{
  "id": "lymphocyte",
  "title": "淋巴细胞",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "淋巴细胞是参与适应性免疫和先天性免疫的核心白细胞，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞。",
  "category": "science",
  "subcategory": "biology",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "淋巴球"
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  "generated_at": "2026-10-08",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
  "url": "https://aiwiki.page/zh/lymphocyte/",
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  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "淋巴细胞是一类白细胞，构成免疫系统的核心。淋巴细胞属于无颗粒白细胞，即细胞核相对较大、细胞质仅有一薄层的细胞。在循环血液的白细胞中，淋巴细胞占有相当大的比例，通常约占20%–30%。在光学显微镜下，各类淋巴细胞外观相似，但按功能可分为三大类：产生抗体的B细胞；识别并作用于细胞表面所呈递抗原的T细胞；以及属于固有免疫的自然杀伤（NK）细胞。这三类细胞都起源于同一个淋巴系祖细胞，而该祖细胞又来自造血干细胞谱系。\n\n淋巴细胞之所以重要，是因为它们将识别与应答联系起来。它们的受体通过体细胞基因重排产生，使适应性免疫系统能够针对几乎无限多种病原体做出应答；记忆细胞则使机体在再次接触同一抗原时能够更快、更强地作出反应。淋巴细胞数量或功能的紊乱是免疫缺陷、自身免疫病以及多种癌症的重要基础。如今，淋巴细胞也已成为治疗的直接靶点，例如免疫检查点抑制剂和经基因工程改造的T细胞疗法。本词条将介绍淋巴细胞的分类与生成、各主要类型的作用机制、它们在体内的循环与活化方式、临床上的检测方法、功能失常时会出现的情况，以及人们发现其生物学特性的历程。"
    },
    {
      "heading": "定义与分类",
      "text": "淋巴细胞是一类白细胞，被归为无颗粒白细胞，即其胞质中缺少中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中所见的粗大颗粒。在光学显微镜下，它们表现为小而圆的细胞，细胞核相对较大，通常呈圆形，胞质仅形成一圈薄边。不同来源和人群对其在循环白细胞中所占比例的估计各不相同：一项概述给出20%–30%，另一项则认为约为30%。在大多数成人血常规中，淋巴细胞是仅次于中性粒细胞的第二大类白细胞。\n\n在标准染色下，淋巴细胞的形态十分相似，这种一致性也是其类别按功能而非外观划分的原因之一。静息状态的小B细胞与小T细胞肉眼很难区分，许多淋巴细胞只能通过其表面分子，或受刺激后分泌的物质和表现的功能来鉴定。活化的淋巴细胞体积稍大，胞质更多，内质网和高尔基体也更发达，因此仅凭形态难以提供足够的谱系信息。\n\n目前公认三大主要类群：B细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞。B细胞主要通过产生抗体介导体液免疫。T细胞介导细胞免疫，既可直接杀伤被感染或恶变的细胞，也可协调其他免疫细胞的活动。NK细胞无需预先致敏即可摧毁病毒感染细胞和转化细胞。前两类属于适应性免疫系统的组成部分，因为它们的抗原受体通过体细胞基因重排产生，且每个克隆只识别一种特定抗原。NK细胞属于固有免疫系统，因为它们使用种系编码的受体，首次应答时不需要抗原特异性的克隆扩增。NK细胞还被归入范围更广的固有淋巴样细胞家族，有时也被称为大颗粒淋巴细胞；在人体血液中，它们约占循环淋巴细胞的5%–20%。\n\n除上述三大类外，每个谱系还可进一步细分。亚群通常依据表面分子（尤其是分化簇（CD）家族成员）以及效应功能来界定。T细胞可分为辅助性、细胞毒性、调节性和记忆性等群体；B细胞则可分为初始、记忆、浆母细胞和浆细胞等阶段。实际上，这些类别相互重叠。浆细胞属于B系细胞，但已基本丧失用于识别初始B细胞的表面标志物。一些表达类固有受体库的T细胞行为更接近固有免疫细胞，部分细胞还同时带有多个谱系的标志物。因此，分类方案是一种工作框架：它们对临床和科研有用，但亚群之间的界限往往是渐变的，而非截然分明的。"
    },
    {
      "heading": "发育与谱系",
      "text": "从干细胞到淋巴系祖细胞\n\n所有淋巴细胞均起源于骨髓中的造血干细胞（HSC）。传统上，造血的淋巴系分支被追溯至共同淋巴系祖细胞（CLP）。CLP由造血干细胞分化而来，是细胞谱系不再朝向红细胞、血小板或大多数髓系细胞发展的节点。在经典模型中，CLP可以产生T细胞、B细胞和NK细胞，但不能分化为髓系细胞。然而，对早期胸腺祖细胞的研究提示，T细胞的发育可能并不完全遵循这一经典途径。后续工作表明，骨髓中的淋巴系启动多能祖细胞（LMPP）是强效的T系祖细胞，它们可以不经过CLP阶段，经血液抵达胸腺。因此，CLP更适合被视为多条路径之一，而非必经阶段。\n\n胎儿期的发育部位有所不同：淋巴细胞最先在卵黄囊中产生，随后转移至胎肝，最后在骨髓中产生；出生后，骨髓成为主要的产生部位。\n\n成熟部位\n\nB淋巴细胞和T淋巴细胞在不同的中枢器官中成熟。在哺乳动物中，B细胞的发育主要在骨髓中进行（胎儿期则在肝脏中进行），T细胞则在胸腺中发育。这些不依赖抗原的发育阶段之后，是依赖抗原的成熟过程，发生于脾脏、淋巴结、扁桃体，以及派尔氏集合淋巴结等与黏膜相关的组织中。\n\nB细胞在骨髓中完成早期阶段，其进程通过免疫球蛋白基因重排的状态以及各阶段表达的表面标志物来追踪。T细胞前体则离开骨髓进入胸腺。它们的迁入依赖黏附和趋化因子信号；在小鼠中，CLP-2亚群比其他骨髓祖细胞更有效地迁移至胸腺，这与其较高的趋化因子受体CCR9表达相关。在胸腺皮质内，前体细胞在胸腺上皮细胞分泌的细胞因子影响下，依次经过双阴性、双阳性和单阳性阶段。\"T细胞\"这一名称正体现了其对胸腺的依赖。\n\nNK细胞与B细胞、T细胞有着相同的淋巴系起源，但其成熟途径与后两者并不相同。儿童期之后，胸腺输出新T细胞的能力下降，外周T细胞库主要依靠成熟细胞在中枢器官之外的分裂来维持。\n\nV(D)J重组\n\n抗原受体的多样性由V(D)J重组产生，这是一种在发育中的B细胞和T细胞内进行的体细胞DNA重排。可变（V）、多样（D）和连接（J）基因片段被选择并连接在一起，使每种类型各取一个片段，形成编码抗原结合区的单一外显子。该反应由RAG1和RAG2蛋白启动，它们在每个片段两侧的重组信号序列旁切割DNA。断裂的末端随后通过非同源末端连接途径修复，连接后的片段以\"剪切—粘贴\"的方式生成。D片段存在于免疫球蛋白的重链以及T细胞受体的β链中，但不存在于轻链中。\n\n多样性来源于三个方面：片段的组合选择、连接处核苷酸的不精确修剪与添加，以及不同重链与轻链（或α链与β链）的配对。编码受体最可变部分的连接区域，即CDR3，因此具有最大的序列多样性。这一过程也有代价：不精确的连接常产生读码框错位的序列，无法编码蛋白质；某些重排还会产生能结合自身分子的受体，因此选择过程十分必要。\n\n选择检查点\n\n发育中的淋巴细胞需要经过质量控制检查点，这些检查点有利于功能正常且不强烈自身反应的受体。在发育中的B细胞中，能产生功能性受体的重排会发出存活和进一步分化的信号；而受体高度自身反应的细胞则会通过克隆删除被清除，或经过进一步重排（受体编辑）而被改变，又或被诱导进入克隆无能状态。\n\nT细胞的选择是研究最充分的例子。在胸腺中，第一个检查点是双阴性细胞中的β选择，它只保留具有功能性TCRβ链的细胞。存活下来的细胞成为CD4⁺CD8⁺双阳性胸腺细胞，并进行阳性选择，这要求其受体能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的自身肽段。未能通过此项检测的细胞因得不到存活信号而死亡。随后，阴性选择清除那些与自身肽–MHC复合物结合过强的胸腺细胞。一种提出的解释是差异亲和力假说：同一配体在阳性选择中传递较弱的信号以挽救细胞，而在阴性选择中传递较强的信号以触发细胞死亡。后来利用四聚体标记的实验表明，阴性选择可以在阳性选择尚不明显时就已开始，因此这两个过程可能是相互独立进行的。胸腺B细胞和其他抗原呈递细胞也参与阴性选择；部分中等亲和力的胸腺细胞能逃脱删除，成为能够应答自身抗原的外周T细胞。这些检查点共同构成了中枢免疫耐受；当它们功能失常时，结果可能是自身免疫。"
    },
    {
      "heading": "B淋巴细胞",
      "text": "B细胞受体与免疫球蛋白的形式\n\nB细胞受体（BCR）是一种锚定在细胞膜上的类抗体分子，其中二硫键将两对重链-轻链连接成一个整体。对处于静息状态的人IgM-BCR进行的3.3埃冷冻电镜结构解析显示，该复合物含有两条重链、两条轻链以及Igα/Igβ异源二聚体。信号传导依赖于Igα和Igβ亚基，每个亚基都带有一个胞内免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。抗原结合会引起受体聚集，进而导致ITAM发生磷酸化。\n\n初始B细胞表面可表达不止一种同种型。膜型IgM和IgD具有相同的抗原特异性，IgD是同一基因经可变剪接产生的，因此二者共表达。成熟的初始IgM+IgD+ B细胞在遇到抗原之前，会在二级淋巴组织的淋巴滤泡中循环。膜型和分泌型免疫球蛋白共享相同的抗原结合区，二者的区别仅在于C端经由mRNA的可变加工而有所不同。两者的胞质尾长度差异显著：膜型IgM和IgD的胞质尾仅有3个氨基酸，而膜型IgG1–4则具有一条由29个氨基酸组成的保守胞质尾。\n\n活化与浆细胞分化\n\n当多价抗原交联多个受体时，细胞便会增殖并分化。遇到其同源抗原的初始细胞会分裂并分化为浆细胞，后者分泌与其受体具有相同特异性的抗体。分泌型IgM形成五聚体，因而能高效激活补体，并能有效清除多价抗原。\n\n应答沿两条途径进行。活化后，抗原特异性B细胞无需T细胞辅助即可直接分化为短寿命浆细胞。这类细胞仅在脾脏和淋巴结中短暂存在，且不发生亲和力成熟。第二条途径则产生寿命较长的浆细胞，其亲和力高于短寿命浆细胞，可存活多年，并在生发中心中产生。\n\n生发中心：类别转换与体细胞超突变\n\n生发中心是抗体亲和力得以精细调整的微观解剖场所。可变区的突变正是在此发生的：突变后亲和力下降的细胞会通过细胞凋亡被清除，而亲和力提高的细胞则迁移至明区接受进一步筛选。体细胞超突变仅发生于活化的B细胞中，主要出现在淋巴结和脾脏的生发中心。\n\n类别转换会改变恒定区，同时保持抗原结合区不变。在类别转换中被替换的是C_H区，而体细胞超突变针对的则是可变区。两个过程由同一种酶驱动：活化诱导胞苷脱氨酶（AID）启动了这两种反应。因此，要厘清二者在调控B细胞命运中各自的独立作用一直十分困难。辅助性T细胞分泌的细胞因子有助于决定所选择的同种型。时序的情况也比人们曾经认为的更为复杂。一项研究发现，在初次应答中，CSR在最初几天内启动，且发生于滤泡外（EF）效应细胞分化与生发中心分化的定向之前，并在B细胞成为生发中心细胞、SHM开始后不久停止。对人类生发中心受体进行的系统发育分析表明，绝大多数CSR事件发生在体细胞超突变开始之前。\n\n突变的随机性既带来益处，也伴随风险。体细胞超突变的随机性可能引入新的反应特异性，因此生发中心中的耐受机制至关重要。突变还可以直接影响记忆细胞库：SHM通过产生多反应性特异性而降低了记忆B细胞的寿命，这类特异性会随时间推移而被逐步淘汰。\n\n记忆B细胞与长寿体液免疫\n\n体液免疫记忆包含两个组成部分。B细胞记忆具有双重性，由长寿的抗体分泌型浆细胞（体液免疫记忆）和长寿的记忆B细胞组成，后者能够对再次出现的抗原刺激作出快速反应。静息状态下，记忆B细胞不分泌抗体。在受到适当刺激后，这些细胞会增殖并分化为抗体分泌细胞。其中许多细胞携带亲和力极高的抗原特异性B细胞受体，它们是分泌保护性血清抗体的长寿浆细胞的重要来源。\n\n传统观点认为，记忆细胞会持续补充浆细胞库。经典模型提出，长期抗体应答是通过记忆B细胞持续分化为抗体分泌型浆细胞而维持的。但后来的研究对这一观点提出了挑战。在一项小鼠研究中，相当一部分浆细胞能够在无法检测到任何记忆B细胞的情况下存活较长时间（超过1年）并持续分泌抗体。人类的数据也指向同一方向。血清抗体的半衰期较短，约为1周至1个月，但应答却可以持续一生。在接受CD19靶向CAR T细胞治疗的患者中，研究人员观察到部分人类浆细胞具有不依赖B细胞的长寿特性。"
    },
    {
      "heading": "T淋巴细胞",
