality: a meta-analysis - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23352629/"
    },
    {
      "title": "Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis Taking into Account Biases and Confounders",
      "url": "https://aacrjournals.org/cancerpreventionresearch/article/7/9/867/50328/Metformin-and-Cancer-Risk-and-Mortality-A"
    },
    {
      "title": "Metformin and Cancer: Solutions to a Real-World Evidence Failure",
      "url": "https://diabetesjournals.org/care/article/46/5/904/148773/Metformin-and-Cancer-Solutions-to-a-Real-World"
    },
    {
      "title": "Cancer Risk in Diabetic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0033411"
    },
    {
      "title": "Metformin and thyroid carcinoma incidence and prognosis: A systematic review and meta-analysis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9333305/"
    },
    {
      "title": "No significant evidence for protection against cardiovascular outcomes with metformin in heart failure",
      "url": "https://medicalxpress.com/news/2026-08-significant-evidence-cardiovascular-outcomes-metformin.html"
    },
    {
      "title": "No significant evidence for protection against cardiovascular outcomes with metformin in heart failure: Study",
      "url": "https://medicaldialogues.in/diabetes-endocrinology/news/no-significant-evidence-for-protection-against-cardiovascular-outcomes-with-metformin-in-heart-failure-study-178801"
    },
    {
      "title": "The Anti-Aging Mechanism of Metformin: From Molecular Insights to Clinical Applications",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11858480/"
    },
    {
      "title": "The TAME Trial: Targeting Aging with Metformin",
      "url": "https://nutritionfacts.org/video/the-tame-trial-targeting-aging-with-metformin/"
    },
    {
      "title": "Targeting Aging with Metformin (TAME)",
      "url": "https://link.springer.com/rwe/10.1007/978-3-030-22009-9_400"
    },
    {
      "title": "Increasing Healthspan: Prosper and Live Long",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4740330/"
    },
    {
      "title": "Metformin and Longevity: Evidence, TAME and Risks",
      "url": "https://progevita.com/en/blog/metformin-longevity-what-science-says/"
    },
    {
      "title": "Metformin Shows No Cardiovascular Benefit in HFrEF: Met-HeFT Trial Findings",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/metformin-shows-no-cardiovascular-benefit-in-hfref-met-heft-trial-findings"
    },
    {
      "title": "No significant evidence for protection against cardiovascular outcomes with metformin in heart failure",
      "url": "https://www.escardio.org/news/press/press-releases/no-significant-evidence-for-protection-against-cardiovascular-outcomes-with-metformin-in-heart-failure/"
    },
    {
      "title": "TAME Trial 2026: Current Status, Funding Delays, and What Comes Next for Metformin Anti-Aging Research",
      "url": "https://www.stackingyears.com/blog/tame-trial-metformin-2026-status-update"
    },
    {
      "title": "Metformin for Anti-Aging & Longevity: TAME Trial, Dosage & Alternatives (2026)",
      "url": "https://yourhealthier.com/blogs/blog/metformin-anti-aging"
    },
    {
      "title": "FDA Recalls Extended-Release Metformin Due to NDMA Impurities",
      "url": "https://www.medscape.com/viewarticle/931361"
    },
    {
      "title": "FDA announces a new recall for extended-release metformin due to contamination",
      "url": "https://cardiovascularbusiness.com/topics/clinical/heart-health/fda-announces-new-recall-extended-release-metformin-due-contamination"
    },
    {
      "title": "FDA requests voluntary recall of contaminated metformin products",
      "url": "https://www.healio.com/news/endocrinology/20200601/fda-requests-voluntarily-recall-of-contaminated-metformin-products"
    },
    {
      "title": "Extended-release metformin recalled due to impurity",
      "url": "https://immattersacp.org/archives/2020/07/extended-release-metformin-recalled-due-to-impurity.htm"
    },
    {
      "title": "FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Metformin",
      "url": "https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-metformin"
    },
    {
      "title": "Metformin Recall Type 2 Diabetes Drug Recalled By the FDA",
      "url": "https://www.healthcentral.com/condition/type-2-diabetes/metformin-recall"
    },
    {
      "title": "Comparative evaluation of quality attributes among six different brands of metformin hydrochloride tablets marketed in Bahir Dar city, Ethiopia - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12333786/"
    },
    {
      "title": "In vitro comparative quality evaluation of different brands of metformin hydrochloride tablets available in Mekelle City, Tigray Regional State, Ethiopia - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13093923/"
    },
    {
      "title": "s12249 023 02724 3",
      "url": "https://link.springer.com/10.1208/s12249-023-02724-3"
    },
    {
      "title": "Availability and affordability of essential medicines for diabetes across high-income, middle-income, and low-income countries: a prospective epidemiological study",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/327302686_Availability_and_affordability_of_essential_medicines_for_diabetes_across_high-income_middle-income_and_low-income_countries_a_prospective_epidemiological_study"
    },
    {
      "title": "(PDF) Availability and affordability of essential medicines for diabetes across high-income, middle-income, and low-income countries: a prospective epidemiological study - Medicine",
      "url": "https://www.academia.edu/65084077/Availability_and_affordability_of_essential_medicines_for_diabetes_across_high_income_middle_income_and_low_income_countries_a_prospective_epidemiological_study"
    },
    {
      "title": "National evidence on glucose-lowering medication use for diabetes from 62 low- and middle-income countries - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12322005/"
    },
    {
      "title": "Selection of Essential Medicines for Diabetes in Low and Middle Income Countries: A Survey of 32 National Essential Medicines Lists",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0106072"
    },
    {
      "title": "Metformin Essential medicine status General description INN Metformin ATC codes",
      "url": "https://list.essentialmeds.org/medicines/191/print?format=pdf"
    },
    {
      "title": "Diabetes and the WHO Model List of Essential Medicines - The Lancet Diabetes & Endocrinology",
      "url": "https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00318-1/fulltext"
    },
    {
      "title": "World Health Organization Model List of Essential Medicines 21st List 2019",
      "url": "https://www.iccp-portal.org/sites/default/files/resources/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}