{
  "id": "herpes-simplex",
  "title": "单纯疱疹",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "单纯疱疹是由 HSV-1 和 HSV-2 引起的终身性病毒感染，病毒会在神经细胞中建立潜伏感染，并反复引发水疱或溃疡。",
  "category": "health",
  "subcategory": "diseases",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "单纯疱疹病毒感染",
    "口唇疱疹",
    "生殖器疱疹",
    "热疱"
  ],
  "generated_at": "2026-10-09",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
  "url": "https://aiwiki.page/zh/herpes-simplex/",
  "translations": {
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      "url": "https://aiwiki.page/en/herpes-simplex/",
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    }
  },
  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "单纯疱疹是由两种密切相关的 DNA 病毒——1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）和 2 型单纯疱疹病毒（HSV-2）——引起的感染，这两种病毒同属疱疹病毒科。HSV-1 是口腔病变的主要病因，通常被称为唇疱疹或热疱；HSV-2 则是生殖器疱疹的主要病因。两种病毒都会感染皮肤和黏膜，在局部的细胞中复制，然后沿感觉神经元迁移，并在神经节中建立终身的潜伏感染。由于免疫系统从未能将病毒彻底清除，病毒可能反复激活，引发复发性症状；此外，许多感染者没有症状，这使得病毒能够在无声无息中传播。单纯疱疹是人类最普遍的病毒感染之一，据世界卫生组织估计，全球感染 HSV-1 的人数达数十亿，感染 HSV-2 的人数达数亿，因此它是公共卫生领域的一个重要关注问题。\n\n本词条将依次介绍这些病毒的分类与结构、它们的复制过程及进入潜伏状态的机制，以及病毒再激活的原因。随后阐述临床表现的范围，从常见的皮肤黏膜病变，到较为罕见但严重的情况，如疱疹性脑炎、新生儿感染以及免疫功能低下者的感染。接下来介绍流行病学、传播途径和高危人群，之后是诊断、抗病毒治疗以及随之而来的耐药问题。最后几节讨论疫苗研发现状、旨在治愈的实验性方法、宿主免疫应答、该疾病的历史，以及单纯疱疹在更广泛的疱疹病毒家族中的位置。截至 2026 年，尚无获批的治疗方法能将病毒从体内彻底清除，本词条将其视为一个核心的未解问题。"
    },
    {
      "heading": "分类与分类学",
      "text": "单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）是疱疹病毒科（Herpesviridae）中两种亲缘关系密切的疱疹病毒。在该科内，它们属于α疱疹病毒亚科，该亚科还包括水痘-带状疱疹病毒（引起水痘，并在之后引发带状疱疹）以及若干动物疱疹病毒。两者都归入单纯疱疹病毒属（Simplexvirus），在该属中被视为两个独立的种，通常命名为 Simplexvirus humanalpha1 和 Simplexvirus humanalpha2。按照人类病毒的旧编号体系，它们被称为人类疱疹病毒1型（HHV-1）和人类疱疹病毒2型（HHV-2）。在九种人类疱疹病毒中，α疱疹病毒的特点是复制迅速，并倾向于在神经元中建立潜伏感染；β疱疹病毒（如巨细胞病毒）主要在单核细胞或T淋巴细胞中建立潜伏感染；γ疱疹病毒（如EB病毒）则在B淋巴细胞中建立潜伏感染。\n\n这两种类型是不同的病毒，但它们在基因上相互关联，并共享一组保守的核心基因。它们的基因组长度相近：据报道，HSV-1约为152千碱基对，HSV-2约为155千碱基对。不同来源对两者整体序列相似度的估计并不一致，引用时应谨慎，因为两个基因组沿全长并不完全相同。两者在生物学上的差异也有记录。HSV-1通常潜伏于三叉神经节，而HSV-2通常潜伏于骶神经节，这一差异是两种类型临床表现模式不同的基础。系统发育分析还显示二者内部存在结构：HSV-1通常被分为六个进化枝，HSV-2则分为两个，其中一个在全球分布，另一个主要局限于撒哈拉以南非洲。这类变异与这些病毒的进化研究及其流行病学相关。\n\n在早期对疱疹性疾病的描述中，人们并未区分这两种类型，而是将单纯疱疹视为单一疾病。20世纪60年代和70年代的实验室工作证实，这两种病毒可以根据抗原差异加以区分；之后基于脱氧核糖核酸分析的方法则证实并完善了这一区分。“1型”和“2型”的命名反映的是这种实验室分类，而非发病部位。较早的临床用法将类型与解剖部位相联系：1型对应腰部以上的病变，如口唇和面部；2型对应腰部以下的病变，如生殖器。这一经验性划分并不可靠。两种类型都可能在任一部位致病，而且在某些人群中，由HSV-1引起的生殖器感染比例有所上升；HSV-2也可见于口面部感染。\n\n类型区分在临床上有若干重要意义。型特异性血清学检测依赖针对不同病毒糖蛋白的抗体，可以显示一个人是否接触过HSV-1、HSV-2，或两者都接触过。某一类型呈阳性只能说明接触过该病毒，并不能证明此人已出现有症状的疾病，也不能可靠地预测下一个病灶会出现在何处。类型还具有实际影响。HSV-1更常与眼部疾病（如疱疹性角膜炎）及角斗士疱疹相关；HSV-2则更常与复发性生殖器疾病以及最严重的新生儿感染形式相关。因此，了解感染类型有助于咨询指导、风险评估以及监测数据的解读，不过两种类型的临床治疗都遵循本词条其他部分所述的相同抗病毒框架。感染性疾病与发病之间的区别，以及抗体在确定既往接触中的作用，将在诊断部分作进一步讨论。\n\n参考"
    },
    {
      "heading": "病毒结构与基因组",