      "text": "抗原识别与MHC限制性\n\nT细胞通过T细胞受体（TCR）识别抗原，但它们并不像抗体那样直接识别游离抗原。TCR识别的是由MHC分子呈递在其他细胞表面的短肽片段。早期研究表明，辅助性CD4+ T细胞只对由II类MHC呈递的抗原作出反应，而CD8细胞毒性T细胞则在I类MHC呈递的情境下识别抗原。这种配对关系被称为MHC限制性。两类T细胞所识别的肽段也不相同：CD8+ T细胞识别与I类MHC分子结合的、长度为8至11个氨基酸的病毒肽段；CD4+ T细胞识别的则是受II类MHC限制、长度为12个或更多氨基酸的肽段。CD4和CD8共受体通过与肽段结合槽以外的位点结合MHC来稳定这种相互作用：CD4与II类MHC的β2结构域结合，而CD8的结合位点已被定位到I类MHC的α3结构域。限制性是一条很强的规律，但并非绝对。在一小部分慢性HIV感染者中，已有人报道了罕见的、由HLA II类分子限制的CD8+ T细胞应答，并具有抗病毒作用。\n\nCD4与CD8谱系\n\nT细胞经过胸腺发育，最初同时表达CD4和CD8，之后分化为其中一种谱系。在胸腺选择过程中，双阳性T细胞经历成熟过程，根据其TCR与肽-MHC复合物的结合情况，分别被选择为CD8+ T细胞（与I类MHC结合）或CD4+ T细胞（与II类MHC结合）。结果是，CD4细胞成为辅助性细胞，CD8细胞成为细胞毒性细胞。两个谱系都在胸腺中产生，并携带αβ型T细胞受体。\n\n辅助性T细胞亚群\n\nCD4辅助性T细胞根据其分泌的细胞因子以及驱动其分化的主转录因子被划分为不同亚群。目前普遍认可的五个类群是：Th1（IFN-γ和T-bet）、Th2（IL-4/IL-5/IL-13和GATA3）、Th17（IL-17/IL-22和RORγt）、Tfh（IL-21和Bcl6）以及Treg（IL-10/TGF-β/IL-35和Foxp3）。它们的分化由活化时所处的细胞因子环境引导，因为特定的细胞因子组合会诱导T-bet、GATA-3、RORγt、Bcl6或Foxp3等主转录因子的表达。每个亚群支持不同类型的免疫应答。Th1细胞分泌干扰素γ，营造一种能激活关键细胞毒性效应细胞（巨噬细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+ T淋巴细胞）的环境。Th2细胞帮助被抗原致敏的B淋巴细胞分化为浆细胞并分泌抗体。Th17细胞通过IL-17，将中性粒细胞和单核细胞招募到感染部位。Tfh细胞帮助B细胞产生抗体，其在生发中心中的作用在其他条目中有所描述。另有一些亚群，如Th9和Tr1，也被提出过，但由于每个亚群都缺乏明确的主调控因子，因此将其界定为独立的谱系亚群仍存在争议。\n\n细胞毒性T细胞\n\nCD8细胞毒性T淋巴细胞是抵御胞内病原体和肿瘤的核心力量。当TCR与其I类MHC配体结合时，细胞会释放其细胞毒颗粒的内容物。这种激活会促使细胞合成穿孔素和颗粒酶，二者储存于胞质中。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使颗粒酶得以进入，并引发靶细胞死亡。部分CD4细胞也具有杀伤能力。这类细胞的特点是能够分泌颗粒酶B和穿孔素，并以II类MHC限制的方式杀伤靶细胞。这些CD4细胞毒性细胞大多来源于类Th1细胞。\n\n调节性T细胞\n\n调节性T细胞（Treg）是抑制其他淋巴细胞的主要亚群。在人体外周血中，大约5%至10%的CD4+ T细胞群体为天然存在的Treg，其特征是持续表达CD25和叉头框蛋白3（FOXP3）。FOXP3是该谱系的标志性转录因子。Foxp3被广泛认为是CD4 Treg细胞的谱系决定因子，在非T细胞类型中几乎不表达。人类疾病也清楚地说明了它的重要性：FOXP3突变被发现与一种人类自身免疫性淋巴增殖性疾病相关，该疾病现称为IPEX综合征。在动物中清除这些细胞同样会导致严重的自身免疫、过敏和免疫病理损伤。\n\nTreg通过多种途径发挥抑制作用，包括经由CD80/CD86抑制共刺激信号、与效应T细胞竞争IL-2（即IL-2“汇”效应），以及分泌IL-10、IL-35和TGF-β等抑制性细胞因子。其抑制功能还依赖于维持较高水平的CTLA-4表达。不过，FOXP3并不是一个完美的标志物。在TCR激活后，效应T细胞（Teff）也会短暂上调FOXP3，但并不因此获得抑制功能；而且人类FOXP3阳性细胞在功能上是异质的，健康个体中相当一部分FOXP3+细胞抑制应答细胞的能力减弱。在癌症中，Treg也有其负面作用：它们会抑制多种免疫细胞的功能，包括CD4+辅助性T细胞、CD8+细胞毒性T细胞、NK细胞和NKT细胞。"
    },
    {
      "heading": "自然杀伤细胞",
      "text": "自然杀伤（NK）细胞于1975年首次被发现。根据其形态、淋巴系标志物的表达以及其起源于骨髓中共同淋巴祖细胞的特点，它被归为淋巴细胞。由于NK细胞缺乏抗原特异性表面受体，它通常被归入防御体系中固有免疫而非适应性免疫的一支。因此，它的淋巴系身份和固有免疫功能是两个独立的事实，二者共同界定了这类细胞。\n\nNK细胞起源于共同淋巴祖细胞下游的一种祖细胞，该祖细胞同时也会产生T淋巴细胞和B淋巴细胞。NK细胞主要在骨髓中成熟，但在进入循环之前，也会在淋巴结、脾脏、扁桃体和胸腺中继续成熟。与T细胞不同，NK细胞不经历依赖RAG的受体重排，因此它们被归入固有淋巴样细胞，并被描述为大颗粒淋巴细胞。人类NK细胞通常表达CD16和CD56，不过也存在CD16阴性的亚群。\n\n杀伤机制储存于胞质颗粒中，这些颗粒含有穿孔素以及一类称为颗粒酶的丝氨酸蛋白酶家族。颗粒释放到靶细胞上时，穿孔素会在靶细胞膜上形成孔道，使颗粒酶进入细胞并诱导细胞凋亡。颗粒酶B对快速诱导靶细胞死亡尤为重要。第二种途径利用死亡受体配体，如Fas配体和TRAIL，其作用速度慢于颗粒释放，但通过一条独立的通路发挥作用。\n\nNK细胞的活性由信号的平衡调控，而不是由对特定抗原的识别决定。抑制性受体包括：人类中的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）、小鼠中的Ly49分子，以及两个物种中都存在的CD94/NKG2A，它们识别其他细胞表面的MHC I类分子。只要靶细胞保持MHC I类分子的表达，这些受体就会抑制NK细胞的活化。许多肿瘤细胞和一些病毒感染的细胞会丧失MHC I类分子的表达，从而摆脱这种抑制而成为靶标。这一\"缺失自我\"原则于20世纪80年代提出，后来被证实是一种抑制性受体机制，而非掩蔽机制。活化性受体，如NKp30和NKG2D，与之并行发挥作用。它们被激活后会促使溶细胞颗粒在免疫突触处分泌。活化性受体还能压倒抑制性信号，这意味着\"缺失自我\"识别并非杀伤的唯一途径。\n\nNK细胞必须通过抑制性受体与自身MHC I类分子的相互作用而接受\"训练\"，才能获得完整的功能能力，这一过程通常被称为许可（licensing）。从未接受这一信号的细胞可能处于低反应状态，这类NK细胞在人外周血中可以找到，即使面对缺乏MHC I类分子的靶细胞，它们的反应也很弱。这种校准机制有助于解释NK细胞为何能对健康组织保持耐受，同时保留对异常细胞发挥作用的能力。\n\n除细胞毒作用外，NK细胞还是早期细胞因子的主要产生者。在许多感染中，它们是最早的γ干扰素来源之一，而这种细胞因子会影响后续的免疫应答。NK细胞产生的γ干扰素可以作用于淋巴结中的树突状细胞和初始T细胞，并可增强向T细胞的抗原呈递。在一项针对人外周血单个核细胞的实验研究中，γ干扰素的产生特异性地来自CD16阳性细胞，而非T细胞。\n\nNK细胞属于固有淋巴样细胞家族，并且是该家族最早被发现的成员。在这一分类中，它们的决定性特征是：既非T细胞也非B细胞的淋巴样细胞，并能在刺激后迅速产生γ干扰素。与T细胞的区别在结构层面：T细胞通过V(D)J重组装配其抗原受体，从而获得抗原特异性；而NK细胞不携带重排的抗原受体，依赖上文所述的种系编码受体库。两个谱系都依赖转录因子T-bet；小鼠肝脏中ILC1的发育依赖于γ干扰素作用于局部祖细胞，而这一过程并不驱动NK细胞的发育。"
    },
    {
      "heading": "循环与淋巴组织",
      "text": "血液、淋巴与组织之间的再循环\n\n成熟淋巴细胞并不固定停留在某一处。初始淋巴细胞从血液进入淋巴结及其他次级淋巴器官，然后在搜寻其特异性抗原的同时返回循环。大多数T细胞通过穿过淋巴结高内皮微静脉进行再循环，但它们也可以经由输入淋巴管到达其他部位，例如引流炎症病灶或外周血管床的淋巴管。初始淋巴细胞一旦被激活，其表面特征便会发生改变。活化的效应细胞通过鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体通路离开淋巴组织并返回血液。效应淋巴细胞降低CCR7和L-选择素的表达，同时提高P-选择素和E-选择素配体的表达，并增加趋化因子受体和整合素的表达，使其能够在感染或炎症部位穿过内皮。这种转变解释了为什么效应细胞和记忆细胞的分布方式不同于集中在淋巴器官中的初始细胞。\n\n归巢：黏附分子与趋化因子信号\n\n进入淋巴结依赖于一个多步骤的黏附级联反应。在血液中循环的初始淋巴细胞通过高内皮微静脉（HEV）进入淋巴结。高内皮微静脉是一类特化的血管，管壁由饱满的内皮细胞构成。主要的黏附分子是L-选择素。高内皮微静脉表达高水平的硫酸化唾液黏蛋白，其上修饰有6-磺基唾液酸化Lewis X，这些分子是淋巴细胞归巢受体L-选择素的配体。细胞首先沿血管壁滚动，随后稳固附着，在管腔表面爬行，最后穿过内皮。滚动由L-选择素与高内皮微静脉唾液黏蛋白的相互作用启动。随后，淋巴细胞在高内皮微静脉管腔表面爬行。细胞通过出口“通道”迅速穿过高内皮微静脉内皮。滚动与穿越之间需要整合素活化。趋化因子提供方向信号。初始淋巴细胞表达趋化因子受体CCR7，使其能够响应淋巴组织中释放的趋化因子CCL19和CCL21，从血液迁移进入淋巴组织。在淋巴结内，B细胞随后向滤泡迁移，T细胞则向副皮质区迁移。\n\n次级淋巴器官作为抗原相遇的场所\n\n次级淋巴器官是初始细胞遇到抗原并开始适应性应答的地方。次级淋巴器官是淋巴细胞被抗原激活的场所。淋巴结是细胞分布最为密集的器官：淋巴细胞浓度最高的正是淋巴结。携带抗原的树突状细胞经输入淋巴液到达淋巴结，因此淋巴结成为抗原引流和与呈递细胞群相互作用的局部环境，从而激活适应性淋巴细胞。\n\n脾脏的工作方式不同，因为它过滤的是血液而非淋巴液。在白髓中，淋巴滤泡内聚集了大量B淋巴细胞，动脉周围淋巴鞘则含有T淋巴细胞。边缘区位于红髓与白髓之间，它能够从循环中捕获颗粒性抗原，并将这些抗原呈递给白髓中的淋巴细胞。\n\n黏膜淋巴组织分布于身体与外界环境相接触的表面。黏膜相关淋巴组织（MALT）由消化道和呼吸道黏膜固有层中的细胞聚集体构成，其命名的组成部分包括派尔集合淋巴结和扁桃体。在这些诱导部位被致敏的淋巴细胞，之后可以迁移到其他黏膜组织中的效应部位，这是肠道与气道之间免疫联系的基础。\n\n淋巴系统作为运输通道\n\n淋巴系统提供了连接各组织与这些器官的运输网络。它包括输送淋巴液的淋巴管，以及免疫细胞发育的器官，还包括免疫细胞聚集以随时应对感染的器官和组织。淋巴液既携带细胞，也携带物质。淋巴液中含有代谢废物和细胞碎片，以及细菌和蛋白质。淋巴液从组织中引流出来，流经淋巴管和淋巴结，最终通过右淋巴导管和胸导管汇入静脉系统。淋巴管在经过众多淋巴结时，淋巴结会滤除细菌和受损细胞等不需要的物质。通过这种方式，淋巴流动将抗原和抗原呈递细胞输送到淋巴结，而输出淋巴则将活化的淋巴细胞运送到外周部位。"
    },
    {
      "heading": "活化、克隆扩增与记忆",
      "text": "双信号活化\n\n仅识别靶抗原本身，不足以激活初始T细胞。目前的模型认为，初始T细胞需要两个不同的信号。第一个信号来自T细胞受体与抗原呈递细胞上MHC展示的肽段结合，正是这一输入使应答具有抗原特异性。第二个是共刺激输入，来自抗原呈递细胞上的B7分子与T细胞上的CD28结合。T细胞上的CD28与抗原呈递细胞上的B7-1（CD80）或B7-2（CD86）相互作用，至少部分满足了第二信号的要求。\n\n第二个输入的必要性已通过实验证实。若仅用抗T细胞受体抗体刺激T细胞，或在缺乏有活性的抗原呈递细胞时用促有丝分裂凝集素刺激，既不会产生克隆扩增，也不会产生白细胞介素-2（IL-2）。若受体结合出现而缺少第二输入，细胞会功能失活并进入耐受状态。两个输入都到位后，CD28信号会进一步增强应答：CD28共刺激后，细胞因子的表达通过影响转录和mRNA稳定性而显著增强；CD28还通过诱导抗凋亡蛋白Bcl-xL来调控细胞存活。\n\n共刺激也从另一端受到调节。CTLA-4在活化后被诱导表达，并与CD28竞争相同的配体。CTLA4是另一种B7受体，在T细胞活化后上调，能够传递抑制性信号，下调增殖。据报道，它与B7的结合亲和力约为CD28的20倍，这使平衡倾向于抑制。本词条其他部分讨论的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡蛋白1抑制剂，也基于同样的原理。\n\n克隆选择与扩增\n\n组织这一过程的基本原则是克隆选择。克隆选择理论认为，特异性抗原受体在接触抗原之前就已存在于淋巴细胞上，它们是在成熟过程中通过随机多样化产生的。因此，抗原并不产生受体，而是挑选出已携带匹配受体的细胞。抗原呈递之后，被选中的淋巴细胞因携带所需受体而发生克隆扩增。\n\n扩增的规模相当大。在小鼠中，初次感染期间的克隆扩增可使抗原特异性T细胞的前体频率比未受刺激的小鼠高出约1000倍。扩增依赖于抗原的持续存在：在第一阶段，只要抗原存在，抗原特异性T细胞就会持续发生克隆扩增。一篇关于疫苗设计中T细胞分化的综述指出，CD8细胞毒性细胞比CD4辅助性细胞增殖更快，并形成更大的克隆。\n\n收缩与记忆的形成\n\n病原体清除后，应答随之减弱。在收缩期，扩增峰值时存在的T细胞中有90%–95%会死亡，主要留下长期存活的记忆T细胞。扩增的群体并不均一：其中大多数是短寿的终末效应细胞，注定在收缩期死亡；另有一小部分是记忆前体细胞，注定长期维持。最终记忆库的大小取决于有多少细胞死亡，这一过程可能受白细胞介素-2家族细胞因子、TNF受体家族分子以及穿孔素和干扰素-γ等效应分子的影响。\n\n记忆B细胞的形成过程与之相似，但又有所不同。它们在生发中心产生：B细胞经历体细胞超突变和类别转换后，分化为浆细胞和记忆B细胞。记忆B细胞以静止状态存在于次级淋巴器官、组织和外周血中，一旦再次遇到抗原便可迅速被激活。抗体的维持主要由另一群细胞承担：长寿浆细胞驻留在骨髓中，通过持续产生抗体提供长期保护。因此，由此形成的免疫记忆由这两类细胞共同承载。\n\n初次与再次应答及疫苗接种\n\n初次接触抗原时产生的应答较慢，再次接触时则较快。在初次应答中，初始B细胞被T细胞激活，随后迁入生发中心。再次应答则由已经存在的记忆细胞驱动。当这些记忆细胞再次遇到特异性抗原时，会迅速增殖并分化为浆细胞。对于T细胞而言，记忆性CD4和CD8细胞介导的应答比初次应答更快、更强。在一项小鼠研究中，CD4 T细胞在再次应答期间的收缩也更快。\n\n疫苗接种正是利用了这种不对称性。通常将初免剂量间隔3–4周，可使抗原特异性T细胞和B细胞在没有竞争干扰的情况下成熟和扩增。加强免疫对浆细胞的产生有可测量的影响：每次接种后数天，循环中会出现一次短暂的浆母细胞高峰，第二针和第三针引发的高峰出现得更早，强度也更大。加强免疫的部位同样重要。一项关于巨噬细胞依赖性回忆应答的研究发现，对引流淋巴结进行局部加强，比在对侧远端部位加强更有可能将高度突变、高亲和力的记忆B细胞募集到次级生发中心。综合这些观察结果，可以解释为何疫苗被设计为同时诱导长寿浆细胞和记忆B细胞：二者共同为再次接触病原体时的保护提供基础。"
