{
  "id": "immune-checkpoint-inhibitor",
  "title": "免疫检查点抑制剂",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "免疫检查点抑制剂主要指阻断CTLA-4和PD-1等抑制性受体，以重新激活T细胞抗击癌症的抗体类药物。",
  "category": "health",
  "subcategory": "drugs",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "免疫检查点阻断剂",
    "检查点抑制剂",
    "ICI",
    "免疫检查点阻断疗法"
  ],
  "generated_at": "2026-10-15",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
  "url": "https://aiwiki.page/zh/immune-checkpoint-inhibitor/",
  "translations": {
    "en": {
      "url": "https://aiwiki.page/en/immune-checkpoint-inhibitor/",
      "json": "https://aiwiki.page/en/immune-checkpoint-inhibitor.json"
    }
  },
  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "免疫检查点抑制剂（ICI）是一类主要由单克隆抗体构成的药物，其作用是阻断T细胞上被称为免疫检查点的抑制性受体。在生理状态下，这些受体能够限制免疫应答的强度和持续时间，并协助维持自身耐受。肿瘤细胞同样可以利用这些“制动装置”来逃避机体免疫系统的杀伤；而阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1便能解除这种抑制。因此，免疫检查点抑制剂已成为癌症免疫治疗的核心手段，并已成为治疗种类日益增多的癌症的标准方案。\n\n该领域依托于数十年来基础免疫学的发展。詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）在CTLA-4与PD-1方面的开创性工作获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖，而2025年的诺贝尔奖则进一步将这一理论基石扩展至外周免疫耐受与调节性T细胞领域。免疫检查点抑制剂已使一部分晚期患者获得了持久的病情缓解，但它们也会引发几乎可累及全身任何器官的自身免疫介导的不良反应。因此，其临床应用依赖于审慎的患者筛选、生物标志物研究以及针对特定器官毒性的精细管理。\n\n本词条将首先介绍免疫检查点的生物学机制，涵盖CTLA-4和PD-1通路的分子机制及靶向这些通路的药物类别；随后梳理其研发历史、临床应用，以及疗效预测和耐药克服等临床挑战；进而阐述免疫相关不良反应及其防治策略；最后总结新兴治疗策略与当前尚未解决的科学问题。"
    },
    {
      "heading": "免疫检查点与T细胞调控",
      "text": "共刺激、共抑制与激活阈值\n\n幼稚T细胞的激活不仅需要其T细胞受体识别呈递的抗原。第二个输入信号即T细胞共刺激，主要由T细胞表面的CD28与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合提供。抑制性受体则发挥相反的作用，这些信号的综合效应决定了T细胞产生应答的难易程度。检查点受体构成了该系统的制动机制。一旦威胁受到控制，它们便会限制免疫应答的规模和持续时间，从而有助于维持外周耐受并减少对组织的附带损伤。在生理条件下，PD-1与PD-L1的相互作用可维持外周耐受，并防止免疫应答过度导致的组织损伤。\n\n来自基因敲除小鼠的启示\n\n小鼠遗传学研究极为明确地揭示了CTLA-4的调控作用。缺失CTLA-4的小鼠会出现致死性淋巴增殖性疾病，其淋巴结和脾脏中积聚了活化标志物上调的原始T细胞，这些原始细胞还会浸润肝脏、心脏、肺和胰腺组织。这些小鼠通常在3至4周龄时便濒临死亡。突变T细胞会发生自发增殖，尽管它们也更容易受到诸如Fas交联等死亡信号的诱导，这促使研究人员得出结论：CTLA-4充当T细胞激活的负调控因子，对维持淋巴细胞稳态至关重要。后续研究表明，CTLA-4调控CD4+ T细胞依赖于CD28的外周活化，且B7配体具有功能冗余性，因为单独的B7-1或B7-2就足以诱发CTLA-4−/−表型。\n\nCTLA-4缺失的时机同样十分关键。仅在调节性T细胞中敲除CTLA-4便足以引发淋巴增殖以及包括心肌炎在内的自身免疫性疾病，并在约8周龄时致死。相比之下，在成年小鼠中敲除该基因会导致自发性淋巴增殖、高丙种球蛋白血症，以及组织学上可见的肺炎、胃炎、胰岛炎和唾液腺炎；与先天性缺失不同，这种情况并非致命。这些发现将检查点受体与自身免疫的预防及免疫稳态的维持紧密联系在一起。\n\n肿瘤所利用的内在调控通路：检查点\n\n检查点这一概念建立在一项观察之上：正常免疫细胞携带一套固有的抑制机制，而该机制可能反过来被利用而损害宿主。活化的T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞表面高表达PD-1，而多种肿瘤细胞表面则表达PD-L1。该信号轴常因癌细胞上PD-L1的上调而激活，进而导致T细胞功能障碍与肿瘤免疫逃逸。肿瘤相关性炎症可进一步上调PD-L1的表达；一篇综述指出，肿瘤微环境中炎性因子对PD-L1的诱导，可能是影响PD-L1/PD-1阻断治疗疗效的最关键因素之一。该综述还列举了肿瘤可诱导的其他类检查点通路，包括半乳糖凝集素-9/TIM-3、IDO1、LAG-3以及CTLA4。这种既作为生理制动装置又作为肿瘤逃逸途径的双重角色，构成了阻断此类受体的癌症免疫疗法的理论基础。\n\n其他抑制性受体\n\n除CTLA-4和PD-1之外，还有若干其他受体得到了表征。肿瘤中耗竭的T细胞高表达PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA和TIGIT等多种抑制性受体，并表现出效应细胞因子产生受损。LAG-3是CD4的一个极其相近的同源分子：它与主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的亲和力高于CD4，可通过破坏CD4与MHC II的结合来抑制T细胞活化。TIM-3具有不同的配体谱，能与半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸及CEACAM1等多种配体结合，产生减弱T细胞活化的抑制信号。TIGIT携带基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM），其与配体结合后会激活影响免疫细胞功能及免疫应答的机制，从而导致免疫抑制。\n\n这些受体通常被视为对研究较充分通路的补充而非替代。尽管PD-1和CTLA-4是针对T细胞耗竭研究最早的抑制性受体，但已有研究证明其他分子能在较低层级上补充其功能，从而实现对T细胞抑制作用的精细调控。这些受体的共表达在肿瘤中十分常见；例如在宫颈癌中，除了PD-1和TIGIT表达升高外，新兴受体Tim-3、LAG-3和NKG2A也同样发生上调。这种模式促使人们对多靶点联合阻断产生了浓厚兴趣，因为在动物模型中，阻断PD-1仅能部分逆转T细胞耗竭，而联合阻断多种抑制性受体能更有效地增强T细胞功能。"
    },
    {
      "heading": "CTLA-4与PD-1/PD-L1信号转导的分子机制",
      "text": "CTLA-4与共刺激受体CD28均能与抗原呈递细胞（APC）表面的同一种配体CD80和CD86结合。CD80呈二聚体结构，是亲和力较高的配体；而CD86呈单体结构，与这两种受体的结合均较弱（CD80是对两种受体均具有高亲和力的二聚体配体，CD86则是亲和力较低的单体配体）。CTLA-4与这两种配体结合的亲和力与亲合力都显著高于CD28（CTLA-4与两种配体的相互作用均展现出比CD28更高的亲和力和结合力）。已发表文献报道的亲和力倍数差异因实验方法而异，从大约十倍到百倍以上不等（CTLA-4的亲和力比CD28高10至100倍；另一篇综述指出其亲和力比CD28高10至20倍）。由于CTLA-4占据了本应由CD28结合的配体，它在T细胞初次活化期间削弱了共刺激信号。两者的结合还会减少白细胞介素-2（IL-2）的产生并降低IL-2受体的表达，使细胞周期停滞在G1期（CTLA-4通过减少IL-2产生和降低IL-2受体表达来抑制淋巴细胞活化，从而将细胞周期阻滞在G1期）。CTLA-4在调节性T细胞上高表达（在生理状态下，Treg表达CTLA-4，结合APC表面表达的CD80和CD86）。目前提出了两种非互斥的作用机制：其一是通过细胞外源性途径，CTLA-4通过反式内吞作用将配体从APC表面移除（CTLA-4细胞外源性机制的分子基础在于将CD80和CD86两种配体从APC表面反式内吞至T细胞内部）；其二是直接作用于T细胞或通过树突状细胞传导的信号，抑制T细胞的激活、增殖和细胞因子分泌（CTLA-4信号可直接或经由树突状细胞抑制T细胞活化、增殖和细胞因子生成）。\n\nCTLA-4的细胞内转运\n\n大多数CTLA-4定位于细胞内部，在任何特定时间内只有极少量能够到达细胞表面（即使在T细胞激活后表达水平达到最佳状态，在细胞表面检测到的该共受体数量也始终极少）。新合成的分子被转运至质膜，随后迅速内吞；若未接受进一步刺激，则被送往溶酶体降解（新合成的CTLA-4释放到质膜上，迅速内吞并靶向转运至溶酶体区室，在缺乏进一步刺激时在此降解）。包括TRIM、PLD、ARF-1和TIRC7在内的数种蛋白质被认为参与了CTLA-4向细胞表面的转运过程（已有报道指出Trim、PLD、ARF-1和TIRC7等多种信号分子参与了CTLA-4向细胞表面的转运）。CTLA-4在细胞表面的滞留还依赖于其YVKM基序中201位酪氨酸的磷酸化，该磷酸化过程受Src家族激酶（如Lck或Fyn）的促进，并能减少其与衔接蛋白AP-2的结合（Src家族激酶如Lck或Fyn介导的Y201磷酸化有利于PI3K或SHP-2的结合，并阻止与AP-2的相互作用，从而促进CTLA-4在表面的保留）。T细胞活化时，细胞质中的CTLA-4向免疫突触移动，其在该处的积聚受TCR信号强度的调控（其在免疫突触处的积聚由TcR信号强度调节）。由于细胞表面密度的细微改变即可打破刺激与抑制之间的平衡，该转运机制的缺陷具有明确的临床病理意义；例如，LRBA缺乏症会在人体中引起严重的自身免疫病（LRBA缺乏导致CTLA-4转运缺陷，会在人体中引发严重的自身免疫病）。\n\n经由SHP2的PD-1信号通路\n\nPD-1与靶细胞上的PD-L1或PD-L2结合。一旦发生配体结合，其胞质区内的ITIM和ITSM基序便发生磷酸化，并招募SHP2（PD-L1与PD-1结合后，PD-1胞质区ITSM和ITIM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，进而招募并激活SHP2）。结合配体后的PD-1分子聚集形成微簇，分布于TCR和CD28附近（数十个PD-1分子在与其配体PD-L1结合后聚集在一起，在TCR相同区域形成PD-1微簇，并伴随磷酸酶SHP2的招募）。活化的SHP2随后使信号复合体中的CD3和ZAP70组分去磷酸化，从而减弱TCR下游输出和IL-2的分泌（活化的SHP-2使TCR相关的CD3和ZAP70信号小体去磷酸化，进一步减弱TCR下游信号强度及IL-2等细胞因子的分泌）。部分研究表明，共刺激受体CD28是其优先去磷酸化的底物，因此PD-1可能主要是通过解除共刺激作用来发挥抑制功能的（相比于TCR，共受体CD28是PD-1招募的Shp2磷酸酶更优先作用的去磷酸化底物）。然而这一观点尚未达成完全共识：在慢性病毒感染状态下，有报道指出SHP-2对于T细胞耗竭和PD-1信号传导并非必需（在慢性病毒感染下，SHP-2在T细胞耗竭和PD-1信号传导中是可或缺的）。此外，PD-1信号还会抑制维持糖酵解的下游通路，从而促使T细胞代谢脱离对糖酵解的依赖（PD-1可通过抑制T细胞信号分子的下游信号转导来影响糖酵解及其他代谢途径）。\n\n两条途径的非冗余性\n\nCTLA-4和PD-1在免疫应答的不同阶段发挥作用。CTLA-4主要在淋巴组织内的启动阶段起效，限制新激活T细胞的扩增。PD-1则主要在后期的外周组织和肿瘤微环境中发挥作用，抑制已经存在的效应T细胞。由于这两个检查点分别调控免疫应答的不同阶段，同时阻断两者比单独阻断其中任一分子能释放更强烈的免疫应答，这也构成了联合免疫治疗的理论基础。"
    },
    {
      "heading": "药物分类、药物代表与药理学特征",
      "text": "按靶点分类的药物\n\n大多数检查点抑制剂是针对三种分子的单克隆抗体：T细胞上的CTLA-4、活化淋巴细胞上的PD-1，以及肿瘤细胞与其他细胞上的PD-L1。抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）于2011年首个获批上市。此后，美国FDA又批准了另外六种阻断检查点蛋白的抗体，它们均靶向PD-1/PD-L1轴。抗PD-1类药物包括纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）和西米普利单抗（cemiplimab）；抗PD-L1类药物包括阿替利珠单抗（atezolizumab）、阿维鲁单抗（avelumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）。\n\n这些靶点的作用部位各不相同。抗PD-1药物阻断T细胞上的受体，而抗PD-L1药物则结合肿瘤细胞和抗原呈递细胞上的配体，从而阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用。抗CTLA-4疗法的定位则有所不同。伊匹木单抗最初被批准作为单药疗法用于不可切除或转移性黑色素瘤，随后又被批准作为辅助单药疗法用于伴有淋巴结受累且已完全切除的皮肤黑色素瘤患者。目前其主要作用是与PD-1阻断剂联合使用。基于CheckMate 067临床试验，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗获批用于晚期黑色素瘤；该试验显示，与任一单药治疗相比，联合用药显著改善了无进展生存期（PFS）。但联合方案毒性更大，在仅接受纳武利尤单抗、仅接受伊匹木单抗或接受联合治疗的患者中，3级或4级治疗相关不良事件的发生率分别为16%、27%和55%。\n\n亚型与Fc段介导的效应\n\n抗体的同种型（亚型）决定了其与Fc受体的结合能力，这也成为有关调节性T细胞（Treg）清除机制争论的核心。伊匹木单抗属于IgG1亚型，对FcγRI、FcγRIIa/b和FcγRIIIa具有亲和力。曲美木单抗（tremelimumab）属于IgG2抗体，对FcγR的亲和力低于伊匹木单抗。下文将讨论的瑞拉利单抗（relatlimab）则是一种IgG4抗体。\n\n小鼠研究支持这样一种模型：具有与伊匹木单抗和曲美木单抗相当亚型的抗体能在体内介导瘤内调节性T（Treg）细胞的清除，从而提高CD8+ T细胞与Treg细胞的比例并促进肿瘤排斥。