      "text": "病毒粒子结构\n\n单纯疱疹病毒粒子为分层结构的颗粒。通常将其描述为四层：内核，包含病毒基因组；蛋白衣壳，即由蛋白质构成的外壳；多蛋白层，称为被膜层；以及来源于宿主细胞膜、含有病毒糖蛋白的包膜。衣壳由955个主要衣壳蛋白（MCP）拷贝组成，排列成150个六邻体和11个五邻体，装饰在二十面体的5重对称（I5）顶点上。其几何构型为二十面体 T = 16，直径约125纳米。在十二个五重顶点中，有一个在结构上与众不同：它是独特的门户顶点，基因组在装配过程中正是经由此处被转运进去的。\n\n被膜层是各层中最无序的一层，与衣壳不同，它不具有规则的对称性。冷冻电子断层成像显示，在细胞外病毒粒子的一侧，其厚度约为35纳米，而在相对的一侧则不超过5纳米。在HSV-1中，被膜层含有20多种蛋白，有时被细分为内层被膜和外层被膜的组成部分。内层被膜成分有助于将该层锚定在衣壳上。被膜蛋白集中在衣壳顶点附近，其中由pUL17、pUL25和pUL36组成的衣壳相关被膜复合体，在细胞核内与成熟衣壳5重顶点周围的三联体和六邻体结合。其外层由脂质包膜包裹，包膜上嵌有介导病毒吸附和进入的糖蛋白。\n\n基因组结构\n\n基因组为约152 kb的双链DNA。它由两个共价连接的片段组成：长片段（L；占基因组的82%）和短片段（S；占基因组的18%）。每个片段都包含一段独特序列，分别为U_L和U_S，两侧分别由称为b和c的反向重复序列界定。该基因组的核苷酸 G+C含量较高，约为68%。\n\n不同注释的基因数量存在差异，因此总数最好以范围表示。一篇综述报告为74个蛋白，另一篇报告为77个注释的蛋白编码序列，第三篇则列出84个基因。许多调控基因位于重复区域，包括即刻早期基因ICP0和ICP4，以及潜伏相关基因LAT，它们都位于反向重复序列内。由于重复序列在基因组中出现两次，这些基因也因此有两个拷贝。重复序列之间的重组会产生不同的分子形式。复制会产生串联体分子，其中反向重复序列之间发生同源重组。因此，研究人员已检测到四种基因组异构体，分别命名为P、IL、IS和ILS。\n\n基因组包装在细胞核内进行。病毒基因组由位于独特5重对称轴上的门户马达泵入预先组装好的衣壳中。这一步骤会引发原衣壳向成熟衣壳的转变，在此过程中衣壳外壳会形成更具棱角、更稳定的结构。同一门户之后也是DNA的排出通道，而pUL25对于将DNA保留在核衣壳内至关重要。相比之下，疱疹病毒总体上的基因组可达240 kbp，因此HSV基因组在该科中属于中等大小。\n\n包膜糖蛋白\n\n包膜糖蛋白在进入宿主细胞的过程中协同发挥作用。HSV-1进入细胞需要gD作为受体结合糖蛋白，而gH、gL和gB三者共同作用才能完成融合。gD可结合两种受体中的任意一种：疱疹病毒进入介质（HVEM）或nectin-1。其胞外域在功能上可分为两部分：N端结构域携带受体结合位点，而C端结构域携带前融合结构域，后者对融合是必需的，但对受体结合并非必需。\n\n融合由gB和gH/gL异二聚体执行。在被广泛采用的模型中，受体结合激活gH/gL，随后gH/gL促使gB插入靶细胞并重新折叠，从而使病毒膜与细胞膜发生融合。gB与gH/gL这一对组分在整个科中高度保守：gH/gL和gB在所有疱疹病毒中都是保守的。它们的作用不仅限于进入细胞，gH/gL和gB还在感染细胞中衣壳从细胞核释放（出核）时发生的初次融合事件中发挥重要作用。使用分裂荧光素酶实验进行的测量表明，成对的糖蛋白复合体在融合前即已形成，在整个融合过程中维持稳定的相互作用，并且不依赖于细胞受体的存在。这对以往认为这些蛋白严格按顺序发挥作用的观点提出了挑战。\n\n型特异性结构差异\n\nHSV-1和HSV-2具有相同的基本结构。尽管整体形态相同，疱疹病毒在宿主嗜性和致病性方面却各不相同。两种HSV型别关系密切，都能感染人类，引起黏膜皮肤疮疹：HSV-1主要引起面部疮疹，HSV-2则主要引起生殖器部位疮疹。两者的序列差异真实存在，但较为有限。HSV-2的基因组稍大，约155 kb，G+C含量也较高。若干糖蛋白在两型之间的序列不同，其中型特异性gG糖蛋白是型特异性血清学检测的基础。\n\n包膜蛋白和被膜蛋白是临床表现差异的主要候选因素。包膜蛋白和被膜蛋白对宿主进入、细胞嗜性、免疫逃逸以及对细胞环境的调控至关重要。因此，这些蛋白的分化可能有助于解释两种病毒感染部位的不同。然而，对于不同临床模式的解释，证据更充分的观点是感染的解剖部位，而非衣壳或基因组结构。主要的临床差异，例如HSV-1倾向感染面部而HSV-2倾向感染生殖器，可以通过每种病毒建立潜伏感染的位置及其传播方式来解释。"
    },
    {
      "heading": "复制周期",
      "text": "吸附与进入\n\n病毒的包膜糖蛋白与宿主受体结合后，病毒便开始裂解周期。糖蛋白gD可结合多种进入受体，包括nectin-1、HVEM和3-O-硫酸化硫酸乙酰肝素。随后，gB糖蛋白与gH/gL复合物促使病毒包膜与宿主膜融合。实验研究表明，至少部分病毒进入是通过一种pH依赖的内吞途径完成的。融合后，被膜层释放到细胞质中，衣壳则移动至核膜处，在核孔处对接，并将其DNA基因组释放到细胞核内。\n\n有序的基因表达\n\n病毒基因分为三类依次表达：即刻早期（IE）基因、早期（E）基因和晚期（L）基因，每一类的表达都依赖于前一类。被膜蛋白VP16与宿主因子共同帮助激活IE基因的转录。IE产物ICP0、ICP4、ICP22和ICP27调控E基因和L基因的表达。ICP4是病毒的主要转录调节因子，对病毒增殖至关重要，同时也存在于病毒粒子的被膜层中。ICP0是一种E3泛素连接酶，人们认为它通过使限制病毒的宿主蛋白去稳定化，从而促进裂解感染。感染后约1小时即可达到较高的ICP0水平，约6小时开始产生子代病毒粒子。\n\n细胞核内的基因组复制\n\n进入细胞后，基因组在细胞核内解螺旋，早期蛋白将进入的基因组所在位点转化为复制区室。每个进入的基因组可能形成各自的区室，随着细胞核增大，这些区室之后会融合成更大的区室。病毒DNA的复制依赖于病毒的DNA聚合酶以及ICP8 DNA结合蛋白，后者是聚合酶在细胞核内正确定位所必需的。复制过程还会重塑宿主的染色质，异染色质会在核膜周边聚集。\n\n衣壳组装、包装与外排\n\n衣壳在细胞核内组装。外壳为二十面体结构（T=16），直径约125纳米。三组分末端酶会将复制过程中产生的串联DNA切割为单位长度的基因组，并通过门户结构将其推入衣壳。新包装好的衣壳通过一种称为核外排的过程离开细胞核，该过程始于在内核膜上出芽形成的初级包膜化。膜蛋白pUL34和pUL31组成核外排复合物，二者中任何一个缺失都会严重影响初级包膜化。随后，初级包膜与外核膜融合，将衣壳释放到细胞质中，在那里完成被膜化和最终包膜化，之后病毒粒子被输出细胞。支持这一裂解周期的细胞会受损并死亡，这种细胞死亡正是该感染所特有的上皮损伤的基础。\n\n宿主关闭\n\n病毒粒子宿主关闭蛋白（vhs）由UL41基因编码，被包装在被膜层中，融合时随病毒进入细胞。它是一种核糖核酸内切酶，通过eIF4F帽结合复合物与翻译起始机制相结合，并切割mRNA分子。这会导致多聚核糖体解体，宿主转录本降解，人们认为宿主mRNA的迅速减少为病毒mRNA的翻译腾出了空间。该蛋白还会降解双链RNA，从而抑制宿主对感染的蛋白激酶R反应。ICP27则通过抑制宿主前体mRNA的剪接和3′端加工进一步发挥作用。感染后约2至3小时起，宿主RNA聚合酶II会逐步被招募到正在复制的病毒基因组上，并从宿主染色质上被移除。该关闭机制还会影响固有免疫信号：vhs会抑制传统树突状细胞释放细胞因子，而浆细胞样树突状细胞则不受影响。"