    },
    {
      "heading": "鉴定与临床检测",
      "text": "分化簇标志物\n\n淋巴细胞亚群主要通过其表面表达的蛋白质加以区分。这些蛋白质按分化簇（CD）系统命名，每个编号对应一种可被特定单克隆抗体识别的分子。CD3是T细胞受体复合物的组成部分，因此几乎标记了所有T细胞。CD4和CD8分别将T细胞划分为辅助性谱系和细胞毒性（或抑制性）谱系。CD19从早期发育直至浆细胞分化阶段都在B细胞上表达。自然杀伤（NK）细胞不表达CD3，通常通过CD16和CD56（一般联合使用）加以鉴定。检测组合中还包括CD45（存在于所有白细胞上，用于界定淋巴细胞门），以及CD45RA、CD27、CD28和CCR7，用于区分初始T细胞、中央记忆T细胞和效应记忆T细胞。调节性T细胞通常以CD4联合CD25来定义，并通过胞内染色检测叉头框蛋白P3加以确认，因为该蛋白并非表面标志物。\n\n流式细胞术\n\n流式细胞术是实验室计数和表型分析淋巴细胞的主要方法。用荧光抗体标记的细胞以单列形式通过一束或多束激光。仪器记录反映细胞大小和颗粒度的光散射信号，以及各标志物发出的荧光。分析人员随后依次设门：先通过CD45和侧向散射选出白细胞，再选出淋巴细胞，然后分出T细胞、B细胞和NK细胞群体，最后在T细胞内划分CD4和CD8亚群。结果以相对于上一级群体的百分比报告，并换算为每微升的绝对计数。\n\n常用的换算策略有两种。在双平台检测中，由独立的血液分析仪提供绝对白细胞和淋巴细胞计数，流式结果则提供各亚群的比例。在单平台检测中，向样本中加入已知数量的荧光校准微球，因此无需单独的计数仪器，绝对亚群计数可直接由流式检测结果得出。一般认为单平台方法更为便捷，重复性也更好。流式细胞术对于监测HIV感染中的CD4计数、评估造血干细胞移植后的免疫重建、诊断原发性免疫缺陷以及表征淋巴瘤等淋巴系统恶性肿瘤尤为重要。\n\n血常规中的绝对淋巴细胞计数\n\n淋巴细胞计数通常作为血常规（CBC）分类计数的一部分报告。实验室以两种方式表示结果。淋巴细胞百分比是淋巴细胞在全部白细胞中所占的比例。绝对淋巴细胞计数（ALC）是单位血液体积中淋巴细胞的数量，通过将白细胞总数乘以淋巴细胞所占比例计算得出。例如，白细胞计数为每微升8,000，其中淋巴细胞占20%，则ALC为每微升1,600。\n\n通常认为绝对计数提供的信息更有价值。当白细胞总数也偏低时，正常的百分比可能掩盖淋巴细胞计数的降低；而百分比升高则可能只是反映中性粒细胞减少，并非淋巴细胞真正增多。从历史上看，在资源有限的HIV诊疗中，ALC也曾被用作CD4计数的粗略估计值，但它不能替代直接的CD4检测。持续偏高的计数称为淋巴细胞增多症，持续偏低的计数称为淋巴细胞减少症。\n\n参考范围的变异性\n\n没有一个参考区间适用于所有人群或所有实验室。不同来源报告的成人ALC区间从每微升约1,000至4,800，到每微升约700至3,100不等；淋巴细胞在白细胞中所占比例通常给为20%至40%。儿童的数值明显更高。一套被广泛引用的范围给出儿童为每微升3,000至9,500，而新生儿的计数相较于年龄较大的儿童和成人则非常高。\n\n年龄也会改变亚群构成。婴儿期T细胞和B细胞的绝对计数高于成人，同时CD4:CD8比值从出生后最初几个月的约2开始稳步下降，最终达到大龄儿童的典型值。在老年人中，绝对计数往往下降，而某些亚群的相对比例则上升。性别、种族、海拔和生活方式也会影响数值，针对特定人群的研究发现，在某一地区建立的参考范围可能与其他地区不同。例如，一项香港研究报告成人95%参考范围约为每微升723至2,271个CD3⁺细胞，以及每微升118至645个CD19⁺细胞，并且存在明显的性别和年龄差异。方法学差异会带来进一步的变异，包括采用单平台还是双平台方案、使用何种抗体克隆和门控策略，以及仪器如何校准。因此，通常建议实验室建立或验证按年龄和检测方法划分的参考区间，而不是仅依赖已发表的数值。"
    },
    {
      "heading": "淋巴细胞数量与功能障碍",
      "text": "原发性免疫缺陷\n\n遗传性的淋巴细胞发育缺陷表明，适应性免疫系统对这些细胞有多么强的依赖。重症联合免疫缺陷（SCID）是最为人所知的例子，其发病率估计为每 50,000 至 100,000 名新生儿中有 1 例。在有效治疗出现之前，患儿的淋巴细胞严重减少，通常在两岁生日前因感染死亡。该病存在多种遗传形式，已知与至少 17 个不同基因的缺陷有关。\n\n最常见的类型为X连锁遗传，涉及IL2RG基因。该基因编码白细胞介素共同γ链，是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等细胞因子受体的组成部分。由于这一共享亚基是T细胞成熟和扩增所依赖的信号所必需的，其缺失会导致T细胞群体发育不全。女性有两条X染色体，若其中一条上的基因发生突变，另一条健康染色体可以代偿，这解释了该病主要累及男性的原因。第二种主要类型是腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症，其机制有所不同：该酶还负责分解有毒代谢产物，否则这些产物会积累到足以杀伤淋巴细胞的水平。RAG1和RAG2基因的缺陷会阻碍V(D)J重组，从而完全无法产生功能性受体。在X连锁SCID的早期基因治疗试验中，逆转录病毒载体恢复了T细胞功能，但在巴黎和伦敦接受治疗的儿童中，有五人发生了白血病，这促使研究人员重新设计了载体。\n\n继发性淋巴细胞减少\n\n获得性的淋巴细胞丢失远比遗传性免疫缺陷常见。最典型的例子是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：患者的CD4 T细胞数量逐渐下降，导致免疫缺陷，并增加对机会性感染和恶性肿瘤的易感性。其机制尚未完全阐明。一种有影响力的观点认为，HIV感染患者T细胞耗竭的主要原因是CD4和CD8 T细胞凋亡增加，不过新细胞生成减少也起一定作用。仅靠病毒直接杀伤被感染细胞似乎不足以解释这一现象。慢性免疫激活会改变CD4和CD8细胞群的平衡，导致CD4 T细胞耗竭和CD8 T细胞扩增。一些接受有效抗逆转录病毒治疗的患者，其CD4细胞计数仍无法恢复。在这些淋巴细胞减少的免疫学无应答者中，稳态增殖更为突出，存活下来的细胞也表现出耗竭和/或衰老的迹象。其他慢性感染（如巨细胞病毒）也可通过增强细胞凋亡导致淋巴细胞减少；而细胞毒性抗癌治疗（化学治疗）作为副作用同样会耗竭淋巴细胞。\n\n自身免疫性疾病\n\n自身免疫反映了免疫耐受的失效，即本应攻击机体自身组织的淋巴细胞逃脱了中枢耐受和外周免疫耐受的制约。在系统性红斑狼疮（SLE）中，其特征是针对核抗原的自身抗体、免疫复合物沉积以及由此引发的组织炎症，最明显地累及皮肤、关节和肾脏。人类狼疮中的大多数自身抗体针对保守的核抗原，如DNA、核蛋白和核小体。起始触发因素尚不清楚，但在动物模型和人类中，中枢耐受似乎保持完好，这提示外周调控存在缺陷。B细胞在这一过程中处于核心地位。在SLE中，B细胞对自身抗原的耐受丧失，以细胞内在的方式受到Toll样受体（TLR）的调控，这类受体可感知内体中的核酸。许多致病性自身抗体经历了体细胞超突变和类别转换，属于IgG类，表明它们是在生发中心反应中产生的。T细胞也参与其中，外周T淋巴细胞亚群存在明显异常，包括细胞毒性、调节性及高度分化亚型的减少。\n\n1型糖尿病的模式则不同，T细胞破坏胰岛中分泌胰岛素的β细胞。细胞毒性CD8 T细胞和识别胰岛抗原的CD4 T细胞是主要效应细胞，针对胰岛抗原的自身抗体则可作为这一过程的标志。遗传风险与HLA II类基因变异密切相关，调节性T细胞功能下降被认为也起一定作用。\n\n淋巴系统恶性肿瘤\n\n淋巴瘤和淋巴细胞白血病的发生，是由单个淋巴样细胞获得恶性特征并不断增殖所致。分类依据是细胞起源及其分化阶段。大多数非霍奇金淋巴瘤起源于B细胞，例如滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。外周T细胞淋巴瘤规模较小，但异质性更强。慢性淋巴细胞白血病是成熟B细胞的扩增，而急性淋巴细胞白血病则起源于前体细胞，多为B系。浆细胞肿瘤（如多发性骨髓瘤）则单独归类。流式细胞术免疫表型分析，连同伯基特淋巴瘤中MYC激活或滤泡性淋巴瘤中BCL2激活等易位的细胞遗传学结果，与谱系信息相结合，用于确定诊断和评估预后。"
    },
    {
      "heading": "治疗性靶向",
      "text": "检查点阻断\n\n活化的T细胞表达多种共抑制受体，包括PD-1和CTLA-4。针对这些分子的抗体被归类为免疫检查点抑制剂，其作用机制是解除这种抑制。CTLA-4主要调控新免疫应答的建立，而PD-1主要影响正在进行的效应应答。PD-1主要通过与PD-L1和PD-L2相互作用，作用于外周组织中的T细胞活性。\n\n两者的机制有所不同。CTLA-4与CD28同源，但与CD80或CD86的亲和力更高，因此能够与共刺激受体竞争相同的配体。在PD-1一侧，磷酸酶SHP2的募集通过使近端信号分子去磷酸化，直接削弱TCR信号。长期受刺激的T细胞最终进入T细胞耗竭状态，在此过程中PD-1的表达强度逐渐升高。阻断该受体或其配体，旨在重新激活浸润肿瘤的CD8 T细胞。针对CTLA-4、PD-1和PD-L1的人源化单克隆抗体现已用于多种癌症，既可单独使用，也可与其他疗法联合使用。具有合适Fc亚型的抗体还可作用于调节性细胞：优化抗CTLA-4抗体的Fc结构域可增强抗体依赖的细胞毒作用，从而清除肿瘤微环境中的调节性T细胞。由于这种制动被广泛解除，而不仅限于肿瘤部位，检查点抑制剂会调节整体免疫活性，可能引起从轻微到致命的各种副作用。这些免疫相关不良反应与自身免疫密切相关。\n\n过继细胞治疗与CAR T细胞\n\n嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种癌症免疫治疗形式，即在体外对患者自身细胞进行重编程。通过单采术采集患者的淋巴细胞，并对其进行基因改造，使其表达一种能够识别肿瘤抗原的人工受体，即“嵌合抗原受体”。改造后的细胞在实验室中扩增后回输患者体内，兼具抗体的抗原结合特性和淋巴细胞的效应功能。该方法已应用于复发或难治性血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。许多构建体以CD19为靶点；例如，有试验研究了靶向CD19的CAR T细胞疗法用于复发性淋巴瘤。\n\n毒性：细胞因子释放综合征与神经毒性\n\n最常见的毒性反应是细胞因子释放综合征（CRS）。这是一种由效应细胞过度激活和大量细胞因子释放引起的全身性炎症反应。升高的细胞因子包括干扰素-γ、GM-CSF、IL-10和IL-6。临床上，病情可从发热、低血压发展为器官功能障碍、呼吸衰竭和凝血功能障碍，CRS可能致命。神经毒性，即免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），是另一个独立的问题。它是一种炎症性神经毒性，通常发生在CRS之后，其特征是血脑屏障完整性受损。即使最初的CRS症状已经消退，它往往仍会出现。目前的治疗仍然困难：ICANS目前采用皮质类固醇治疗，但最佳剂量和疗程尚未确定。研究白细胞介素抑制剂在缓解CRS和神经毒性方面的疗效，是缓和这些反应的一个研究方向。\n\n癌症与自身免疫性疾病中的单克隆抗体\n\n针对淋巴细胞表面分子的抗体也可用作治疗药物。其原型是利妥昔单抗，一种抗CD20抗体。它与CD20结合，CD20是B细胞表面标志物，并通过补体介导的溶解作用和细胞凋亡导致细胞死亡。该药于1997年问世，此后获得美国FDA批准，用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎以及多种血管炎。在自身免疫性疾病中，其依据是B细胞在终末分化为浆细胞的过程中会丢失CD20，因此许多致病性浆细胞可能无法被有效清除，并可能继续产生抗体。在狼疮中，据报道单用利妥昔单抗清除B细胞，或将其与环磷酰胺和皮质类固醇联用，对部分重症系统性红斑狼疮患者有益，不过这些均为开放标签研究。随后又开发了第二代药物，如奥瑞珠单抗、奥妥珠单抗、维妥珠单抗以及全人源的奥法木单抗，旨在提高疗效并降低免疫原性。"
    },
    {
      "heading": "发现与研究历史",