然而在人体肿瘤中，情况并不明朗。定量免疫组化研究发现，使用伊匹木单抗或曲美木单抗的抗CTLA-4免疫疗法并未清除人体肿瘤中的Foxp3+细胞。在患者中，对伊匹木单抗的反应与CD16a-V158F高亲和力多态性相关，且一项分析表明该活性似乎仅在炎性肿瘤背景下才具有相关性。对此提出的解释包括肿瘤中抑制性受体FcγRIIB的高表达，而在人源化小鼠中阻断该受体可恢复伊匹木单抗清除Treg的能力及抗肿瘤活性。此外也有关于非Fc依赖性活性的报道，因为无法结合Fc受体的伊匹木单抗突变株（Ipi-LALAPG）在缺乏Treg清除的情况下仍表现出抗肿瘤活性。因此，Fc效应与CD80/CD86相互作用阻断各自的相对贡献目前仍未定论。\n\n给药剂量、途径与药代动力学\n\n所有获批的检查点抗体均通过静脉输注给药，例如帕博利珠单抗通常经30分钟静脉输注给药。药品说明书中的给药方案通常为固定剂量方案，而非按体重给药；这些方案由该类免疫球蛋白较长的血清半衰期（通常以周计）所决定。这使得给药间隔可在2至6周之间。常用方案包括：纳武利尤单抗每两周240毫克或每四周480毫克，帕博利珠单抗每三周200毫克或每六周400毫克，西米普利单抗每三周350毫克，以及阿替利珠单抗每三周1200毫克。不同适应症的给药方案有所差异，且方案随着时间推移曾有调整，因此应参考最新的处方信息。药代动力学数据也为联合治疗方案中的给药周期选择提供了依据，在联合用药时两种药物可能采用不同的周期给药。\n\n新型药物：LAG-3、TIM-3、TIGIT及双特异性抗体\n\nLAG-3抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）是新型药物中研发进展最快的一种。2022年3月18日，美国FDA批准了百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）研发的瑞拉利单抗与纳武利尤单抗的固定剂量复方制剂（商品名Opdualag），用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。推荐剂量为每4周静脉注射480毫克纳武利尤单抗和160毫克瑞拉利单抗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在II/III期RELATIVITY-047临床试验中，Opdualag组的中位PFS为10.1个月，而纳武利尤单抗单药组为4.6个月，但在总生存期（OS）的最终分析中，差异无统计学意义。欧洲委员会随后批准该联合疗法用于PD-L1表达量低于1%的肿瘤。在辅助治疗中，抑制LAG-3并未带来晚期黑色素瘤中观察到的同等疗效提升。\n\n针对TIM-3和TIGIT的抗体，以及同时靶向两个检查点或免疫靶点的双特异性抗体，目前大体上仍处于临床研究阶段。多项III期TIGIT临床项目未显示出获益，而TIM-3阻断的临床价值也尚未确立。"
    },
    {
      "heading": "发现与研发历史",
      "text": "CTLA-4与PD-1的发现\n\n奠定该领域的这两种受体是由不同实验室发现的，它们作为抑制剂的作用也源于各自独立的研究路线。1996年，詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）及其同事证明，针对T细胞表面分子CTLA-4的抗体能够唤起足够强大的免疫应答，从而治愈荷瘤小鼠。1996年，詹姆斯·P·艾利森与合作者利用这些积累的知识，证实针对T细胞表面分子CTLA-4的抗体能够释放免疫反应并治愈小鼠体内的肿瘤。这些实验建立在数十年来基础免疫学研究的基础之上，这也是肿瘤免疫疗法常被视为众多实验室共同努力的成果、而非单一发现的原因。\n\nPD-1的起源更早，也更为特殊。京都大学本庶佑（Tasuku Honjo）课题组于1992年在研究细胞死亡时报道了这一分子。程序性死亡受体1（PD-1）于1992年由京都大学的本庶佑及其同事作为一个细胞凋亡相关基因被发现。该基因的过表达本身并未诱发细胞凋亡，该课题组随后的研究表明，PD-1受抗原受体信号传导诱导表达，并起到限制免疫应答的作用。该课题组后来的研究证实，PD-1的表达是由T淋巴细胞和B淋巴细胞的抗原受体信号所诱导的，并参与抑制免疫反应，因为PD-1缺陷型小鼠出现了自身免疫表型。\n\nPD-1配体的发现遵循了一条平行的轨迹。1999年，研究人员通过分子克隆鉴定了PD-L1；一年之内，弗里曼（Freeman）、伍德（Wood）和本庶佑的实验室证实其能够与PD-1结合并发挥其功能伴侣的作用。1999年，研究人员通过分子克隆和人类表达序列标签数据库检索，独立于PD-1鉴定了B7同源物1（B7-H1，亦称程序性死亡配体1 [PD-L1]）。一年后，随着弗里曼、伍德及本庶佑实验室证明B7-H1是PD-1的结合与功能伴侣，这两条独立的研究路线汇合到了一起。\n\n2018年，诺贝尔大会联合授予艾利森和本庶佑诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由如颁奖词所述：“因其发现抑制负向免疫调节的癌症疗法”。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·P·艾利森与本庶佑，以表彰他们“发现抑制负向免疫调节的癌症疗法”。该奖项在第一批药物获批之后颁发，标志着这一理念已被广泛接纳为一种治疗原则。\n\n首个获批药物：用于黑色素瘤的伊匹木单抗\n\n在产业界的支持下，艾利森的理念走向了临床。在生物医药公司的协助下，艾利森成功将抗CTLA-4的新理念转化为针对晚期黑色素瘤患者的临床疗法。关键性研究——III期试验MDX010-20纳入了既往治疗后病情进展的黑色素瘤患者。在该试验中，接受伊匹木单抗联合gp100治疗的患者中位生存期为10个月，而仅接受gp100治疗的患者为6.4个月；接受伊匹木单抗单药治疗的受试者中位生存期为10.1个月。\n\n2011年3月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗用于治疗既往接受过治疗的转移性黑色素瘤。这是十多年来首款获批用于转移性（或晚期）黑色素瘤的药物。该机构称其为有史以来首个被证实能提高晚期黑色素瘤患者生存期的药物。欧洲药品管理局（EMA）于2011年给予条件性批准，仅限于既往接受过治疗的患者。这是首个在难治性转移性黑色素瘤患者中显示出总生存期（OS）显著改善的III期试验，促成了2011年美国FDA批准伊匹木单抗（用于所有转移性黑色素瘤患者）以及欧洲药品管理局（EMA）在欧洲的批准（仅限经治患者）。部分监管文件将2010年列为批准年份，这反映了此前获得的优先审评；其生物制品许可申请（BLA）于2010年8月获得优先审评资格。推荐剂量为3 mg/kg；FDA针对晚期疾病推荐的伊匹木单抗剂量为3 mg/kg。\n\n拓展至抗PD-1及抗PD-L1药物\n\n抗PD-1和抗PD-L1抗体进入临床的时间较晚，但推广普及的速度更快。动物实验此前已提示阻断PD-1可阻碍肿瘤生长。在临床前研究中，本庶佑等人证明阻断PD-1是抗击癌症极具前景的策略。随后，一项2012年开展的人体研究提供了决定性的信号。2012年，一项关键临床研究证实了抗PD-1抗体在肿瘤患者中的明确疗效。该治疗使多名转移性癌症患者获得了长期缓解，甚至可能达到治愈。随后PD-1和PD-L1抗体陆续获批，包括2014年获批用于黑色素瘤的纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），此后获批适应症迅速扩展至众多肿瘤类型。针对PD-1及其配体PD-L1的抗体药物现已获批用于多种癌症类型，且展现出更佳的疗效。联合治疗策略紧随其后，迄今为止最佳的临床疗效正是通过抗CTLA-4与抗PD-1联合治疗所取得的。\n\n从黑色素瘤单药试验到随机化临床试验\n\n早期研发高度依赖于黑色素瘤，因为该癌种中最容易证实生存获益。随着时间推移，研发重点转向了在其他肿瘤中开展的大型随机III期试验。艾利森、本庶佑以及许多其他学者开展的工作为肿瘤免疫疗法开辟了新途径，使得监管机构迄今已批准免疫检查点阻断疗法用于治疗至少十种癌症，未来还将有更多适应症获批。这些后续的研发项目涵盖了肺癌、肾癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤。\n\n随机化设计还将研究问题从晚期疾病扩展至早期阶段。在III期EORTC 18071试验中，951例接受了充分淋巴结清扫术的III期皮肤黑色素瘤患者被随机分配接受伊匹木单抗辅助治疗或安慰剂。与安慰剂相比，10 mg/kg剂量的伊匹木单抗辅助治疗将复发风险降低了25%。FDA随后扩大了该药的适应症范围，将其覆盖至该辅助治疗场景，给药剂量高于晚期疾病所用的剂量。该药获批的辅助治疗剂量为10 mg/kg，高于FDA在伊匹木单抗针对晚期黑色素瘤的初始批准中所推荐的3 mg/kg。\n\n监管机制也塑造了审批步伐。优先审评及相关的快速通道使具有确切生存数据的药物能够更快惠及患者，而伊匹木单抗辅助治疗适应症的获批则展示了补充申请如何将一款已有药物拓展至新的临床场景。该领域从少数黑色素瘤试验向广泛的、涵盖多肿瘤类型的随机试验过渡，为后来的检查点抑制剂树立了研发范式。"
    },
    {
      "heading": "在各瘤种中的临床应用",
      "text": "黑色素瘤\n\n黑色素瘤是检查点阻断疗法循证医学证据最为成熟的领域。3期CheckMate 067临床试验现已随访至少10年。在该时间节点上，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药和伊匹木单抗单药治疗组的10年总生存率分别为43%、37%和19%。各治疗组之间的差距十分显著，但伊匹木单抗组仅有少数患者存活至这一随访节点。关于生存时间，联合治疗组的中位总生存期为71.9个月，纳武利尤单抗单药组为36.9个月，伊匹木单抗单药组为19.9个月。联合方案相比伊匹木单抗单药治疗的死亡风险比为0.53。\n\n获得长期疾病控制的多为早期产生治疗应答的患者。在存活且维持无进展达3年的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的10年黑色素瘤特异性生存率为96%，纳武利尤单抗组为97%，伊匹木单抗组为88%。此前针对伊匹木单抗多项试验的汇总分析便已指出，该药能带来一段独立的生存平台期，且与既往治疗经历或用药剂量无关。\n\n非小细胞肺癌\n\n近期该类药物拓展最为迅猛的领域是可手术切除的病变。CheckMate 816试验将358例可切除NSCLC患者随机分组，在计划手术切除前接受3个周期的纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，或单独接受含铂双药化疗。该试验的主要终点为无事件生存期（EFS），新适应症正是基于该结果获批。2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）依据CheckMate 816试验的结果，正式批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC的新辅助治疗。\n\nKEYNOTE-671试验则将这一模式拓展至帕博利珠单抗。患者在术前接受顺铂为基础的化疗联合帕博利珠单抗或安慰剂，术后继续接受长达一年的辅助治疗。与单纯新辅助化疗相比，围手术期加用帕博利珠单抗显著延长了EFS（HR 0.58）。KEYNOTE-671是首个推动围手术期ICI方案于2023年10月获FDA批准该适应症的研究，也是首个证实围手术期策略能显著改善总生存期的3期试验。此外，基于PEARLS和IMpower010试验的结果，帕博利珠单抗与阿替利珠单抗的辅助治疗也已获批用于可手术患者。在这些研究中，III期患者往往从加用检查点抑制剂中获益最大。批评者则质疑病理学缓解和无事件生存期在这一场景下是否属于经过验证的有效替代终点，并质疑CheckMate 816试验的对照组是否真实反映了临床常规实践。\n\n其他实体瘤及血液系统恶性肿瘤\n\n尽管在试验细节层面的探讨相对较少，但检查点抑制剂在其他多个领域也已确立了治疗地位。在肾细胞癌中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CheckMate 214）以及帕博利珠单抗联合阿昔替尼先后获批一线治疗，随后帕博利珠单抗辅助治疗亦获批。在尿路上皮癌中，阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗（后者用于维持治疗）均已投入应用，且帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）于2023年获批用于一线治疗。复发或转移性头颈部鳞状细胞癌可选用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗，一线方案包含帕博利珠单抗联合铂类及氟尿嘧啶。阿维鲁单抗是首个获批用于转移性默克尔细胞癌的药物；纳武利尤单抗和帕博利珠单抗则用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。\n\nMSI-H型结直肠癌\n\n微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）型结直肠癌是一个具有代表性的范例，表明基于生物标志物确立适用人群能够催生新的一线治疗选择。FDA已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗12岁及以上的成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者。在一线CheckMate 8HW试验的对比中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗将疾病进展或死亡风险降低了79%（HR 0.21）。与纳武利尤单抗单药相比，在全治疗线患者中，该联合方案对于无进展生存期的风险比为0.62。该试验仍在继续评估包括总生存期在内的次要终点。\n\n联合方案与试验设计\n\n联合治疗方案主要可分为几大类：双重检查点阻断，例如在黑色素瘤、肾细胞癌和MSI-H结直肠癌中的应用；检查点抑制剂联合含铂化疗，例如在NSCLC、尿路上皮癌和头颈部肿瘤中的应用；以及检查点抑制剂联合靶向药物或抗血管生成药物，例如帕博利珠单抗联合阿昔替尼。放疗与检查点抑制剂的联合主要体现在不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗中，度伐利尤单抗在此适应症中获批。由于存在对毒性反应的担忧，检查点抑制剂与针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂联合应用受到了严格限制。\n\n这些联合方案大多是在随机3期临床试验中确立的，试验设计通常将试验组与化疗、安慰剂或单药对照组进行比较。BRAF突变状态、转移分期和PD-L1表达水平等分层因素被普遍纳入方案设计中（如CheckMate 067试验便是根据BRAF突变状态、转移分期和程序性死亡配体1表达水平进行分层随机化）。部分适应症最初是基于早期证据获批的，例如纳武利尤单抗单药治疗MSI-H结直肠癌的加速批准，在获得确证性研究数据后才转为常规批准。"
    },
    {