    },
    {
      "heading": "潜伏与再激活",
      "text": "沿轴突运输至感觉神经节\n\nHSV在嘴唇、口腔黏膜或生殖器皮肤的上皮中复制后，进入支配该组织的神经末梢。未包膜的衣壳与轴突末端的动力蛋白结合，并被运回细胞体，这一过程需要病毒内层皮层蛋白UL36和UL37。随后病毒到达神经元的细胞核，受感染的神经节位置取决于感染类型。颅面部感染时，三叉神经节是病毒潜伏的主要部位。生殖器感染则在骶部背根神经节中建立潜伏。早期研究已发现，HSV-1在三叉神经节中建立潜伏，HSV-2则在骶神经节中建立潜伏。后来的研究报告称，两种类型都可以在从颈段到骶段的各脊神经节中发现，并无明确的部位偏好。\n\n病毒最初进入神经元的方式似乎会影响其是否转为潜伏状态。在一项针对三叉神经元的研究中，HSV-1选择性地从远端轴突进入时，强烈倾向于形成非增殖性的潜伏感染；而非选择性感染仍允许裂解基因表达。\n\n潜伏基因组\n\n病毒DNA进入细胞核后形成环状游离体，并与核小体结合，从而促进潜伏期的转录程序。该游离体与组蛋白组成染色质结构，而且只有该游离体的一个区域发生活跃转录，即编码潜伏相关转录本（LAT）的区域。LAT是一种非蛋白质编码RNA。其基因座会产生一个2 kb的内含子，这被视为HSV-1潜伏的标志。\n\n潜伏期间大多数裂解基因被沉默，而LAT的表达在不同神经元之间存在差异。没有LAT也能建立潜伏，这表明这些转录本并非潜伏本身所必需，但它们有助于神经元存活，并调节再激活的效率。在小鼠模型中，LAT RNA可抑制少数神经元中HSV-1基因的表达；并且，在携带LAT缺失型HSV-1的单个潜伏感染神经元培养物中，再激活的频率更高。LAT区域还会影响病毒的即早期调控因子ICP0：潜伏期间ICP0促进LAT的表达，并改变潜伏基因组的染色质组成。宿主细胞同样参与维持潜伏状态。持续的神经元信号似乎是维持病毒游离体的抑制性染色质状态以及潜伏相关RNA表达所必需的。\n\n再激活的触发因素与机制\n\n即使在同一个受感染的神经节内，再激活的情况也并不一致。即便受到强烈刺激，也只有一部分受感染的神经元会再激活。最常与复发相关的触发因素包括身体或情绪压力、疾病、发热、紫外线照射或激素变化。这些因素被认为会削弱局部免疫控制，并损害免疫系统，从而引发反复发作。\n\n在分子层面，有一种提出的机制涉及LAT启动子区域。LAT增强子处的染色质结构变化以及LAT转录减少，似乎会使ICP0启动子处的乙酰化增加，这可能促使部分神经元发生有效的再激活。该模型主要基于动物实验和培养神经元的实验，具体的触发通路仍未完全明确。\n\n顺行扩散与排毒\n\n再激活的病毒沿轴突向相反方向离开神经节。再激活期间，HSV-1通过顺向轴突运输抵达外周表皮，在那里引起复发性疱疹，或者在无症状的情况下排出病毒。这一移动过程是口腔和生殖器疾病中反复溃疡与病毒排出循环的基础。也有一些研究者认为，仅靠神经元中的潜伏并不能解释所有复发，次级的非神经元病毒储存库可能也会促成复发性发作和持续性感染。"
    },
    {
      "heading": "口腔与生殖器疾病的临床表现",
      "text": "口唇疱疹（唇疱疹）\n\n感冒疮是 HSV 再激活时最常见的可见体征，口唇疱疹则是 HSV 感染再激活最常见的临床表现。口唇疱疹又称口面部疱疹或感冒疮，最常由 1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）引起。许多人在出现疹子之前会先有预警阶段。在反复发作的病例中，60% 的人在皮损出现前会有刺痛、疼痛、瘙痒或灼烧感。这一阶段通常较短，可能持续数小时至数天，一般表现为嘴唇或鼻子周围的刺痛或灼热感。\n\n皮疹通常先出现在嘴唇及其附近的皮肤上。皮损为成簇的水疱（常相互融合），多位于唇红部，常见于口周皮肤。小水疱一般在第 2 至 3 天左右出现，也可能出现在鼻子、下巴或脸颊上。随后水疱破裂形成浅表溃疡，这是病程中最痛、传染性最强的阶段。约第 5 至 8 天结痂，愈合阶段可从第 9 天持续到第 14 天，但个体差异较大。疼痛通常在起病时最严重，并在 4 至 5 天后减轻。复发往往发生在同一部位。大多数人发作次数较少：每年复发少于两次较为常见，但也有少数人每月都会复发。\n\n生殖器疱疹\n\n女性的水疱多出现在大阴唇、小阴唇或会阴部。男性复发时，皮损表现为阴茎干、包皮或龟头上的一处或多处成群水疱。临床上常见到的是溃疡而非完整的水疱，因为水疱壁薄、质地脆弱，很容易破裂。女性一般需要 8 至 10 天愈合，男性一般需要 7 至 10 天。\n\n初次发作通常最为严重。其范围往往更广、更对称；HSV-2 引起的初发病情明显比 HSV-1 严重，且之后复发更为频繁。复发一般较轻：通常比初次发作持续时间更短、症状更轻，水疱也更少。初次发作后产生的抗体是其中原因之一，抗体有助于使复发比初次发作更轻。初次发作持续时间延长是一个风险标志：在一项队列研究中，初次发作持续至少 35 天的患者，其复发频率几乎是初次发作较短者的两倍。\n\n复发频率与病毒类型密切相关。约 80% 首次感染 HSV-2 的人至少会复发一次。HSV-2 引起的生殖器疱疹平均每年复发 4 至 6 次，并会随时间推移而减少。关于 HSV-1 的估计因来源不同而有差异：一项综述给出约 10% 至 20%，另一项则约为 50%。1981 年的早期数据显示，只有 14% 的 HSV-1 感染会复发，而 HSV-2 感染的复发率为 60%。男性似乎复发更多：一项研究发现，感染生殖器 HSV-2 的男性复发次数比女性多约 20%。复发率在感染后的早期年份最高，大多数参与者在首次生殖器 HSV-2 发作 5 年后临床发作次数减少；不过，仍有近 25% 的参与者复发率反而上升。\n\n无症状排毒\n\n单纯疱疹病毒可以在没有任何可见皮损的情况下从生殖器皮肤或黏膜中排出。