      "text": "在19世纪大部分时间和20世纪初，淋巴细胞仅被视为充盈于血液和淋巴器官中的小圆形细胞，其功能并不清楚。人们逐渐通过显微镜描述将其识别为一个独立的细胞群体，而其作用直到在整体动物上进行实验之后才得以阐明。\n\n法氏囊、胸腺与两条谱系\n\n法氏囊（法布里丘斯囊）是鸟类后肠的一个淋巴上皮器官，早在1621年的讲义中就有描述，而当时其免疫学作用尚不为人所知。1956年，俄亥俄州立大学的两名研究生布鲁斯·格利克（Bruce Glick）和张（Timothy Chang）发现，切除新孵出雏鸡的法氏囊会显著降低其成年后的抗体产生。他们的发现发表在一份家禽类期刊上，在之后几年里基本未受关注。格利克与另一名研究生张（Timothy Chang）在为本科生准备免疫学实验课时偶然发现了法氏囊的功能。格利克于1956年发表了其结果，但此后又有5年时间，这些结果仍鲜为人知。\n\n大约同一时期，雅克·米勒（Jacques Miller）关于胸腺的工作确立了第二类细胞群体。1958年，澳大利亚的弗朗西斯·A. P. 米勒（Francis A. P. Miller）发现了源自胸腺的细胞在细胞免疫中的作用，他的胸腺切除实验表明，在生命早期切除该器官会使其他淋巴器官中的淋巴细胞减少。马克斯·戴尔·库珀（Max Dale Cooper）后来的鸡类实验使用辐照清除已有的细胞，从而将两个系统区分开来：在鸡中，产生抗体的谱系源自法氏囊，被命名为B细胞；负责细胞介导免疫的谱系起源于胸腺，被命名为T细胞。伦敦的伊万·罗伊特（Ivan Roitt）及其同事回顾了这些数据，并于1969年提出了B淋巴细胞和T淋巴细胞这两个术语。由于法氏囊仅见于鸟类，哺乳动物的B细胞发育后来被追溯至骨髓。\n\n克隆选择\n\n淋巴细胞特异性的理论基础来自抗体理论。1897年，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出，细胞具有多种称为“侧链”的受体，能够与出现的任何抗原结合。尼尔斯·耶尼（Niels Jerne）于1955年提出，抗体的特异性在接触抗原之前就已存在，而抗原则从中进行选择，这是一个关键步骤。1957年，弗兰克·麦克法兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet）在一份不太知名的澳大利亚期刊上发表了他对这一观点的阐述，在塔尔梅奇（Talmage）观点的基础上加以扩展，并将由此形成的理论命名为“克隆选择学说”。同年，大卫·塔尔梅奇（David Talmage）也提出了类似的模型。伯内特还认为，产生如此多样性需要一种细胞机制，并在其1959年的著作中阐述了这一框架。在当时，抗原多样性的特异性在遇到这些抗原之前即已存在，这是一个激进的观点，但后来被广泛接受。该理论还将免疫记忆解释为长寿克隆的扩增，并将自身反应性克隆的清除与耐受联系起来。因此，克隆选择为后来关于耐受和记忆的研究提供了概念框架。\n\nT细胞受体的克隆\n\n要在分子水平上证明淋巴细胞携带多样化的受体，花费了更长的时间。早期证据来自T细胞克隆上类似抗体的多肽，但这些基因一直难以分离。1984年3月，两篇相继发表的论文报道了编码小鼠和人类TCR基因的发现，并刊登于1984年3月8日出版的《自然》（Nature）杂志上。这些报告来自马克·戴维斯（Mark Davis）领导的研究组，描述了β链基因，同一时期的相关研究则描述了α链。α链的研究表明，α链和β链由可变区（V）和保守区（C）组成，并且已鉴定出编码β链可变区和保守结构域的基因片段，这些片段在T细胞分化过程中发生重排。这些发现将该受体与产生抗体多样性的同类基因重排联系起来。随后，其他物种中的克隆工作也陆续开展；一项鸡的TCR β cDNA研究表明，TCR β mRNA在从胸腺分离的细胞中表达，而在法氏囊的细胞中则不表达，这支持了T细胞起源于胸腺的观点。\n\n细胞表面标志物与分析工具\n\n一旦能够针对特定的细胞表面蛋白制备抗体，淋巴细胞的分类便转化为标志物的鉴定问题。1975年开发的单克隆抗体使研究人员能够界定那些仅凭外观无法区分的细胞群体。20世纪80年代初采用的分化簇（CD）编号实现了标准化命名，而流式细胞术可以测量单个细胞上的标志物表达，二者共同使这些抗体成为鉴定淋巴细胞亚群的常规方法。这些技术使淋巴细胞研究从形态学转向分子表型，至今仍是诊断以及研究T细胞受体多样性的核心手段。"
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  "links": [
    "leukocyte",
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  "sources": [
    {
      "title": "Lymphocyte - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/lymphocyte"
    },
    {
      "title": "Lymphocytes: Histology and function",
      "url": "https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/lymphocytes"
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    {
      "title": "Lymphocyte",
      "url": "https://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/lymphocyte/"
    },
    {
      "title": "14.3: Lymphocytes - Medicine LibreTexts",
      "url": "https://med.libretexts.org/Courses/Southern_Illinois_University_Edwardsville/Essentials_of_Physiology_for_Nurse_Anesthetists_I_(Gopalan)/14:_Physiology_of_the_Immune_System/14.03:_Lymphocytes"
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    {
      "title": "20.3D: Lymphocytes - Medicine LibreTexts",
      "url": "https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Anatomy_and_Physiology_(Boundless)/20:_Immune_System/20.3:_Adaptive_Immunity/20.3D:_Lymphocytes"
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    {
      "title": "graphsearch.epfl.ch",
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    {
      "title": "Common Lymphoid Progenitor",
      "url": "https://fiveable.me/immunobiology/key-terms/common-lymphoid-progenitor"
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    {
      "title": "Common-Lymphoid-Progenitor-Independent Pathways of Innate and T Lymphocyte Development - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124716302959"
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    {
      "title": "Lymphocyte Development - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/lymphocyte-development"
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    {
      "title": "Generation of lymphocytes in bone marrow and thymus - Immunobiology - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK27123/"
    },
    {
      "title": "A multistep adhesion cascade for lymphoid progenitor cell homing to the thymus",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0602024103"
    },
    {
      "title": "Lymphoid Hematopoiesis and Lymphocytes Differentiation and Maturation",
      "url": "https://www.intechopen.com/chapters/55460"
    },
    {
      "title": "Nucleolar localization of RAG1 modulates V(D)J recombination activity",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1920021117"
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    {
      "title": "Molecular Mechanisms of DNA Sequence Selectivity in V(D)J Recombination",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10536018/"
    },
    {
      "title": "The RAG1 Ubiquitin Ligase Domain Enhances the Assembly and Selection of T Cell Receptor Genes to Restrain the Autoimmune Hazard of Generating T Cell Receptor Diversity",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.04.425211.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Role of recombination activating genes in the generation of antigen receptor diversity and beyond - Nishana - 2012 - Immunology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.12009"
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    {
      "title": "RAG1 Core and V(D)J Recombination Signal Sequences Were Derived from Transib Transposons - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1131882/"
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    {
      "title": "Regulation of positive and negative selection and TCR signaling during thymic T cell development by capicua",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8700290/"
    },
    {
      "title": "Negative Selection of T Cells Occurs Throughout Thymic Development1",
      "url": "https://journals.aai.org/jimmunol/article/163/2/689/32222/Negative-Selection-of-T-Cells-Occurs-Throughout"
    },
    {
      "title": "Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see)",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nri3667"
    },
    {
      "title": "Distinct phases in the positive selection of CD8+ T cells distinguished by intrathymic migration and T-cell receptor signaling patterns",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1408482111"