      "heading": "预测性生物标志物与疗效评估",
      "text": "PD-L1免疫组织化学病理检查是该领域应用最广泛的预测性检测手段，并作为多种获批抗体药物的伴随诊断。每种抗PD-1/PD-L1药物都有其专属的伴随检测方法，且这些检测方法尚未实现标准化或相互替代。判定阈值同样取决于具体药物和肿瘤类型。例如，在使用22C3检测试剂盒评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）时，非小细胞肺癌的阈值为肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）至少达1%，而在食管鳞状细胞癌中则要求综合阳性评分（CPS）至少达10；相比之下，西米普利单抗（cemiplimab）在同样的肺癌适应症中采用的阈值是TPS至少达50%。尽管如此，一项针对493例非小细胞肺癌样本的研究显示，三种市售检测方法之间的总体一致性超过90%。\n\nPD-L1在预测方面的局限性十分显著。在对抗PD-1药物反应良好的肿瘤中（如黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌和膀胱癌），肿瘤细胞上的PD-L1表达率介于14%至100%之间，这削弱了其区分治疗有反应者与无反应者的能力。由于PD-L1染色结果与临床结局的相关性并不一致，其在黑色素瘤中的预测价值受到了质疑。某些适应症甚至完全不需要进行检测；例如在特定情况下使用纳武利尤单抗（nivolumab）时，用药并不强制要求检测结果。组织取样是另一个限制因素，因为有效的评估需要充足的肿瘤样本，某种市售检测试剂要求标本中必须含有至少100个具有活力的浸润性肿瘤细胞。\n\n肿瘤突变负荷（TMB）、DNA错配修复缺陷（dMMR）以及微卫星不稳定突变（MSI-H）是不限癌种（tissue-agnostic）的标志物，这意味着它们适用于不同的组织学类型。错配修复缺陷型肿瘤往往呈超突变状态，而高TMB的肿瘤会表达更多的新抗原，从而有可能激活抗肿瘤免疫。美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年5月23日批准帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤，这是首个基于具有临床意义的客观缓解率而获批的不限癌种适应症。随后，多斯塔利单抗（dostarlimab）于2021年获得dMMR适应症。TMB相关批准紧随其后：2020年6月，帕博利珠单抗获批用于高TMB癌症，这是FDA首次批准基于TMB指标的癌症疗法适应症。其证据主要来自KEYNOTE-158研究的一项探索性分析，在该分析中，高TMB肿瘤的客观缓解率为29%，而非高TMB肿瘤仅为6%。专家们对仅以每兆碱基10个突变为阈值的TMB作为所有实体瘤的预测标志物提出了质疑。检测方法的选择同样至关重要，因为在一个研究队列中，基于基因检测Panel的方法与全外显子组测序相比，有大约10%–11%的患者可能被错误归类。\n\n肿瘤浸润淋巴细胞、基因表达特征（包括反映干扰素-γ活性的特征），以及治疗期间的动态标志物（如循环肿瘤DNA的变化或基于血液的免疫指标测定），目前正作为PD-L1和TMB等静态标志物的补充手段展开研究。这些方法尚未纳入常规的患者筛选流程中，其预测价值仍有待在前瞻性临床试验中进一步明确。\n\n非典型缓解模式使影像学解读变得复杂。假性进展最早在使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂治疗黑色素瘤时被描述，其发生率通常较低，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中一般不超过10%。由于传统的实体瘤疗效评价标准（RECIST）可能会将其误判为疾病进展，因而研究人员开发了免疫特异性评估标准iRECIST。当出现新病灶或看似进展的情况时，建议在4至8周后进行随访复查扫描，以鉴别是真正进展还是假性进展。要将“未确认的进展”确认为真正的疾病进展，必须观察到靶病灶负荷进一步增加至少20%、非靶病灶恶化或出现新的病灶。目前，尚无经过验证的临床或生物学标志物能够在假性进展首次出现时即予以确诊。\n\n超进展是指开始治疗后肿瘤加速生长，目前尚无公认的统一定义。一个研究团队提出的标准包括：治疗失败时间少于两个月、肿瘤负荷较基线增加50%，且进展速度加快两倍以上；而另一团队则采用治疗期与基线期的肿瘤生长动力学比率至少达2作为标准。在头颈部癌症中，一项研究报告的超进展发生率为29%，且患者的无进展生存期在统计学上显著变差。基因组分析显示，该表型与MDM2/4扩增及EGFR变异相关，而高龄也被提出可能是一个预测因素。由于这些定义各不相同，不同研究报告的发生率很难直接进行横向比较。"
    },
    {
      "heading": "原发性与获得性耐药",
      "text": "肿瘤内源性机制\n\n临床上通常将耐药分为两种模式。在原发性耐药中，耐药性的判定取决于复发前是否曾出现过初始应答，因此从未产生应答的肿瘤与在产生应答后复发的肿瘤被归入不同类别。在肝细胞癌中，约有40%的患者因原发性耐药而无法通过免疫检查点抑制剂（ICI）实现疾病控制，另有大致相同比例的患者在出现初始应答后，因继发性耐药而发生疾病进展。\n\n肿瘤细胞可通过自身的生物学特性发生逃逸。与主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递相关的基因突变（如β-2微球蛋白基因）会严重破坏抗原呈递机制，从而对ICI产生耐药。B2M基因的纯合缺失或杂合突变合并杂合性缺失均可降低MHC I类的表达，导致原发性或获得性耐药。其他内源性途径还包括JAK1和JAK2突变（这与抗PD-1治疗的原发性耐药密切相关），以及在持续免疫压力下丢失新抗原表达的低免疫原性肿瘤的选择性克隆。激活巨噬细胞基质信号及不依赖检查点的信号通路亦会促进耐药；例如，WNT/β-catenin信号通路会抑制关键趋化因子基因，减少Batf3谱系树突状细胞的招募，进而阻碍T细胞的抗原致敏。\n\n其他检查点的代偿性上调\n\n阻断一种抑制性受体往往会促使T细胞上调表达其他抑制性受体。在小鼠卵巢癌模型中，单独阻断PD-1、LAG-3或CTLA-4会导致其他检查点通路代偿性上调，而联合阻断策略可以克服这一现象。在头颈部鳞状细胞癌中，用纳武利尤单抗处理肿瘤浸润淋巴细胞会导致Tim-3表达上调，表明存在代偿性的串扰信号回路。反向代偿现象也已被观察到：在小鼠黑色素瘤模型中，阻断PD-1会诱导CTLA-4表达上调，反之亦然。实验研究表明，TIM-3的诱导表达与PI3K–Akt通路相关，PD-1阻断后Tim-3的上调依赖于PI3K/Akt通路。\n\n这些受体的临床意义仍在进一步阐明中。TIM-3+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与较差的总生存期（OS）相关，可被视为不良疾病结局的独立预后因素。临床前数据表明，使用抗TIM-3抗体联合抗PD-L1及放疗可显著延缓肿瘤生长，增强T细胞细胞毒性，减少调节性T细胞（Treg），并改善生存期。此外，获得性耐药也与检查点阻断后TIM-3、LAG-3和VISTA等其他抑制性受体上调所介导的T细胞耗竭密切相关。\n\n免疫抑制微环境与“冷”肿瘤\n\n耐药性并非仅由肿瘤细胞自身决定。微环境中的细胞类型包括调节性T细胞（Treg细胞）、髓系来源抑制细胞（MDSC）、癌症相关脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM），这些细胞群在肿瘤微环境中共同发挥作用。TAM、MDSC和Treg通过释放IL-10、TGF-β等介质增强免疫抑制，导致预后不良及治疗耐药。\n\n临床上通常区分两种形式的“冷”肿瘤：免疫排斥型（immune-excluded）肿瘤的浸润边缘或纤维间质中含有大量淋巴细胞，但极少有T细胞能成功浸润至肿瘤细胞巢内部；而免疫沙漠型（immune-desert）肿瘤无论在肿瘤内部还是外周均缺乏显著的T细胞浸润。免疫排斥被认为是冷肿瘤对免疫检查点疗法产生耐药的主要原因之一。多种机制参与了这一过程：癌细胞可影响局部的TAM和癌症相关成纤维细胞（CAF），从而阻碍抗肿瘤T细胞的浸润；CAF可生成致密的细胞外基质（ECM）蛋白（如胶原蛋白和纤连蛋白），增加基质硬度并形成物理机械屏障，阻止T细胞向肿瘤核心迁移。趋化因子同样起着关键作用：IL-8是一种强效趋化因子，可驱动中性粒细胞和粒细胞型MDSC（gMDSC）在肿瘤基质中积聚。突变负荷并不能完全解释这些差异，因为高肿瘤突变负荷（TMB）的肿瘤仍可能对免疫检查点疗法缺乏应答，这表明微环境中存在额外的免疫抑制机制。\n\n旨在克服耐药的应对策略\n\n大多数应对方案目前仍处于临床试验或临床前模型阶段。有关耐药机制的新数据主要来自临床前研究或临床试验的二级相关性分析。深入理解免疫治疗耐药背后的分子与免疫学机制，对于开发生物标志物以及指导治疗方案和给药顺序的最佳选择至关重要，因此基因测序和生物标志物指导下的方案选择构成了当前的核心思路。已提出的生物标志物包括PD-L1表达、IFN-γ特征谱、耗竭标记物（如TOX）以及多重免疫组化（mIHC），双免疫检查点阻断则是可行的应对策略之一。\n\n靶向微环境是另一项重要研究方向。重塑细胞外基质可能有所助益：减轻基质细胞构成的物理和机械屏障能够改善T细胞浸润，提高检查点阻断疗法的疗效。在一项针对微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的II期临床试验中，IL-6阻断剂托珠单抗与阿替利珠单抗联合使用，其理论依据在于阻断IL-6可减少MDSC、增加T细胞浸润，并将免疫“冷”肿瘤转化为更具应答性的状态。霍奇金淋巴瘤的相关综述表明，在阻断PD-1的同时平行靶向这些微环境机制，有望提高抗PD-1疗法的疗效。更广泛的治疗框架旨在将免疫排斥型的冷肿瘤转化为具有免疫反应性的“热”肿瘤。"
    },
    {
      "heading": "免疫相关不良事件：发生机制与临床特征",
      "text": "免疫相关不良事件（irAE）是指免疫检查点阻断削弱了外周耐受对自身反应性T细胞的正常调控时，所诱发的炎症性毒性反应。irAE的具体机制尚不完全明了，但普遍解释认为，驱动抗肿瘤反应的免疫激活同样可能波及健康组织。由于所有ICI都会打破机体的自身免疫耐受，因此可能引发针对多种组织的自身免疫反应，受累靶器官几乎可遍及全身。绝大多数不良事件经治疗后可缓解，但部分反应可能十分严重并导致永久性疾病，致死性后果较为少见。\n\n综述文献通常将常见表现分为内分泌系统（甲状腺、肾上腺、垂体）、皮肤、胃肠道、肝脏、神经系统及肺部不良事件。其他病例系列研究也报道了频繁的风湿免疫系统受累。在这些不良事件中，结肠炎、肝炎、肺炎、心肌炎、垂体炎和甲状腺功能障碍的临床后果最为严重。在一项汇总了4849例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者的安全数据集中，心肌炎的发生率约为1.2%，致死率为0.08%；而甲状腺功能减退症（9.9%）和垂体炎（约4.2%）则更为常见。治疗相关死亡罕见，且大多数毒性反应经皮质类固醇激素或其他免疫抑制疗法治疗后均能缓解。\n\n不良反应的发生率与严重程度在很大程度上取决于用药方案。一项包含21项研究、共11144例患者的荟萃分析发现，与对照疗法相比，抗CTLA-4药物显著增加了若干不良事件的相对风险，尤其是腹泻、结肠炎、瘙痒和皮疹。胃肠道不良反应占主导地位通常与CTLA-4阻断刺激肠道相关淋巴组织中的免疫反应有关。联合疗法的差异最为显著：在治疗相关34级不良事件发生率方面，联合治疗组（59%）显著高于纳武利尤单抗单药组（24%）或伊匹木单抗单药组（28%）。在一项针对黑色素瘤的三期临床试验对比中，34级结肠炎亦呈现类似规律：联合疗法组或伊匹木单抗单药组的发生率约为8%，而纳武利尤单抗单药组则低于1%。在该试验的联合疗法组中，有2例死亡与研究药物相关，分别死于自身免疫性心肌炎和肝坏死。\n\n不同药物发生不良反应的时间谱也存在差异。在一项纳入22项抗CTLA-4治疗试验的汇总分析中，irAE的中位起病时间约为治疗开始后10周（IQR，612周），大致对应前3个用药周期，但具体时间因受累器官系统而异。对于PD-1和PD-L1抑制剂，相关报道数据离散度较大。一项关于皮肤不良事件的荟萃分析显示，各项研究中免疫相关皮肤不良事件的中位起病时间为5.420.8周不等；另有研究将ICI治疗开始后2个月内发生的不良反应定义为早期irAE。总体而言，各类ICI引发irAE的中位起病时间在2.4至28周之间不等。由于不同研究的队列和方法存在差异，目前对抗CTLA-4与抗PD-1药物起病时间的直接比较仍属初步推论。\n\n多项分析表明，irAE的发生与更好的临床预后相关。一项涵盖131项研究的荟萃分析报告称，irAE的发生与更长的总生存期（OS）相关（HR，0.55 [95% CI，0.51–0.59]）。这种关联在PD-(L)1抑制剂中更为显著，发生irAE的患者总生存期显著延长（HR，0.52 [95% CI，0.47–0.56]），而抗CTLA-4疗法中未发现类似关联。在CTLA-4阻断治疗中，60%发生irAE的患者伴有临床应答。然而，这些发现均属于观察性质，容易受到偏倚影响。患者必须生存足够长的时间才可能出现irAE，这可能会因先期时间偏倚和永生时间效应而虚增疗效获益。相关综述还指出，现有研究往往缺失生存分析、停药与再挑战、伴随治疗、合并症、起病时间及irAE持续时间等关键信息。目前尚无生物标志物能够预测哪些患者在接受ICI治疗时更易发生毒性反应。"
    },
    {
      "heading": "irAE的管理与再次给药决策",