在一项基于 PCR 的研究中，498 名 HSV-2 血清阳性的成年人每日采集拭子样本，结果显示，无症状 HSV-2 感染者的排毒率为 10.2%，而有症状生殖器疱疹者的排毒率为 20.1%。大部分排毒属于亚临床性质：有症状者的亚临床排毒率更高（排毒日占 13.1%，无症状感染者为 8.8%）。排毒在病程早期往往最为频繁。在一项队列研究中，从首次发作算起，<1 年的参与者有 33.6% 的日子存在总排毒，1 至 9 年者为 20.6%，≥10 年者为 16.7%。排毒在有症状发作前后更为常见，在症状发作前后 7 天内更为频繁。生殖器 HSV-1 的排毒频率则低得多，平均仅占 0.5% 的日子，不过该数据来自少数女性，且采用的是灵敏度较低的病毒培养检测方法。\n\n无症状排毒是传播的核心因素。\"大多数 HSV-2 感染是从没有生殖器疱疹临床病史的人身上获得的\"，因此性传播风险与是否识别出 HSV-2 的临床体征和症状并无关联，而更可能与病毒排出相关。一项对血清学不一致配偶的分析提示，多达 70% 的传播可能发生在无症状排毒期间，但这些数字只是估计值。\n\n影响复发与愈合的因素\n\n发作通常与压力、日晒、疲劳、发热、疾病、饮食不良、食物过敏以及激素变化有关。排毒模式本身也与感染的表现有关：排毒率与感染严重程度和复发次数相关。免疫状态同样重要，原发性免疫缺陷、艾滋病、恶性肿瘤、营养不良或烧伤患者，以及接受免疫抑制治疗的移植受者，都可能出现异常严重的 HSV 感染。\n\n早期治疗可以缩短发作病程。在前驱期或早期皮损阶段进行治疗，可能使复发发作被终止或持续时间缩短。抗病毒药物并不能清除神经细胞中的病毒：这些药物既不能根除潜伏病毒，也不会在停药后影响复发的风险、频率或严重程度。在原发 HSV-2 感染者中，复发概率与恢复期血清中针对 HSV-2 的中和抗体的存在及滴度直接相关。"
    },
    {
      "heading": "严重及非典型表现",
      "text": "单纯疱疹脑炎\n\n大多数单纯疱疹病毒感染局限于皮肤和黏膜，但仍有少数病例中病毒会侵入大脑。单纯疱疹脑炎（HSE）是脑组织的炎症，通常累及内侧颞叶，可由 HSV-1 或 HSV-2 引起。在成人中，大多数病例由 HSV-1 引起，而由 HSV-2 引起的脑炎在成人中较少见。中枢神经系统的损伤反映了病毒对额叶和颞叶区域的偏好，而这种嗜性也有助于解释影像学上的表现。在美国，HSV 是非流行性、散发性急性局灶性脑炎最常见的病因。\n\n患者通常先出现头痛和发热等前驱症状，随后出现突发的局灶性神经功能缺损、精神状态改变，并可能伴有癫痫发作。诊断主要依据临床特征提示的怀疑，以及 MRI 或 CT 显示的颞叶病变；腰椎穿刺常显示淋巴细胞性脑脊液细胞增多；脑脊液聚合酶链反应（PCR）检测是通常使用的确诊方法（见\"诊断\"部分）。若不治疗，死亡率很高，估计约为 70%。标准治疗为静脉注射阿昔洛韦，疗程 14–21 天，并且应在 PCR 结果出来之前经验性地开始治疗。即便接受治疗，病程也可能延长：在一项病例系列中，患者经过 21 天治疗后脑脊液中仍可检测到病毒，因此需要通过重复 PCR 检测来决定何时停药。幸存者可能留有持久的功能障碍，有一项系列研究显示，患者在阿昔洛韦治疗后遗留了神经精神障碍。抗病毒治疗还存在一种罕见风险：大量出血虽然罕见，但可能在开始使用阿昔洛韦后迟发出现。\n\n单纯疱疹性角膜炎及眼部疾病\n\nHSV 感染眼部（最常见于角膜）是导致视力损害的主要原因之一。单纯疱疹性角膜炎是由单纯疱疹病毒引起的角膜感染，是发达国家角膜盲最常见的感染性病因。原发性眼部感染通常较轻。感染消退后，病毒会经由三叉神经第一支（V1）潜伏于三叉神经节中；当病毒再激活时，病毒颗粒会沿神经返回眼表。\n\n复发是造成损伤的主要原因。复发性角膜疾病最常见的形式是基质性角膜炎，其中 40% 的患者会经历 2 至 5 次复发，11% 的患者会经历 6 至 15 次复发。反复发作可能导致角膜感觉减退、溃疡、永久性瘢痕、混浊、角膜基质变薄以及视力下降。临床参考资料中列出的常见诱因包括紫外线照射、发热、月经、明显的全身性身体应激、免疫抑制或使用糖皮质激素；不过，一项前瞻性多中心试验未能发现传闻中的环境诱因与复发之间存在关联。长期口服阿昔洛韦可减少复发：在一项纳入 703 名免疫功能正常患者的试验中，阿昔洛韦组的 12 个月复发概率为 19%，而安慰剂组为 32%。眼部疱疹也可累及虹膜、晶状体、玻璃体和视网膜，但角膜仍是最常见的受累部位。\n\n湿疹疱疹及播散性疾病\n\n湿疹疱疹是一种发生在既往存在皮炎部位的播散性皮肤感染。它是特应性皮炎患者中出现的单纯疱疹病毒（HSV）播散性皮肤感染，主要由特应性皮炎患者皮肤屏障受损时发生的 HSV-1 重叠感染引起。受损的皮肤屏障削弱了皮肤控制病毒的能力，因此皮损会向受累区域扩散。临床上，皮疹表现为湿疹样区域上的单形性水疱及\"穿凿样\"糜烂，伴有出血性痂皮，常伴有发热、淋巴结肿大和不适。病情严重程度不一：从健康成人中轻微且可自行缓解，到儿童、婴儿及免疫功能低下患者中可危及生命。湿疹疱疹见于少数特应性皮炎患者；一篇综述估计，湿疹疱疹和湿疹样水痘（EV）影响约 7%–10% 的特应性皮炎患者。复发情况也各不相同：大多数人仅发作一次，但一小部分特应性皮炎患者容易反复发作。由于存在全身播散的风险，该病需要立即进行抗病毒治疗。\n\n播散性 HSV 疾病也见于免疫缺陷人群，包括晚期 HIV 感染者或移植后接受免疫抑制治疗的患者（见免疫缺陷）。免疫抑制药物也与严重脑炎有关；一篇综述显示，接受硫唑嘌呤、英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的患者中，部分人发生了单纯疱疹脑炎，并在某些病例中遗留持续性神经系统问题。\n\n新生儿疱疹\n\n新生儿疱疹虽然罕见，但病情严重，通常是母亲在接近分娩时感染所致，最常见的途径是分娩过程中接触生殖道分泌物。若母亲在妊娠晚期首次发生生殖器感染，婴儿的风险尤其高，因为母体尚未产生可传递给婴儿的保护性抗体。该病通常分为三种类型：皮肤、眼和口腔疾病；中枢神经系统疾病；以及累及多个器官的播散性疾病，包括肝脏、肺和血液。播散性疾病的死亡风险最高，而中枢神经系统疾病往往会造成持久的神经损伤。未经治疗的婴儿死亡率和致残率都很高，因此一旦怀疑新生儿感染，应立即开始静脉注射阿昔洛韦。患有中枢神经系统或播散性疾病的婴儿通常需要接受较长疗程的静脉抗病毒治疗，血液、脑脊液及病损组织的 PCR 检测有助于确诊（见怀孕）。"
    },
    {
      "heading": "传播与扩散机制",