    },
    {
      "title": "Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3923"
    },
    {
      "title": "A structural platform for B cell receptor signaling",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41422-022-00724-9"
    },
    {
      "title": "B cells defined by immunoglobulin isotypes",
      "url": "https://academic.oup.com/cei/article/210/3/230/6748866"
    },
    {
      "title": "Structural principles of B-cell antigen receptor assembly",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.08.13.503858.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Molecular components of the B-cell antigen receptor complex of the IgM class",
      "url": "https://www.nature.com/articles/343760a0"
    },
    {
      "title": "Long-lived antigen-induced IgM plasma cells demonstrate somatic mutations and contribute to long-term protection",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4899631/"
    },
    {
      "title": "Germinal center",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Germinal_center"
    },
    {
      "title": "Somatic hypermutation and affinity maturation",
      "url": "https://www.osmosis.org/learn/Somatic_hypermutation_and_affinity_maturation"
    },
    {
      "title": "B Cell Receptor - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/b-cell-receptor"
    },
    {
      "title": "Independent roles of switching and hypermutation in the development and persistence of B lymphocyte memory - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4838502/"
    },
    {
      "title": "Class-Switch Recombination Occurs Infrequently in Germinal Centers - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761319303176"
    },
    {
      "title": "Class-Switch Recombination Occurs Infrequently in Germinal Centers",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/334779336_Class-Switch_Recombination_Occurs_Infrequently_in_Germinal_Centers"
    },
    {
      "title": "T follicular regulatory cells: Guardians of the germinal centre?",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7583367/"
    },
    {
      "title": "Antibodies and B Cell Memory in Viral Immunity: Immunity",
      "url": "https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(07)00420-7"
    },
    {
      "title": "Humoral Immunity Due to Long-Lived Plasma Cells - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761300805415"
    },
    {
      "title": "What B cell memories are made of - PubMed - NIH",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30861463/"
    },
    {
      "title": "Persistence of long-lived plasma cells and humoral immunity in individuals responding to CD19-directed CAR T-cell therapy",
      "url": "https://ashpublications.org/blood/article/128/3/360/35553/Persistence-of-long-lived-plasma-cells-and-humoral"
    },
    {
      "title": "Memory B Cell - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/memory-b-cell"
    },
    {
      "title": "Contrasting Alloreactive CD4+ and CD8+ T Cells: There's More to It Than MHC Restriction - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S160061352207722X"
    },
    {
      "title": "Antiviral CD8+ T Cells Restricted by Human Leukocyte Antigen Class II Exist during Natural HIV Infection and Exhibit Clonal Expansion - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5077698"
    },
    {
      "title": "Antiviral CD8+ T Cells Restricted by Human Leukocyte Antigen Class II Exist during Natural HIV Infection and Exhibit Clonal Expansion",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5077698/"
    },
    {
      "title": "CD4 T Helper Cell Subsets and Related Human Immunological Disorders",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7663252/"
    },
    {
      "title": "Frontiersin",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2017.00194/xml"
    },
    {
      "title": "Overview of T Cell Subsets",
      "url": "https://www.immunopaedia.org.za/immunology/basics/5-overview-of-t-cell-subsets/"
    },
    {
      "title": "Entrance to the multifaceted world of CD4+ T cell subsets",
      "url": "https://www.explorationpub.com/Journals/ei/Article/1003134"
    },
    {
      "title": "Cytotoxic T Cell Overview",
      "url": "https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/cell-analysis/cell-analysis-learning-center/immunology-at-work/cytotoxic-t-cell-overview.html"
    },
    {
      "title": "Regulatory T Cells: Regulation of Identity and Function",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8524049/"
    },
    {
      "title": "Elusive modes of Foxp3 activity in versatile regulatory T cells",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11774722/"
    },
    {
      "title": "Human FOXP3+ Regulatory T Cell Heterogeneity and Function in Autoimmunity and Cancer - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761319300433"
    },
    {
      "title": "Signaling Through gp130 Compromises Suppressive Function in Human FOXP3+ Regulatory T Cells",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6657659/"
    },
    {
      "title": "CD4 T Helper Cell Subsets and Related Human Immunological Disorders",
      "url": "https://www.mdpi.com/1422-0067/21/21/8011"
    },
    {
      "title": "Cytotoxic T Cell - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/cytotoxic-t-cell"
    },
    {
      "title": "Innate or Adaptive Immunity? The Example of Natural Killer Cells - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3089969/"
    },
    {
      "title": "Natural killer cell",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Natural_killer_cell"
    },
    {
      "title": "NK cells and interferons - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359610114001555"
    },
    {