      "text": "分级与一线皮质类固醇治疗\n\n器官特异性毒性依据《不良事件常用术语标准》（CTCAE）进行分级，大多数2级或更高级别毒性的初始治疗包括使用皮质类固醇进行免疫抑制。ASCO指南按级别规定了用药剂量。对于2级事件，可给予皮质类固醇（泼尼松初始剂量为0.5–1 mg/kg/d或等效药物），并通常暂停使用检查点抑制剂。对于3级事件，应停用检查点抑制剂并开始使用大剂量皮质类固醇（泼尼松1–2 mg/kg/d或等效药物），减量过程至少持续4–6周。静脉注射甲泼尼龙是同等剂量下公认的替代方案。对于每日接受相当于泼尼松20 mg以上剂量类固醇治疗的患者，应考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎。\n\n用药剂量的循证依据有限。对于心肌炎，大多数指南倾向于采用静脉注射甲泼尼龙冲击疗法，而ASCO则建议从较低剂量的泼尼松开始，并在需要时逐步加量；专家共识指南所推荐的类固醇剂量、疗程及用药时机均建立在有限的证据基础之上。\n\n二线免疫抑制剂\n\n若大剂量类固醇治疗48–72小时后症状仍无改善，对于某些毒性可考虑使用英夫利昔单抗。用于激素难治性病症的其他药物包括维多珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺和霉酚酸酯。对于激素难治性病症，英夫利昔单抗的常规给药剂量为5–10 mg/kg。维多珠单抗通过阻断α4β7整合素发挥作用，从而阻止T细胞与发炎的肠黏膜结合并归巢。一项荟萃分析显示，与接受英夫利昔单抗（IFX）治疗的患者相比，接受维多珠单抗治疗的患者结肠炎复发率更低，不过这些比较属于观察性研究，存在选择偏倚。钙调神经磷酸酶抑制剂也曾用于抗TNF治疗失败后的情况，有一项病例系列研究报道，在所有英夫利昔单抗治疗失败的患者中，有81%对钙调神经磷酸酶抑制剂有反应。\n\n药物选择取决于受累器官。对于心肌炎，阿巴西普是治疗孤立性激素难治性免疫相关心肌炎（IRM）的首选药物，而英夫利昔单抗在心功能减退的患者中需谨慎使用。对于肌炎，指南列出的方案包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯。由于这些决策因人而异，对于单纯性irAE，在重新启用ICI治疗前建议进行多学科团队（MDT）讨论；而在激素难治性病例中，普遍需要多学科团队的协作。\n\n暂停、停药与再次给药\n\nASCO建议，除已通过激素替代疗法得到控制的内分泌疾病外，发生4级毒性通常需要永久停用ICPi。对于2级事件，应暂停治疗；当症状和/或实验室指标恢复至1级或更低时，可恢复治疗。心脏毒性是“1级事件允许继续治疗”这一常规原则的特例，即使处于较低级别也需要密切关注。指南还指出，不建议进行剂量调整。\n\n再次给药存在确切的复发风险。一项基于VigiBase数据库的药物警戒分析报告指出，观察到了130例（28.8%；95% CI：24.8–33.1）初始irAE的复发。荟萃分析的合并估算值更高，任何级别irAE的合并发生率为34.2%至52.2%，高级别（≥3级）irAE的发生率为11.7%至21.5%。不同器官的复发风险存在差异：结肠炎、肝炎和肺炎与较高的复发率相关，而肾上腺事件的复发率较低。治疗策略同样具有影响；在一组降阶梯研究中，恢复抗PD-(L)1单药治疗的总irAE及复发性irAE发生率高于仅恢复抗CTLA-4单药治疗。在发生3–4级事件后再次给药的少数回顾性病例系列研究报道了较为乐观的结果，但其样本量有限。\n\n心脏、神经及内分泌随访\n\n鉴于潜在的严重性，心脏和神经系统irAE需要迅速评估和密切监测。内分泌irAE往往是永久性的；由于ASCO允许在通过激素替代疗法控制内分泌疾病的前提下继续检查点治疗，因此长期替代治疗是随访的核心内容，尤其是针对甲状腺及垂体-肾上腺功能障碍。因此，继续治疗或再次给药的患者不仅需要监测毒性复发，还需要持续评估激素水平和器官功能。"
    },
    {
      "heading": "新兴策略与未决问题",
      "text": "联合治疗策略及其临床试验阶段\n\n大多数联合治疗策略旨在使浸润程度较低的肿瘤对检查点阻断产生反应。溶瘤病毒是其中研究最深入的范例。除了裂解癌细胞外，它们还能增加细胞毒性CD8+ T细胞向肿瘤的浸润，并能将“冷”微环境转化为“热”微环境。临床前和临床数据表明，溶瘤载体可诱导抗肿瘤免疫，并显著增加局部肿瘤微环境中的免疫细胞浸润（包括细胞毒性CD8+ T细胞）。病毒感染引起的这种“致敏”作用可将“冷”肿瘤微环境转变为“热”肿瘤微环境。由于检查点抑制剂在淋巴细胞丰富的部位疗效最佳，因此病毒被认为为后续的药物递送奠定了基础。在一项针对19例未经治疗的IIIB–IV期黑色素瘤患者的Ib期研究中，伊匹单抗与溶瘤病毒T-VEC联合使用的客观缓解率达到50%，且未出现剂量限制性毒性。在纳入了19例既往未经治疗的IIIB至IV期黑色素瘤患者的Ib期试验中，伊匹单抗（一种抗CTLA-4抗体）与T-VEC联合使用，试验结果十分显著，客观缓解率达到50%，且未出现剂量限制性毒性。CAPTIVE、CAPRA和Masterkey-265等临床试验正在对这一策略进行评估。目前有多项正在开展的临床试验将溶瘤病毒与检查点抑制剂联合应用（例如CAPTIVE、CAPRA和Masterkey-265），初步结果令人鼓舞。\n\n与疫苗、细胞因子（如白细胞介素-2）以及CAR-T细胞疗法等细胞治疗的联合方案大多处于临床前或早期阶段，其临床获益不如溶瘤病毒确切。针对两个检查点靶点、或同时针对一个检查点靶点与另一条免疫调节通路的双特异性抗体构成了另一个活跃的研发领域；其中大部分药物仍在试验阶段，它们是否优于已获批抗体的联合方案仍是一个悬而未决的问题。\n\n疗效欠佳的肿瘤与持久获益的机制基础\n\nT细胞浸润极少或PD-L1表达异质性的肿瘤反应较差。一篇综述指出，此类肿瘤的客观缓解率仅为5%–8%，而“热”肿瘤则为30%–40%。免疫检查点抑制剂（ICI）在治疗免疫“冷”肿瘤方面的疗效有限；由于T细胞浸润不足和程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达的异质性，其客观缓解率仅为5%–8%，相比之下“热”肿瘤的客观缓解率为30%–40%。因此，拟定的解决策略主要集中在重塑免疫抑制微环境上，例如通过免疫原性细胞死亡和激活先天免疫。对跨肿瘤类型的相互作用机制及临床试验数据的系统分析表明，溶瘤病毒通过诱导免疫原性细胞死亡和激活先天免疫来转变免疫抑制微环境。\n\n持久缓解仅在少数患者中有记录。在KEYNOTE-010试验中，690名患者中有79名完成了2年的帕博利珠单抗治疗，治疗完成后他们的2年无进展生存率为57.7%。在KEYNOTE-024试验中，39名患者完成了2年的帕博利珠单抗治疗，其中大多数人（82%）在5年时仍然存活。这种持久性背后的机制尚未完全明确。免疫记忆是一个主流假说：有病例报告表明，停药后再挑战获得的良好疗效可能反映了这一点（停用ICI后的再挑战仍可产生良好疗效，这可能归功于免疫记忆）；一项小鼠研究也显示肿瘤特异性CD8+ T细胞表现出记忆表型（呈现记忆表型[CD44hi]的肿瘤特异性CD8+ T细胞提示有效诱导了强大的免疫记忆反应）。这些发现能否直接转化至人类患者仍有待证实。\n\n治疗周期、停药与给药剂量\n\n大多数临床试验将治疗时限定为两年，最佳治疗持续时间仍不明确。在一项针对肿瘤获得至少18个月控制的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的回顾性真实世界队列中，分别有46%和22%的患者因处方医生决定或毒性反应而停药。在另一项生存分析中，治疗持续超过6个月或12个月的患者，其无进展生存期和总生存期长于较早停药的患者（与在6个月时停药的患者相比，继续治疗的患者总生存期更长[33.9个月对比14.4个月，p= 7.2E-08]；与12个月时停药者相比亦然[39.7个月对比18.0个月，p= 2.0E-07]）。这类观察性比较易受到停药原因等混杂因素的干扰，一项在尿路上皮癌中开展的III期临床试验正在直接对比治疗约一年后停药与继续用药的效果（该III期临床试验比较了接受约一年治疗后停用免疫检查点抑制剂与继续接受免疫检查点抑制剂治疗的尿路上皮癌患者的生存期）。\n\n给药剂量也是一个受关注的问题。早期临床试验显示，在低于临床试验注册和评估的剂量下即可实现靶点抑制和高活性。药代动力学和药效学数据也指向同一结论，不过临床验证仍然有限。\n\n费用、可及性与监测\n\n药物的可及性并不均衡。对晚期非小细胞肺癌扩大应用PD-1/PD-L1单药治疗的模型预测显示，在估算的人均终身费用为37,600至75,100美元的情况下，固定剂量给药的总费用可能达到140.87亿美元，按体重给药则为90.80亿美元；该模型作者认为，如果不大幅降价，低收入国家实现公平获取是难以实现的（在未来10年扩大晚期NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂的可及性需要巨额资金，这使得在没有显著降价的情况下，低收入国家获得公平获取的前景十分渺茫）。建议的应对措施包括价格谈判、生物类似药、优化给药剂量和疗程（政策制定者应通过协商降低价格以确保成本效益和可负担性，通过优化给药剂量与疗程提高支出效率，并提升卫生系统能力，包括确保合理用药和引入生物类似药）。在较为富裕的医疗系统中也依然存在医保覆盖缺口，有医保的患者仍可能面临高额自付费用，而在一些中等收入地区，患者自付比例相当可观。在越南，极低的报销比例导致仅有不到1%的符合条件患者能够使用检查点抑制剂。标准化监测手段的普及同样不平衡：有助于确诊检查点抑制剂相关心肌病的心脏磁共振成像（MRI）在中低收入国家普及率较低，随着用药人群扩大，这一差距将变得更加显著（尽管目前各地使用率存在差异，但未来全球范围内这种情况可能会改变，因此诊断工具可及性的差异将变得愈发关键）。目前仍需要能指导治疗选择、用药时长和剂量的预测性生物标志物。"
    }
  ],
  "links": [
    "monoclonal-antibody",
    "t-cell",
    "immune-checkpoint",
    "immune-system",
    "immune-tolerance",
    "cancer-immunotherapy",
    "cancer",
    "nobel-prize-in-physiology-or-medicine",
    "peripheral-immune-tolerance",
    "regulatory-t-cell",
    "autoimmunity",
    "t-cell-receptor",
    "t-cell-costimulation",
    "antigen-presenting-cell",
    "homeostasis",
    "interleukin-two",
    "dendritic-cell",
    "pathology",
    "diagnosis",
    "dna-mismatch-repair",
    "mutation",
    "lymphocyte",
    "gene-expression",
    "interferon",
    "clinical-trial",
    "macrophage",
    "vaccine",
    "cytokine",
    "car-t-cell-therapy",
    "biomarker"
  ],
  "sources": [
    {
      "title": "Regulation of PD-1 and PD-L1 expression in tumor immune microenvironment - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42470994/"
    },
    {
      "title": "Lymphoproliferative Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-4",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/science.270.5238.985"
    },
    {
      "title": "Lymphoproliferative Disorder in CTLA-4 Knockout Mice Is Characterized by CD28-Regulated Activation of Th2 Responses1",
      "url": "https://academic.oup.com/jimmunol/article-abstract/162/10/5784/8041680?redirectedFrom=fulltext"
    },
    {
      "title": "B7-1 or B7-2 Is Required to Produce the Lymphoproliferative Phenotype in Mice Lacking Cytotoxic T Lymphocyte–associated Antigen 4 (CTLA-4) - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2192978/"
    },
    {
      "title": "Induction of autoimmune disease by deletion of CTLA-4 in mice in adulthood",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1603892113"
    },
    {
      "title": "PD-1/PD-L1 immune checkpoint: Potential target for cancer therapy - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191996/"
    },
    {
      "title": "Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6332843/"
    },
    {
      "title": "T-cell exhaustion in the tumor microenvironment",
      "url": "https://www.nature.com/articles/cddis2015162"
    },
    {
      "title": "Targeting T cell exhaustion in colorectal cancer: emerging roles of LAG-3, TIM-3, and TIGIT signaling in overcoming immunotherapy resistance",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/s12964-025-02638-6"
    },
    {
      "title": "Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/303304196_Lag-3_Tim-3_and_TIGIT_Co-inhibitory_Receptors_with_Specialized_Functions_in_Immune_Regulation"
    },
    {
      "title": "CD4^+^ T cells from chronic Chagas disease patients with different degrees of cardiac compromise exhibit distinct expression patterns of inhibitory receptors TIGIT, Tim-3 and Lag-3",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/694729.full.pdf"
    },
    {
      "title": "T Cell Exhaustion in the Cervical Cancer Tumor Microenvironment: PD-1 Overexpression and Co-Expression with TIGIT, Tim-3, LAG-3, and NKG2A",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12651438/"
    },
    {
      "title": "Screening immunomodulatory agents by CTLA-4 upregulation",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7014998"