      "text": "接触途径\n\n单纯疱疹病毒的传播依赖密切的身体接触。该病毒在人体外极不稳定，一旦暴露于空气中便会迅速失去感染性。因此，通过毛巾或马桶座圈等无生命物体传播通常被认为极不可能。病毒必须经由身体表面才能进入人体并致病。进入途径包括口腔、生殖器、直肠和尿道的潮湿黏膜，以及皮肤表面的细小伤口。即使接触的皮肤看似完好，也可能被感染。传播风险最高的情况是存在活动性疱疹。\n\nHSV-1与HSV-2的不同传播模式\n\n两种类型的主要区别在于感染部位和获得方式。HSV-1主要通过接触口腔内或口周的病毒性疱疹、唾液或皮肤表面而传播。在许多人群中，大多数口腔感染发生在生命早期，通过非性接触的唾液获得，这种病毒正是通过家庭成员之间的日常接触而传播的。相比之下，HSV-2主要在性行为中传播，即接触感染者的生殖器或肛门表面、皮肤、疱疹或体液。既往的HSV-1感染并不能预防HSV-2：已感染HSV-1的人不会再次感染HSV-1，但仍有感染HSV-2的风险。\n\n按每次暴露计算，HSV-1通常传染性较低。一项传播数据汇总将其归因于HSV-1的排毒频率较低，而HSV-2则常伴有无症状排毒。一份患者须知估计，两种类型每年的生殖器疱疹传播风险均为5%–10%。\n\n口-生殖器传播与生殖器疱疹流行病学的变化\n\n世界卫生组织指出，生殖器HSV-1是口-生殖器接触所导致的较少见结果。HSV-1可通过口-生殖器接触传播至生殖器部位，从而引起生殖器疱疹。从临床角度看，这一途径的重要性超出了“较少见”一词所暗示的程度。口交可在两个部位引发感染：从未患过疱疹的人，在与感染伴侣进行口交和生殖器性交后，可能在两个部位都被感染。\n\n在多个地区，由HSV-1引起的生殖器感染比例有所上升。在全球某些地区和人群中，HSV-1已超过HSV-2，成为首发生殖器疱疹的主要病因，这一变化在年轻人中最为明显。在美国一项大学队列研究中，HSV-1在1993年占生殖器疱疹病例的31%，到2001年增至78%。HSV-1经生殖器传至生殖器的情况比经口-生殖器传播少见，部分原因是生殖器HSV-1感染的复发较少，且无症状排毒也较少。更广泛的流行病学背景见流行病学一节。\n\n无症状排毒\n\n大多数HSV感染不产生可识别的症状。大多数HSV感染无症状或未被识别，因此许多人在不知情的情况下传播病毒。在一项针对首发生殖器HSV-1感染者的队列研究中，2个月时在12%的天数中检测到生殖器HSV-1排毒，到11个月时显著下降至7%的天数。大多数生殖器排毒没有症状；生殖器和口腔病损以及口腔排毒都很少见。对于HSV-2，大多数性传播发生在无症状排毒期间。避孕套可以降低风险，但不能完全消除风险：正确且持续地使用避孕套可降低疱疹传播风险；有活动性症状的人应避免与他人发生性接触，因为疱疹在出现病损时传染性最强。\n\n母婴传播\n\n总体而言，传染给新生儿的情况并不常见，但临床后果严重。在极少数情况下，疱疹可在分娩过程中由母亲传给孩子，导致新生儿疱疹。大多数感染发生在出生时，约85%的围产期传播发生在分娩期间。风险在很大程度上取决于母亲获得病毒的时间：妊娠晚期发生的HSV感染，新生儿感染风险为30%至50%，而妊娠早期感染的风险约为1%。母体感染的类型是决定性因素：原发性HSV感染母亲所生婴儿发生新生儿疱疹的比例（50%）远高于复发性HSV感染母亲所生婴儿（<3%）。无症状排毒也起到一定作用。大多数新生儿HSV感染（约70%）源于分娩前后母亲无症状生殖器HSV感染所造成的暴露。在一项研究中，入住产房时存在无症状排毒的56名女性中，有7人将HSV传染给了婴儿（12.5%）。\n\n分娩方式体现了上述发现。目前的护理标准是，凡有活动性HSV病损的产妇均应剖宫产。然而，单纯剖宫产并不能完全消除传播风险；分娩前胎膜破裂超过四至六小时会增加HSV传播给婴儿的风险。在一些分析中，HSV-1对新生儿的风险也高于HSV-2，其机制仍在研究之中。"
    },
    {
      "heading": "流行病学与全球负担",
      "text": "最广泛引用的全球数据来自世界卫生组织（WHO），其2020年的估计是目前最新的完整数据。2020年，全球50岁以下人口中有38亿人（占全球人口的64%）感染了HSV-1（口腔或生殖器感染）。由HSV-2引起的生殖器疱疹估计影响全球5.2亿（13%）15至49岁的人群。WHO早前对2016年的估计数量级相同：有4.915亿人感染HSV-2，相当于全球15至49岁人口的13.2%。由于2020年的模型修订了2016年的方法并使用了不同的输入数据，两组数据不能直接比较。WHO报告称，生殖器HSV-2的患病率与2016年相比基本没有变化，而估计的生殖器HSV-1感染数则有所上升。\n\n年龄与性别差异\n\n大多数HSV-1感染发生在儿童期，表现为口唇疱疹。总体患病率随年龄增长而上升，但新发感染集中在年轻人中：患病率随年龄增加，而新发感染数量最多的是青少年和青年。2020年，估计有2560万名15至49岁的人群感染了HSV-2，其中女性1560万人。HSV-2的患病率存在明显的性别差异：同一年龄组中，女性为17.0%，男性为9.7%。WHO将这一差距归因于生物学因素，指出性传播从男性传给女性的效率更高。相比之下，模型估计的15至49岁人群中生殖器HSV-1患病率在女性（10.5%）和男性（9.9%）之间较为接近。\n\n地区差异\n\n各WHO区域的疾病负担并不均衡。在2012年的估计中，HSV-2负担最重的是非洲；尽管东南亚和西太平洋地区的患病率较低，但由于人口基数庞大，这些地区的感染人数同样很多。2016年的估计也发现，HSV-2患病率在女性中以及WHO非洲区域最高。HSV-1的分布格局则有所不同。在亚洲，HSV-1血清阳性率差异较大，但总体较高，并随年龄增长而上升，儿童约为50%，成人为76.5%。根据HSV-1数据建模，患病率最高的地区是非洲、东南亚和西太平洋地区。\n\n这些差异通常被归因于社会经济条件。在拥挤、卫生条件较差的家庭中长大的儿童，更容易在幼年时经口接触HSV-1。WHO指出，儿童期经口传播减少可能与居住条件改善、居住密度下降和卫生状况提高有关，而这反过来又使人在成年后更易感染该病毒。\n\nHSV-1传播方式的变化\n\n在一些高收入国家，HSV-1的感染途径正在发生变化。在美国，一项2024年的荟萃分析估计，普通人群中儿童的HSV-1血清阳性率为38.0%，成人为63.5%，并发现血清阳性率以每年1%的速度下降。同一时期，由HSV-1引起的生殖器疱疹病例比例每年增加约2%。作者将这一变化描述为：儿童期经口感染减少，而成年期生殖器感染增加。