      "title": "Methods of generating natural killer cells",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/8926964"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of natural killer cell‐mediated cellular cytotoxicity - Prager - 2019 - Journal of Leukocyte Biology - Wiley Online Library",
      "url": "https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/JLB.MR0718-269R"
    },
    {
      "title": "Activation by SLAM Family Receptors Contributes to NK Cell Mediated “Missing-Self” Recognition",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4824421/"
    },
    {
      "title": "Missing self recognition and self tolerance of natural killer (NK) cells - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1044532306000406"
    },
    {
      "title": "Synaptic secretion from human natural killer cells is diverse and includes supramolecular attack particles",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2010274117"
    },
    {
      "title": "NK Cells, MHC Class I Molecules and the Missing Self - Kärre - 2002 - Scandinavian Journal of Immunology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1365-3083.2002.01053.x"
    },
    {
      "title": "Genetic and antibody-mediated reprogramming of natural killer cell missing-self recognition in vivo",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.0901653106"
    },
    {
      "title": "Human NK Cell Education by Inhibitory Receptors for MHC Class I - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761306003487"
    },
    {
      "title": "Gamma interferon is produced by human natural killer cells but not T cells during Staphylococcus aureus stimulation - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC280977/"
    },
    {
      "title": "Frontiersin",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1172437/xml"
    },
    {
      "title": "Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ–dependent loop",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba4177"
    },
    {
      "title": "Pit cells exclusively kill P815 tumor cells by the perforin/granzyme pathway",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2410270/"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2014.00349/full"
    },
    {
      "title": "Lymphocyte Recirculation - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/lymphocyte-recirculation"
    },
    {
      "title": "HEVs, lymphatics and homeostatic immune cell trafficking in lymph nodes",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nri3298"
    },
    {
      "title": "The Lymphatic and Immune System Anatomy",
      "url": "https://rotel.pressbooks.pub/anatomyphysiology/chapter/16-the-lymphatic-and-immune-system/"
    },
    {
      "title": "Lymphoid Organ - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/lymphoid-organ"
    },
    {
      "title": "Lymphatic system - Knowledge @ AMBOSS",
      "url": "https://www.amboss.com/us/knowledge/lymphatic-system"
    },
    {
      "title": "Lymphatic and Immune Systems",
      "url": "https://open.maricopa.edu/medicalterminology2/chapter/lymphatic-system/"
    },
    {
      "title": "The lymphatic system",
      "url": "https://lymphoma-action.org.uk/information-and-support/what-lymphoma/lymphatic-system"
    },
    {
      "title": "Lymphatic system",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Lymphatic_system"
    },
    {
      "title": "CCR7-mediated physiological lymphocyte homing involves activation of a tyrosine kinase pathway - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120535593"
    },
    {
      "title": "High Endothelial Venules - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/high-endothelial-venules"
    },
    {
      "title": "Methods for inducing a mucosal immune response",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6126938"
    },
    {
      "title": "The B7:CD28 family and friends: Unraveling coinhibitory interactions: Immunity",
      "url": "https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00038-4"
    },
    {
      "title": "T-Cell Activation: Two for T - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982295001758"
    },
    {
      "title": "B7-specific antibodies",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6608180"
    },
    {
      "title": "The B7/CD28/CTLA4 T-Cell Activation Pathway",
      "url": "https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1165/ajrcmb.22.3.f179"
    },
    {
      "title": "CD28/B7 costimulation: a review - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9784967/"
    },
    {
      "title": "20.7A: Clonal Selection and T-Cell Differentiation - Medicine LibreTexts",
      "url": "https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Anatomy_and_Physiology_(Boundless)/20:_Immune_System/20.7:_Cell-Mediated_Immune_Response/20.7A:_Clonal_Selection_and_T-Cell_Differentiation"
    },
    {
      "title": "Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nri778"
    },
    {
      "title": "Differential expansion of T central memory precursor and effector subsets is regulated by division speed - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6949285/"
    },
    {
      "title": "Primary and Secondary Responses - Memory cells - TeachMePhysiology",
      "url": "https://teachmephysiology.com/immune-system/adaptive-immune-system/immune-memory/"
    },
    {
      "title": "Establishing long-lasting vaccine immunity: insights from mRNA and adjuvanted protein platforms",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41541-025-01302-x"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1382911/full"
    },
    {
      "title": "Antigen-Specific CD4+ T Cells Exhibit Distinct Kinetic and Phenotypic Patterns During Primary and Secondary Responses to Infection",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7492679/"
    },
    {
      "title": "Macrophages direct location-dependent recall of B cell memory to vaccination - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425004076"
    },
    {