    },
    {
      "title": "Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/1074761395901256"
    },
    {
      "title": "Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7584144/"
    },
    {
      "title": "Unravelling T cell exhaustion through co‐inhibitory receptors and its transformative role in cancer immunotherapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12104568/"
    },
    {
      "title": "CTLA-4: a moving target in immunotherapy - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120325854"
    },
    {
      "title": "CTLA-4 - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/ctla-4"
    },
    {
      "title": "Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4 - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/cytotoxic-t-lymphocyte-antigen-4"
    },
    {
      "title": "Anti-CTLA-4 nanobody as a promising approach in cancer immunotherapy",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41419-023-06391-x"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1198365/full"
    },
    {
      "title": "Diverse Mechanisms Regulate the Surface Expression of Immunotherapeutic Target CTLA-4",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4255484/"
    },
    {
      "title": "CTLA-4 trafficking and surface expression - PMC - NIH",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4186961/"
    },
    {
      "title": "CTLA-4 trafficking and surface expression: Trends in Immunology",
      "url": "https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(08)00110-5"
    },
    {
      "title": "Regulation of CTLA‐4 recycling by LRBA and Rab11 - Janman - 2021 - Immunology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13343"
    },
    {
      "title": "Regulatory mechanisms of PD-1/PD-L1 in cancers",
      "url": "https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02023-w"
    },
    {
      "title": "PD-L2 suppresses T cell signaling via coinhibitory microcluster formation and SHP2 phosphatase recruitment",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8121797/"
    },
    {
      "title": "T cell co-stimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/086652v1.full"
    },
    {
      "title": "Quantitative characterization of CTLA4 trafficking and turnover using a combined in vitro and in silico approach",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/106898v1.full"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1340726/full"
    },
    {
      "title": "Molecular Interactions of Antibody Drugs Targeting PD-1, PD-L1, and CTLA-4 in Immuno-Oncology",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6470598/"
    },
    {
      "title": "Biomarkers of response to PD-1 pathway blockade",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41416-022-01743-4"
    },
    {
      "title": "Ipilimumab and Nivolumab in Patients With Anti-PD-1-axis Therapy-resistant Advanced Non-small Cell Lung Cancer.",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/79/NCT03262779/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "REGN2810 (Anti-PD-1 Antibody), Platinum-based Doublet Chemotherapy, and Ipilimumab (Anti-CTLA-4 Antibody) Versus Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Lung Cancer",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/29/NCT03515629/Prot_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Addressing the Elephant in the Immunotherapy Room: Effector T-Cell Priming versus Depletion of Regulatory T-Cells by Anti-CTLA-4 Therapy",
      "url": "https://www.mdpi.com/2072-6694/14/6/1580"
    },
    {
      "title": "The Latest Option: Nivolumab and Relatlimab in Advanced Melanoma",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s11912-023-01406-4"
    },
    {
      "title": "Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5904288/"
    },
    {
      "title": "Fc-independent functions of anti-CTLA-4 antibodies contribute to anti-tumor efficacy",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-022-03170-z"
    },
    {
      "title": "(PDF) FcγRIIB Is an Immune Checkpoint Limiting the Activity of Treg-Targeting Antibodies in the Tumor Microenvironment",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/376849296_FcgRIIB_is_an_immune_checkpoint_limiting_the_activity_of_Treg-targeting_antibodies_in_the_tumor_microenvironment"
    },
    {
      "title": "Parenterally administered immune enhancing drugs",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/12433836"
    },
    {
      "title": "Relatlimab: a novel drug targeting immune checkpoint LAG-3 in melanoma therapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10806167/"
    },
    {
      "title": "FDA Approves a Fixed-Dose Combination of Nivolumab and Relatlimab for Unresectable or Metastatic Melanoma",
      "url": "https://www.esmo.org/oncology-news/fda-approves-a-fixed-dose-combination-of-nivolumab-and-relatlimab-for-unresectable-or-metastatic-melanoma"
    },
    {
      "title": "European Commission Approves Nivolumab/Relatlimab Combo for Treatment of Unresectable or Metastatic Melanoma",
      "url": "https://www.cancernetwork.com/view/european-commission-approves-nivolumab-relatlimab-combo-for-treatment-of-unresectable-or-metastatic-melanoma"
    },
    {
      "title": "Nivolumab/Relatlimab Does Not Meet RFS End Point in Stage III/IV Melanoma",
      "url": "https://www.cancernetwork.com/view/nivolumab-relatlimab-does-not-meet-rfs-end-point-in-stage-iii-iv-melanoma"
    },
    {
      "title": "Regulatory T cells in tumor microenvironment: new mechanisms, potential therapeutic strategies and future prospects",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-020-01234-1"
    },
    {
      "title": "FcγRIIB Is an Immune Checkpoint Limiting the Activity of Treg-Targeting Antibodies in the Tumor Microenvironment",
      "url": "https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/12/3/322/734677/Fc-RIIB-Is-an-Immune-Checkpoint-Limiting-the"
    },
    {
      "title": "The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Advanced information: Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation - NobelPrize.org",
      "url": "https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/advanced-information/"
    },
    {
      "title": "Revisiting the PD-1 pathway",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abd2712"
    },
    {
      "title": "Anti-PD-1 antibodies and uses thereof",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10465007"
    },
    {
      "title": "FDA approves new drug for advanced melanoma",