更早的数据也呈现同样的趋势：美国一项针对大学生的研究发现，1993年至2001年间，由HSV-1引起的生殖器疱疹感染比例从31%上升到78%。欧洲也呈现类似趋势，有一项分析估计，欧洲的HSV-1患病率正以每年1%的速度下降。\n\n结果是，越来越多的青少年在尚未产生HSV-1抗体的情况下开始性生活。研究人员将这一变化归因于儿童期感染减少，以及口交频率增加。对于此前从未接触过HSV-1的青少年，首次生殖器HSV-1感染可能是原发性发作，因此即便HSV-1在生殖道内的复发频率较低，这一变化对公共卫生依然十分重要。与首次发作的病例相比，复发性生殖器疱疹中检出HSV-1的比例较低。\n\n估算的局限性\n\n全球数据基于汇总的血清流行病学调查，而这些调查的质量参差不齐。WHO的模型对HSV检测的灵敏度和特异度进行了校正，并对各WHO区域按年龄和性别汇总的患病率应用了恒定发病率模型。部分地区的数据较为匮乏：由于数据可得性差，2020年的分析在非洲区域和东南亚区域的HSV-1数据中采用了1995年以后的调查。生殖器HSV-1的估计对假设条件最为敏感；在2016年的模型中，根据所采用的假设不同，估计感染生殖器HSV-1的人数在1.22亿至1.92亿之间。"
    },
    {
      "heading": "高危人群及相关情况",
      "text": "新生儿是单纯疱疹感染中最危险的人群。大多数受感染的婴儿在出生后第一个月内就会出现症状。播散性感染约占病例的四分之一，未经治疗时病死率约为 85%；中枢神经系统感染约占 30%，未经治疗者中约半数死亡。使用静脉注射阿昔洛韦进行抗病毒治疗，可使中枢神经系统感染和播散性疾病的死亡率降低约一半，但存活并不等于发育正常。即便是接受治疗的婴儿，播散性疾病患者中仍有 13% 出现神经系统或发育方面的后遗症，中枢神经系统感染患者中则有 40% 至 70% 出现此类后遗症。\n\n仅局限于皮肤、眼睛或口腔的感染本身很少致命，但也不能掉以轻心。若不治疗，许多此类新生儿会发展为播散性疾病，或发展为可能未被识别的中枢神经系统疾病。母亲的感染状况也很重要：原发性 HSV 感染的女性向新生儿传播的风险明显更高，也就是说，母亲初次发作的风险高于复发。新生儿疾病总体上并不常见，但美国的发病率可高达约每 2000 例活产中 1 例，而且 HSV-2 引起的病例多于 HSV-1。\n\nHSV-2 与 HIV 之间存在双向的密切关联。2017 年汇总的前瞻性数据显示，已存在的（现患）HSV-2 感染会使 HIV 感染风险几乎增至三倍，而新近获得的（新发）HSV-2 感染则会使风险增至五倍。在 Looker 及其同事的荟萃分析中，现患感染者在一般人群中的校正相对风险为 2.7，而在高风险人群中则约翻倍。其提出的机制是物理性的：HSV-2 感染的溃疡性初发和复发会破坏上皮屏障，从而便于 HIV 侵入。这种影响也存在反向作用。来自乌干达拉凯的数据表明，HSV-2 可提高 HIV 的传染性：在感染 HIV 且有生殖器疱疹损害的个体中，按每次接触计算，传播风险增加 5 倍。因此，作者认为，针对 HSV-2 的干预措施（如新型 HSV 疫苗）有望对预防 HIV 带来额外益处。\n\n免疫功能低下的人群所患单纯疱疹更为频繁、更为严重，或更难治疗。在晚期 HIV 感染者中，难治性和/或耐药性 HSV 感染的患病率为 3%–7%，不过在接受有效抗逆转录病毒治疗的患者中则少见得多。CD4 T 淋巴细胞计数低与出现有症状 HSV 感染的风险升高相关。在这类患者中，非典型的 HSV-2 表现可能伴随更严重的播散性临床表现，如脑膜脑炎、肝炎和肺炎。严重免疫抑制患者的肛周及生殖器病变通常表现为疼痛、边界清晰的肛周生殖器溃疡，常伴有坏死或溃疡性糜烂。\n\n在移植受者中，病情表现与免疫抑制的强度相一致。实体器官移植受者排毒频繁，HSV 相关临床表现也更频繁、更严重，而且大多数有症状的 HSV 疾病发生在移植后早期，且常与抗排斥治疗同时出现。造血细胞移植后，移植物抗宿主病（GVHD；≥2 级）的存在与严重程度是阿昔洛韦耐药 HSV 感染的最强预测因素。其他常见危险因素包括血液系统恶性肿瘤（尤其是复发性疾病）、HIV 感染、低丙种球蛋白血症以及使用皮质类固醇。\n\n这些患者的顽固性溃疡可能有不止一种病因。在晚期 HIV 感染者或接受免疫抑制治疗的实体器官移植受者中，偶有巨细胞病毒合并感染的报道。因此，当溃疡在充分的 HSV 针对性治疗后仍持续存在时，临床医生会考虑是否存在第二种病毒感染。由于单纯疱疹与其他性传播感染有相同的性传播途径，其管理通常纳入更广泛的性健康服务之中，包括对并存感染的检测。"
    },
    {
      "heading": "诊断",
      "text": "诊断通常从病史和体格检查开始。医生往往能识别典型的成簇水疱，但仅凭临床表现诊断HSV感染既不敏感也不特异，因此需要实验室确诊。对于不典型或症状较轻的表现（例如没有可见水疱、只有糜烂），这一局限尤为明显。\n\n直接检测病毒\n\n病毒培养曾长期是参考方法，但会漏诊许多病例。一项综述认为其敏感性约为50%，对复发性损害或已开始愈合的损害尤其低。取材应取自水疱基底或新近形成溃疡的部位；若水疱性损害已存在超过24小时，检测敏感性会下降。目前更推荐使用聚合酶链式反应（PCR）：它比培养更敏感，可实现快速的实验室诊断。据报道，对损害部位进行HSV DNA PCR检测的敏感性为98%–100%。部分商业检测试剂盒靶向糖蛋白B基因内的型特异性序列，因此可以用同一拭子同时进行分型。抗原检测方法（如免疫过氧化物酶染色）速度较快，但敏感性较低，在一项比较表中约为80%，且依赖新鲜标本。\n\n型特异性血清学检测\n\n血清学检测测定的是针对病毒的IgG抗体。大多数高通量检测方法检测的是针对糖蛋白G的型特异性IgG反应：HSV-1对应gG1，HSV-2对应gG2，两者的氨基酸同一性仅约40%，因此这些检测能比旧方法更好地区分两种病毒型别。早期检测方法因HSV-2抗体与HSV-1存在广泛交叉反应而受到影响。美国疾病控制与预防中心建议，在进行血清学检测时采用基于型特异性糖蛋白G的检测方法。\n\n主要局限与时间有关。针对HSV-1和HSV-2糖蛋白的型特异性IgG平均需要2–3周、最长可达6个月才能产生，且部分患者始终不产生型特异性抗体。因此，若怀疑度较高而结果为阴性，应在6–12个月后复查。血清学检测也无法确定是否为活动性疾病：一家参考实验室指出，该检测不应用于诊断活动性或近期感染。\n\n阳性结果只说明某人曾接触过某一型别的病毒，并不意味着此人有症状性疾病。