      "title": "Remembrance of Things Past: Long-Term B Cell Memory After Infection and Vaccination - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6685390/"
    },
    {
      "title": "Multiple Levels of Immunological Memory and Their Association with Vaccination - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7922266/"
    },
    {
      "title": "Reference Ranges for Lymphocyte Subsets among Healthy Hong Kong Chinese Adults by Single-Platform Flow Cytometry",
      "url": "https://cvi.asm.org/content/20/4/602.full"
    },
    {
      "title": "Reference ranges of lymphocyte subsets in healthy adults and adolescents with special mention of T cell maturation subsets in adults of South Florida - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661720/"
    },
    {
      "title": "Determination of lymphocyte subset reference ranges in peripheral blood of healthy adults by a dual-platform flow cytometry method - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25450652/"
    },
    {
      "title": "Lymphocyte subset reference ranges in adult Caucasians - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1712687/"
    },
    {
      "title": "Population specific reference ranges of CD3, CD4 and CD8 lymphocyte subsets among healthy Kenyans",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3827884/"
    },
    {
      "title": "Lymphocytes subsets reference values in childhood - Tosato - 2015 - Cytometry Part A - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cyto.a.22520"
    },
    {
      "title": "Lymphocytes: Function, Definition, Levels & Ranges",
      "url": "https://my.clevelandclinic.org/health/body/23342-lymphocytes"
    },
    {
      "title": "Lymphocytosis",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Lymphocytosis"
    },
    {
      "title": "Lymphocytes Absolute High or Low: Infection, Immunity & What It Means - White Blood Cell Differential Test - Lab Results explained",
      "url": "https://healthmatters.io/understand-blood-test-results/lymphocytes"
    },
    {
      "title": "Absolute Lymphocyte Count Calculator",
      "url": "https://www.omnicalculator.com/health/lymphocyte-count"
    },
    {
      "title": "Absolute Lymphocyte Count (ALC) Calculator",
      "url": "https://www.mdapp.co/absolute-lymphocyte-count-alc-calculator-258/"
    },
    {
      "title": "Lymphocytes (Percentage and Absolute Count): Understanding Your Blood Test Series",
      "url": "https://www.prehealing.com/post/lymphocytes-percentage-and-absolute-count-understanding-your-blood-test-series"
    },
    {
      "title": "Decoupled dynamics of absolute and relative lymphocyte counts and age−polarized CD4+/CD8+ ratio in infants versus older adults",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12328443/"
    },
    {
      "title": "Establishing Reference Values for Peripheral Blood Lymphocyte Subsets of Healthy Children in China Using a Single Platform",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9402384/"
    },
    {
      "title": "Reference values for T, B and NK human lymphocyte subpopulations in adults",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5415546/"
    },
    {
      "title": "Case of T-B+NK+ X-Linked Severe Combined Immunodeficiency Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11502132/"
    },
    {
      "title": "A novel mutation in the ADA gene causing severe combined immunodeficiency in an Arab patient: a case report",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2726518/"
    },
    {
      "title": "Severe Combined Immunodeficiency (SCID)",
      "url": "https://www.chop.edu/conditions-diseases/severe-combined-immunodeficiency-scid"
    },
    {
      "title": "Case Report: Interleukin-2 Receptor Common Gamma Chain Defect Presented as a Hyper-IgE Syndrome",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8264782/"
    },
    {
      "title": "About Severe Combined Immunodeficiency",
      "url": "https://www.genome.gov/Genetic-Disorders/Severe-Combined-Immunodeficiency"
    },
    {
      "title": "Severe Combined Immunodeficiency - Symptoms, Causes, Treatment",
      "url": "https://rarediseases.org/rare-diseases/severe-combined-immunodeficiency/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis",
      "url": "https://ashpublications.org/blood/article/96/9/2951/181254/Mechanisms-of-HIV-associated-lymphocyte-apoptosis"
    },
    {
      "title": "Chronic Exposure to Type-I IFN under Lymphopenic Conditions Alters CD4 T Cell Homeostasis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3946368/"
    },
    {
      "title": "Lymphopenia-induced proliferation of CD4 T-cells is associated with CD4 T-lymphocyte exhaustion in treated HIV-infected patients - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6057256/"
    },
    {
      "title": "Frontiersin",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2026.1755310/xml"
    },
    {
      "title": "Lymphocyte Depletion and Stem Cell Transplantation to Treat Severe Systemic Lupus Erythematosus",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/52/NCT00076752/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Toll-like receptor signalling in B cells during systemic lupus erythematosus",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41584-020-00544-4"
    },
    {
      "title": "Pathways leading to an immunological disease: systemic lupus erythematosus",
      "url": "https://academic.oup.com/rheumatology/article/56/suppl_1/i55/3091367"
    },
    {
      "title": "Lymphocytes Change Their Phenotype and Function in Systemic Lupus Erythematosus and Lupus Nephritis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11508046/"
    },
    {
      "title": "Systemic lupus erythematosus conundrums - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19736466/"
    },
    {
      "title": "CTLA-4 and PD-L<sub>1</sub> or PD<sub>-1</sub> Pathways: Immune Checkpoint Inhibitors and Cancer Immunotherapy",