      "url": "https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2011/fda-approves-new-drug-for-advanced-melanoma"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Ipilimumab for Advanced Melanoma",
      "url": "https://www.medscape.com/viewarticle/739604"
    },
    {
      "title": "How recent advances in immunotherapy are changing the standard of care for patients with metastatic melanoma - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419376860"
    },
    {
      "title": "FDA Accepts sBLA for Adjuvant Ipilimumab in Melanoma",
      "url": "https://www.onclive.com/view/fda-accepts-sbla-for-adjuvant-ipilimumab-in-melanoma"
    },
    {
      "title": "The 2018 Nobel Prize in medicine goes to cancer immunotherapy (editorial for BMC cancer)",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6231274/"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Adjuvant Ipilimumab in Melanoma",
      "url": "https://www.onclive.com/view/fda-approves-adjuvant-ipilimumab-in-melanoma"
    },
    {
      "title": "The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Press release - NobelPrize.org",
      "url": "https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/"
    },
    {
      "title": "Introduction",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1708873/xml"
    },
    {
      "title": "Nivolumab Alone, With Ipilimumab Demonstrate Sustained 10-Year Survival Benefit in Advanced Melanoma",
      "url": "https://www.onclive.com/view/nivolumab-alone-with-ipilimumab-demonstrate-sustained-10-year-survival-benefit-in-advanced-melanoma"
    },
    {
      "title": "Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407417"
    },
    {
      "title": "Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma",
      "url": "https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2014.56.2736"
    },
    {
      "title": "US Food and Drug Administration Approval Summary: Nivolumab Plus Platinum-Doublet Chemotherapy for the Neoadjuvant Treatment of Patients With Resectable Non–Small-Cell Lung Cancer - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10256356/"
    },
    {
      "title": "Neoadjuvant checkpoint inhibition in non-small cell lung cancer: Is earlier unquestionably better than later? - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936523322001644"
    },
    {
      "title": "Efficacy, Safety, and Pharmacodynamics of Tislelizumab Monotherapy and Multiple Tislelizumab-based Immunotherapy Combinations in Participants With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/02/NCT05577702/Prot_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Top advances of the year: Perioperative therapy for lung cancer - Aredo - 2024 - Cancer - Wiley Online Library",
      "url": "https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.35357"
    },
    {
      "title": "Perioperative Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Practical Application of Emerging Data and New Challenges - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525730424000159"
    },
    {
      "title": "Behind the FDA Approval of Neoadjuvant/Adjuvant Pembrolizumab in NSCLC",
      "url": "https://www.targetedonc.com/view/behind-the-fda-approval-of-neoadjuvant-adjuvant-pembrolizumab-in-nsclc"
    },
    {
      "title": "Opdivo + Yervoy Approved as First-Line Tx for MSI-H/dMMR Metastatic Colorectal Cancer",
      "url": "https://www.gastroenterologyadvisor.com/news/opdivo-yervoy-first-line-tx-msi-h-dmmr-colorectal-cancer/"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Nivolumab Plus Ipilimumab for dMMR CRC Based on CheckMate-8HW Results",
      "url": "https://www.gioncologynow.com/post/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-for-dmmr-crc-based-on-checkmate-8hw-results"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Nivolumab/Ipilimumab in Adult/Pediatric MSI-H or dMMR CRC",
      "url": "https://www.cancernetwork.com/view/fda-approves-nivolumab-ipilimumab-in-adult-pediatric-msi-h-or-dmmr-crc"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Nivolumab Plus Ipilimumab for dMMR/MSI-H Metastatic CRC",
      "url": "https://www.onclive.com/view/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-for-dmmr-msi-h-metastatic-crc"
    },
    {
      "title": "Clinical applications of PD-L1 bioassays for cancer immunotherapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5436438/"
    },
    {
      "title": "PD-L1 by Immunohistochemistry",
      "url": "https://arupconsult.com/ati/pd-l1-immunohistochemistry"
    },
    {
      "title": "PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy",
      "url": "https://aacrjournals.org/mct/article/14/4/847/91937/PD-L1-Expression-as-a-Predictive-Biomarker-in"
    },
    {
      "title": "PD‐L1 Immunohistochemistry: Clones, Cutoffs and Controversies",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/359459652_PD-L1_Immunohistochemistry_Clones_Cutoffs_and_Controversies"
    },
    {
      "title": "Tissue-agnostic drug approvals: how does this apply to patients with breast cancer?",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41523-021-00328-3"
    },
    {
      "title": "FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the treatment of tumor mutational burden-high solid tumors - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8416776/"
    },
    {
      "title": "Full article: Tumor mutational burden as a tissue-agnostic biomarker for cancer immunotherapy",
      "url": "https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1865797"
    },
    {
      "title": "Broader gene representation by whole-exome sequencing improves accuracy of tumor mutational burden assessment for selection of pembrolizumab immunotherapy - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13161441/"
    },
    {
      "title": "Real-World Pseudoprogression: an Uncommon Phenomenon - Journal of Thoracic Oncology",
      "url": "https://www.jto.org/article/S1556-0864(18)30612-9/fulltext"
    },
    {
      "title": "Atypical patterns of response to immune checkpoint inhibitors: interpreting pseudoprogression and hyperprogression in decision making for patients’ treatment - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6384391/"
    },
    {
      "title": "[iRECIST: assessment of immunotherapy response] - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41498990/"
    },
    {
      "title": "Utility of iRECIST for evaluating treatment efficacy in patients receiving immune checkpoint inhibitors - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13226079/"
    },
    {
      "title": "Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13264642/"
    },
    {