阳性结果可能代表当前感染或既往感染，而阳性IgG结果无法确定具体的暴露时间或感染部位。因此，血清学检测最适用于识别无症状或未被察觉的感染者。由于无症状排毒的比例很高，仅凭症状无法有效指导检测，从而预防传播。\n\n脑炎\n\n单纯疱疹脑炎（HSE）没有特征性的临床表现，局灶性神经功能缺损、脑脊液细胞增多和CT异常在疾病初期可能均不出现。因此，诊断依赖脑脊液（CSF）检测与神经影像学的结合。脑脊液PCR是主要检测方法：一篇综述报告其敏感性为94%–98%，特异性为98%–100%。在确诊方面，它与脑活检同样准确，而脑活检已基本被PCR取代。脑脊液病毒培养的价值则小得多，因为成人HSE患者脑脊液中HSV培养的敏感性不足10%。\n\n假阴性时有发生。在病程早期病毒DNA水平较低时（发病72小时内），或标本被血液污染时，假阴性更易出现。有一例报告中，两次早期脑脊液PCR均为阴性，第三份样本才呈阳性。现行指南建议，对可疑病例应在3至7天内重复进行脑脊液HSV-1 PCR检测，同时继续经验性治疗。\n\nMRI是主要的影像学工具。病变通常最常见于颞叶的下内侧部分，有时伴有扣带回异常。在急性感染中，扩散加权成像比T2成像更敏感，但病程早期MRI可能正常，因此早期扫描正常并不能排除诊断。基底节和丘脑几乎总是不受累，这有助于将HSE与其他某些类型的脑炎区分开来。\n\n新生儿感染\n\n新生儿通常会对多份标本进行PCR检测。血液PCR很有价值：一家实验室规定，血液检测适用于2月龄以下的新生儿以及免疫功能低下的患者。在一项对1028名婴儿的综述中，21例脑脊液PCR阳性者中有76%的血液HSV PCR也呈阳性。通常还会在这些检测的基础上加做黏膜和皮肤部位的检测。由于许多新生儿HSV感染可通过剖宫产预防，因此在分娩前识别母体感染被认为十分重要。"
    },
    {
      "heading": "抗病毒治疗",
      "text": "核苷类似物\n\n阿昔洛韦是治疗HSV的原型药物。伐昔洛韦（口服吸收后转化为阿昔洛韦的前药）和泛昔洛韦（转化为喷昔洛韦）属于同一大类的核苷类似物。阿昔洛韦可抑制两种HSV以及水痘-带状疱疹病毒的复制（阿昔洛韦是一种核苷类似物，可选择性抑制单纯疱疹病毒1型和2型以及水痘-带状疱疹病毒的复制）。其选择性依赖于病毒的胸苷激酶，该酶催化第一步磷酸化反应，而未感染细胞进行这一反应的能力很弱（药物进入细胞后，由病毒编码的胸苷激酶将其转化为阿昔洛韦一磷酸，这一步在未感染细胞中基本不发生）。随后，宿主激酶将其进一步生成三磷酸形式，该形式在感染细胞中的浓度约为未感染细胞的40至100倍（细胞酶将一磷酸转化为阿昔洛韦三磷酸，其在HSV感染细胞中的浓度比未感染细胞高40至100倍）。三磷酸形式抑制病毒DNA聚合酶，并掺入病毒DNA中使链延伸终止（掺入病毒DNA，导致链终止并抑制病毒复制）。\n\n发作期治疗与抑制性治疗\n\n发作期治疗可缩短疱疹发作的病程，但其疗效取决于用药时机。需在皮损出现后约一天内，或在发作或复发前的前驱期开始治疗，才能有效（有效治疗要求在皮损出现后1天内或发作、复发前的前驱期内开始用药）。每日抑制性治疗通常使用伐昔洛韦或阿昔洛韦，适用于复发频繁的患者，以及希望降低将病毒传染给伴侣风险的人群。\n\n重症及中枢神经系统疾病\n\n单纯疱疹脑炎的标准治疗方案是静脉注射阿昔洛韦，剂量为每8小时10 mg/kg（静脉注射阿昔洛韦每8小时10 mg/kg是单纯疱疹脑炎的标准治疗）。阿昔洛韦取代阿糖腺苷后，单纯疱疹脑炎的死亡率由约50%降至20%以下（静脉注射阿昔洛韦取代阿糖腺苷后，单纯疱疹脑炎的死亡率从约50%降至不到20%）。治疗延误也会影响预后：在一项队列研究中，从症状出现到开始治疗的平均延迟为6天，这与不良预后相关（从症状出现到开始治疗的平均时间为6天；这与不良预后相关）。\n\n推荐的疗程已经延长。1988年报道了一例成人患者在接受10天治疗后死于复发，此后治疗疗程逐渐延长至14至21天（一例确诊为单纯疱疹脑炎的成人患者死于复发的报告，促使初始治疗方案由10天静脉注射阿昔洛韦改为目前推荐的14至21天）。各指南推荐不一：美国疾病控制与预防中心（CDC）建议疗程为21天，而药品说明书标注为10天（说明书为10天；CDC为21天）。\n\n对于严重的皮肤黏膜疾病，首选静脉注射阿昔洛韦治疗10至14天，待皮损开始消退后可改为口服治疗，并持续用药直至皮损完全愈合（严重皮肤黏膜损害对初始静脉注射阿昔洛韦治疗10至14天反应最佳；皮损开始消退后，患者可改为口服治疗；应持续治疗直至皮损完全愈合）。对于内脏或播散性感染，应静脉注射阿昔洛韦至少10至14天（内脏或播散性HSV疾病患者应每8小时静脉注射10 mg/kg阿昔洛韦，至少持续10至14天）。在实际中，诊断延迟可能会延长疗程：在德克萨斯州的一项队列研究中，BioFire检测结果为阳性的患者随后接受静脉注射阿昔洛韦的中位时间约为115小时，而检测结果为阴性的患者约为18小时（BioFire检测结果出来后，HSV阳性患者的静脉注射阿昔洛韦中位疗程为115.2小时，HSV阴性患者为18.1小时）。\n\n耐药性\n\n耐药是免疫功能低下患者的主要问题（对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒是免疫功能低下患者中的主要问题）。大多数耐药源于胸苷激酶基因的改变，约占95%的病例，另一途径是DNA聚合酶基因的突变（耐药可能由胸苷激酶基因突变引起，占95%的病例，也可能由DNA聚合酶基因突变引起）。一项实验室研究显示，胸苷激酶改变的耐药突变株在小鼠体内仍保留了大部分神经毒力（该病毒对小鼠仍具有致病性，神经毒力仅轻微减弱）。对于难治性感染，以往的替代方案如静脉注射膦甲酸钠、西多福韦和外用咪喹莫特，常因毒性、耐药性以及需要长期静脉给药而受到限制（目前针对难治性HSV的治疗选择，如静脉注射膦甲酸钠、西多福韦或外用咪喹莫特，常因毒性、耐药性以及需要长期静脉给药而受到限制）。\n\n普瑞利韦和解旋酶-引物酶抑制剂\n\n普瑞利韦是一种解旋酶-引物酶抑制剂，作用靶点是HSV的解旋酶-引物酶复合物，而非核苷类似物所作用的聚合酶步骤（一种新型小分子抗病毒药物，靶向HSV的解旋酶-引物酶复合物）。由于作用机制不同，它对产生核苷类似物耐药性的毒株仍然有效（普瑞利韦对核苷类似物耐药的病毒株仍有活性）。其半衰期长，约为60小时，因此可每日口服一次（普瑞利韦生物利用度良好，半衰期长达60小时，可实现每日一次口服给药）。在一项早期研究中，23名对阿昔洛韦耐药的免疫功能低下患者接受了为期28天的治疗，其中19人的皮损完全消退（19名患者在28天的治疗期内，HSV相关皮损完全消退）。