      "url": "https://www.scientificarchives.com/article/ctla4-and-pdl1pd1-pathways-immune-checkpoint-inhibitors-and-cancer-immunotherapy"
    },
    {
      "title": "Review Our current understanding of checkpoint inhibitor therapy in cancer",
      "url": "https://www.annallergy.org/article/S1081-1206(21)00180-0/pdf"
    },
    {
      "title": "Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6163118/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of action for different checkpoint inhibitors",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8925675/"
    },
    {
      "title": "Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy",
      "url": "https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/8/9/1069/10253/Fundamental-Mechanisms-of-Immune-Checkpoint"
    },
    {
      "title": "Interleukin Inhibitors in Cytokine Release Syndrome and Neurotoxicity Secondary to CAR-T Therapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9326641/"
    },
    {
      "title": "CAR t-cell therapy-related cytokine release syndrome and neurotoxicity: Real-world outcomes from a comprehensive cancer center",
      "url": "https://ashpublications.org/blood/article/146/Supplement%201/7685/555057/CAR-t-cell-therapy-related-cytokine-release"
    },
    {
      "title": "Description of neurotoxicity in a series of patients treated with CAR T-cell therapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7642402/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of cytokine release syndrome and neurotoxicity of CAR T-cell therapy and associated prevention and management strategies",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8600921/"
    },
    {
      "title": "Suppression of cytokine release syndrome in chimeric antigen receptor cell therapy",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/12304941"
    },
    {
      "title": "Cytokine release syndrome and neurotoxicity following CAR T-cell therapy for hematologic malignancies - Journal of Allergy and Clinical Immunology",
      "url": "https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31099-X/fulltext"
    },
    {
      "title": "B cell depletion in autoimmune rheumatic diseases - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997205000388"
    },
    {
      "title": "Next-generation anti-CD20 monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5688039/"
    },
    {
      "title": "B cell depletion in autoimmune disease",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/ar1007"
    },
    {
      "title": "Anti-B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune diseases - S A Chambers, D Isenberg, 2005",
      "url": "https://doi.org/10.1191/0961203305lu2138oa"
    },
    {
      "title": "Next-generation anti-CD20 monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5688039/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms and Clinical Implications of Immune Checkpoint Inhibitors PD-1, CTLA-4, and TIM-3 in Cancer",
      "url": "https://www.scientificarchives.com/article/mechanisms-and-clinical-implications-of-immune-checkpoint-inhibitors-pd-ctla-and-tim-in-cancer"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of action and rationale for the use of checkpoint inhibitors in cancer - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2059702920324649"
    },
    {
      "title": "Immune Checkpoint Blockade in Cancer: Inhibiting CTLA-4 and PD-1/PD-L1 With Monoclonal Antibodies",
      "url": "https://www.onclive.com/view/immune-checkpoint-blockade-in-cancer-inhibiting-ctla-4-and-pd-1pd-l1-with-monoclonal-antibodies"
    },
    {
      "title": "Combination of ACAT1 inhibitor and checkpoint antibody for treating cancer",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11911469"
    },
    {
      "title": "The Bursa of Fabricius in Lymphocyte Maturation",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/315530362_The_Bursa_of_Fabricius_in_Lymphocyte_Maturation"
    },
    {
      "title": "The contribution of Bruce Glick to the definition of the role played by the bursa of Fabricius in the development of the B cell lineage - Ribatti - 2006 - Clinical & Experimental Immunology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2249.2006.03131.x"
    },
    {
      "title": "B and T cells—the organizing principle of the adaptive immune system - Lasker Foundation",
      "url": "https://laskerfoundation.org/winners/b-and-t-cells-the-organizing-principle-of-the-adaptive-immune-system/"
    },
    {
      "title": "Clonal Selection Theory—An Immunological Breakthrough - The Oxford Scientist",
      "url": "https://oxsci.org/clonal-selection-theory-an-immunological-breakthrough/"
    },
    {
      "title": "Clonal selection",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Clonal_selection"
    },
    {
      "title": "Reflections on the clonal-selection theory",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nri2177"
    },
    {
      "title": "The T cell antigen receptor: “The Hunting of the Snark” - Mak - 2007 - European Journal of Immunology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/eji.200737443"
    },
    {
      "title": "The gene encoding the T-cell receptor α-chain maps close to the Np-2 locus on mouse chromosome 14",
      "url": "https://www.nature.com/articles/314271a0"
    },
    {
      "title": "Evolutionary conservation of antigen recognition: the chicken T-cell receptor beta chain - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC54849/"
    },
    {
      "title": "Bursa of Fabricius - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/bursa-of-fabricius"
    },
    {
      "title": "WEHI History: 1957 Burnet's Theory Revolutionizes Immunology",
      "url": "https://www.wehi.edu.au/about/history/clonal-selection-theory/"
    },
    {
      "title": "Clonal selection theory",
      "url": "https://www.immunopaedia.org.za/timeline/clonal-selection-theory/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}