      "title": "A pan-cancer analysis of PD-L1 immunohistochemistry and gene amplification, tumor mutation burden and microsatellite instability in 48,782 cases",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41379-020-00664-y"
    },
    {
      "title": "PD-L1 testing by immunohistochemistry in immuno-oncology",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9901897/"
    },
    {
      "title": "Biomarker and companion diagnostic testing  - Insights",
      "url": "https://news.mayocliniclabs.com/pathology/biomarker-and-companion-diagnostic-testing/"
    },
    {
      "title": "The Role of Histology-Agnostic Drugs in the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9369092/"
    },
    {
      "title": "Hyperprogression and Immune Checkpoint Inhibitors: Hype or Progress?",
      "url": "https://academic.oup.com/oncolo/article/25/2/94/6443054"
    },
    {
      "title": "The Resistance Mechanisms of Checkpoint Inhibitors in Solid Tumors",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7277892/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of Primary and Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Hepatocellular Carcinoma",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9564277/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of Primary and Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Hepatocellular Carcinoma - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9564277/"
    },
    {
      "title": "Resistance mechanisms to immune checkpoint inhibitors: updated insights",
      "url": "https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02212-7"
    },
    {
      "title": "Primary and Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Melanoma",
      "url": "https://aacrjournals.org/clincancerres/article/24/6/1260/468/Primary-and-Acquired-Resistance-to-Immune"
    },
    {
      "title": "(PDF) Compensatory upregulation of PD-1, LAG-3 and CTLA-4 limits the efficacy of single agent checkpoint blockade in metastatic ovarian cancer",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/309542734_Compensatory_upregulation_of_PD-1_LAG-3_and_CTLA-4_limits_the_efficacy_of_single_agent_checkpoint_blockade_in_metastatic_ovarian_cancer"
    },
    {
      "title": "PD-1 blockade upregulate TIM-3 expression as a compensatory regulation of immune check point receptors in HNSCC TIL",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4649333/"
    },
    {
      "title": "Full article: Compensatory upregulation of PD-1, LAG-3, and CTLA-4 limits the efficacy of single-agent checkpoint blockade in metastatic ovarian cancer",
      "url": "https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2016.1249561"
    },
    {
      "title": "Adaptive resistance to anti-PD1 therapy by Tim-3 upregulation is mediated by the PI3K-Akt pathway in head and neck cancer - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28197389/"
    },
    {
      "title": "Study of Retinfanlimab in Combination With INCAGN02385 and INCAGN02390 as First-Line Treatment in Participants With PD-L1-Positive (CPS ≥ 1) Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/13/NCT05287113/Prot_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.641428/full"
    },
    {
      "title": "From immune exclusion to exhaustion: tumor microenvironment drives therapy response - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13144129/"
    },
    {
      "title": "Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertification and exclusion: key mechanisms, prognostication and new therapeutic opportunities",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41416-023-02361-4"
    },
    {
      "title": "Tumor Microenvironment: T Cell Exclusion: R&D Systems",
      "url": "https://www.rndsystems.com/research-area/immuno-oncology/tumor-microenvironment/t-cell-exclusion"
    },
    {
      "title": "Precision cytokine modulation to overcome tumor microenvironment-driven resistance to immune checkpoint blockade - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X26000089"
    },
    {
      "title": "Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertification and exclusion: key mechanisms, prognostication and new therapeutic opportunities",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10575907/"
    },
    {
      "title": "Genomic and molecular alterations associated with primary resistance to immune checkpoint inhibitors",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11399531/"
    },
    {
      "title": "Primary and acquired resistance mechanisms to immune checkpoint inhibition in Hodgkin lymphoma - Cancer Treatment Reviews",
      "url": "https://www.cancertreatmentreviews.com/article/S0305-7372(19)30152-5/fulltext"
    },
    {
      "title": "Tumor microenvironment-driven resistance to immunotherapy in non-small cell lung cancer: strategies for Cold-to-Hot tumor transformation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12059482/"
    },
    {
      "title": "Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10247998/"
    },
    {
      "title": "Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Scoping Review",
      "url": "https://www.mdpi.com/1424-8247/19/2/276"
    },
    {
      "title": "Nivolumab Plus Relatlimab or Ipilimumab in Metastatic Melanoma Stratified by MHC-II Expression",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/68/NCT03724968/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1187840/full"
    },
    {
      "title": "Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/s12916-015-0455-8"
    },
    {
      "title": "Cutaneous adverse events in patients treated with PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors and their association with survival: a systematic review and meta-analysis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681870/"
    },
    {
      "title": "Association between Early Immune-Related Adverse Events and Survival in Patients Treated with PD-1/PD-L1 Inhibitors",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9917734/"
    },
    {
      "title": "Immune-related adverse events with cancer clinical benefits: a systematic review and meta-analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13584344"
    },
    {
      "title": "Checkpoint inhibitor immune-related adverse events: A focused review on autoantibodies and B cells as biomarkers, advancements and future possibilities",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9874109/"
    },
    {
      "title": "Personalized Immunotherapy in Patients With Recurrent /Metastatic SCCHN That Have Progressed on Prior Immunotherapy",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/57/NCT04326257/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Meta-Analysis of the Risk of Immune-Related Adverse Events With Anticytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4 and Antiprogrammed Death 1 Therapies - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28118483"
    },
    {
      "title": "Clinical guideline highlights for the hospitalist: Management of immune‐related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy - Chitnis - 2023 - Journal of Hospital Medicine - Wiley Online Library",
      "url": "https://shmpublications.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jhm.13097"
    },
    {
      "title": "Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update",
      "url": "https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01440"
    },
    {
      "title": "Steroids in Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis",
      "url": "https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jaccao.2024.07.002"
    },
    {
      "title": "(PDF) Management of infliximab refractory immune checkpoint inhibitor gastrointestinal toxicity: a multicenter case series",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/377864046_Management_of_infliximab_refractory_immune_checkpoint_inhibitor_gastrointestinal_toxicity_a_multicenter_case_series"
    },
    {
      "title": "Vedolizumab Attenuates Immune-Checkpoint-Therapy-Induced Infliximab-Refractory Colitis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8870896/"
    },
    {
      "title": "Efficacy of Infliximab Versus Vedolizumab in the Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12339259"
    },
    {
      "title": "Calcineurin inhibitors in steroid and anti‐TNF‐alpha refractory immune checkpoint inhibitor colitis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8114988/"
    },
    {
      "title": "Therapeutic agents for steroid-refractory immune checkpoint inhibitor-related myocarditis: a narrative review - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11384453/"
    },
    {
      "title": "Steroid-Refractory Immune-Related Adverse Events Induced by Checkpoint Inhibitors - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10177379/"
    },
    {
      "title": "Therapeutic agents for steroid-refractory immune checkpoint inhibitor-related myocarditis: a narrative review - Wang - Cardiovascular Diagnosis and Therapy",
      "url": "https://cdt.amegroups.org/article/view/127481/html"
    },
    {
      "title": "The ASCO Post",
      "url": "https://ascopost.com/News/58570"
    },
    {
      "title": "Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2764543"
    },
    {
      "title": "Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge following immune-related adverse events: a review",
      "url": "https://academic.oup.com/jjco/article/56/2/117/8379487"
    },
    {
      "title": "Recurrence of Immune-Related Adverse Events After Checkpoint Inhibitor Rechallenge in Patients With Cancer",
      "url": "https://ascopost.com/issues/may-25-2020/recurrence-of-iraes-after-checkpoint-inhibitor-rechallenge-in-patients-with-cancer/"
    },
    {
      "title": "Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Prior Immune Toxicity - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9402751/"
    },
    {
      "title": "Oncolytic viruses and checkpoint inhibitors: combination therapy in clinical trials",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6234197/"
    },
    {
      "title": "Oncolytic Viruses and Immune Checkpoint Inhibition: The Best of Both Worlds: Molecular Therapy - Oncolytics",
      "url": "https://www.cell.com/molecular-therapy-family/oncology/fulltext/S2372-7705(19)30051-8"
    },
    {
      "title": "Immune Checkpoint Inhibitors Combined with Oncolytic Virotherapy: Synergy, Heterogeneity, and Safety in Cancer Treatment",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12712690/"
    },
    {
      "title": "Durable Response Following the Discontinuation of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12141771/"
    },
    {
      "title": "Long-term immune checkpoint inhibitor therapy in a patient with metastatic nasopharyngeal carcinoma: a case report",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12198176/"
    },
    {
      "title": "Combination immunotherapy with oncolytic vaccinia virus and checkpoint inhibitor following local tumor irradiation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4288403/"
    },
    {
      "title": "Discontinuation of immune checkpoint inhibitor (ICI) above 18 months of treatment in real-life patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): INTEPI, a multicentric retrospective study.",
      "url": "https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9082"
    },
    {
      "title": "Early discontinuation of immune checkpoint inhibitor therapy prior to disease progression in patients with metastatic non-small cell lung cancer: a survival analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11224446/"
    },
    {
      "title": "Study Details",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT04637594"
    },
    {
      "title": "Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Various Tumor Types Treated by Low, Per-Weight, and Conventional Doses at a Tertiary Care Center in Mumbai",
      "url": "https://ascopubs.org/doi/10.1200/GO.23.00312"
    },
    {
      "title": "Modelling the potential financial impacts of expanding access to immune checkpoint inhibitors as monotherapy for treating advanced non-small cell lung cancer",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12159930/"
    },
    {
      "title": "A call to action: improving access to cardiac MRI for diagnosis of immune checkpoint inhibitor related myocarditis in low and middle income countries",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12574015/"
    },
    {
      "title": "Journal of Cancer 2025, Vol. 16 https://www.jcancer.org 1782 Journal of Cancer",
      "url": "https://www.jcancer.org/v16p1782.pdf"
    },
    {
      "title": "Availability, Prices, and Affordability of Immune Checkpoint Inhibitors: A Cross-Sectional Study in Anhui Province, China",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s41669-026-00658-7"
    },
    {
      "title": "Barriers to Immune Checkpoint Inhibitor Access for Patients With Cancer in Southeast Asia: Challenges and Policy Implications - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12373009/"
    },
    {
      "title": "Use of low-dose immune checkpoint inhibitors in low- and middle-income countries: a national survey of oncologists and hematologists in Mexico - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13354815/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}