\n\nIII期PRIOH-1试验将101名患有难治性或耐药性感染的患者随机分组，分别接受普瑞利韦或研究者选择的标准治疗（开放标签的PRIOH-1研究将101名患有难治性或耐药性HSV-1/2感染的患者随机分配，分别接受每日口服普瑞利韦或研究者选择的标准治疗）。普瑞利韦组的皮损愈合率为62.7%，对照组为34.0%（皮损愈合率为62.7%，而研究者选择治疗组为34.0%）。治疗失败时的耐药数据仅有9例失败病例中的2例可获得，其中一例在第36天检测到治疗过程中新出现的突变（治疗失败时的耐药结果仅有2/9例可获得，其中一例在第36天检测到与普瑞利韦相关的新突变）。报告的不良反应较轻，包括头痛和恶心（伴有部分头痛和恶心）。该药已获得美国FDA的突破性疗法认定（该药已获得FDA突破性疗法认定），其研发方Aicuris计划于2026年第一季度向美国FDA提交新药申请（Aicuris计划于2026年第一季度向美国FDA提交新药申请）。在所审阅的最新报道中，普瑞利韦仍被描述为研究性药物（普瑞利韦，一种用于单纯疱疹病毒的研究性抗病毒药物）。"
    },
    {
      "heading": "疫苗研发",
      "text": "尚无获批疫苗的原因\n\n根据 2026 年美国一项试验登记信息，目前尚无可用的 HSV-2 疫苗。针对 HSV 的疫苗测试仍在进行，但迄今没有一种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。理想疫苗的目标是诱导足以预防感染的免疫反应。若结果不那么完整，例如能减轻初发临床发作或限制病毒在神经系统中定植，仍可能被视为部分成功。困难一部分来自病毒本身：HSV 会建立神经元潜伏感染，而血液中的抗体无法到达这一部位，因此疫苗必须在病毒抵达感觉神经节之前，就在黏膜处阻断感染。综述还指出，该病毒具有复杂的致病和免疫逃逸机制，这使得大多数候选疫苗在临床前或早期临床研究中失败。\n\n亚单位疫苗与 Herpevac 试验\n\n基于糖蛋白 D（gD）的亚单位疫苗是测试最多的路线。早期在血清学不一致夫妇中开展的效力试验报告，在对 HSV-1 和 HSV-2 抗体均为阴性的女性中，该疫苗对生殖器疾病的保护效力分别为 73% 和 74%；但在男性或 HSV-1 血清阳性的女性中未观察到效果。规模更大的 Herpevac 试验纳入了 8,323 名年龄在 18 至 30 岁之间、对两种病毒血清均为阴性的女性，使用的是 gD2 配合明矾和 MPL 佐剂。结果显示，该疫苗对 HSV-1 感染（无论是否发病）的效力为 35%，但对 HSV-2 感染未观察到效力。综述中引用的另一数据为对生殖器 HSV-1 疾病 58% 的效力，这来自不同的分析方法。抗体水平与 HSV-1 保护相关，而保护作用与抗体滴度相关，与 CD4 或 CD8 T 细胞无关。啮齿类动物模型曾提示更广泛的益处，但这些结果并未在临床试验中转化为实际保护。一项分析发现，接种疫苗的女性针对关键 gD2 表位产生的抗体数量少于豚鼠，这或许可以解释部分差距。\n\n减毒活疫苗与 DNA 候选疫苗\n\n减毒活疫苗被认为具有较大潜力。减毒活水痘疫苗的成功表明，经过适当减毒的 α-疱疹病毒可以安全地用于控制人类疾病。主要担忧在于，此类疫苗的复制能力可能引起疫苗相关疾病，尤其是在免疫功能低下的人群中。临床前候选疫苗 VC2 在 UL20 和 UL53 基因上存在小片段缺失，在动物模型中可阻止 HSV 感染神经元轴突并建立潜伏感染。复制缺陷型 HSV-2 疫苗 HSV529 缺失了两种必需的病毒蛋白，已在一项随机、安慰剂对照试验中进行研究，计划每组 20 名受试者，共三组。DNA 候选疫苗 COR-1 则表现出不同的特征：在一项 I 期研究中，未能检测到疫苗诱导的抗体反应，但在完成研究的 20 名受试者中，有 19 人对 HSV 特异性肽段组产生了细胞介导的免疫反应。\n\nmRNA 预防性候选疫苗\n\n进展最快的预防性项目是 BNT163，由 BioNTech 与宾夕法尼亚大学合作开发。该 I 期试验自 2022 年 12 月开始，共纳入 318 名参与者，目前仍在进行中，预计将于 2026 年 10 月完成。早期结果显示，BNT163 耐受性良好，安全性可接受，并能诱导针对 HSV-2 抗原的结合抗体和中和抗体滴度。一项 2026 年的小鼠研究发现，在所测试的候选疫苗中，双价 gD2-gE1 mRNA 产生的抗原特异性 T 细胞反应最强，且所有受测候选疫苗都能保护小鼠免受 HSV-1 和 HSV-2 的阴道内攻击。\n\n治疗性疫苗\n\n治疗性候选疫苗面向已携带病毒的人群，旨在减少病毒再活化和复发。记录最充分的例子是 mRNA-1608，它编码 3 种 HSV-2 糖蛋白抗原（gB、gC 和 gD）以及 2 种速早期蛋白（ICP0 和 ICP4）的修饰版本。其 I/II 期试验随机纳入了 302 名参与者，未发现安全性问题。各剂量组的抗体反应均有所上升，且给药后首次生殖器疱疹复发的时间呈现延迟趋势。尽管如此，Moderna 仍决定不将该项目推进至 III 期试验。GSK 的重组蛋白治疗性候选疫苗 GSK3943104 在 II 期试验中未能达到主要疗效终点，即减少复发性生殖器疱疹的发作次数。总体而言，该领域只有少数候选疫苗进入了 III 期，但目前尚无一种达到其主要疗效目标。"
    },
    {
      "heading": "治愈研究",
      "text": "治愈的主要障碍是潜伏感染。现有的单纯疱疹药物无法清除感觉神经元中处于休眠状态的病毒基因组，因此只能控制发作，无法消除引发复发的病毒储存库。阿昔洛韦等核苷类似物是临床常用药物，但既无法清除潜伏病毒，也无法阻止其再激活。由于病毒基因组会在宿主的一生中持续存在于神经元内，要实现治愈，就必须作用于那些在活跃复制期才起作用的药物本无法触及的细胞细胞核。\n\n基因编辑\n\n单纯疱疹治愈研究大多集中于切割病毒DNA的成簇规律间隔短回文重复序列-Cas9系统。在三维人脑类器官模型中，研究人员先建立潜伏感染，再递送针对病毒调控基因ICP0或ICP27的CRISPR-Cas9载体，结果显著减少了潜伏感染HSV-1的类器官中的病毒再激活。在动物实验中，有报道称针对病毒的CRISPR–Cas9靶向治疗可治愈小鼠的疱疹性基质性角膜炎。这些结果令人鼓舞，但一篇关于CRISPR方法用于人类疱疹病毒的范围综述指出，HSV-1潜伏病毒基因组的编辑效率很低，潜伏基因组的数量也没有减少。\n\n首次人体研究\n\n目前唯一一项针对HSV-1的CRISPR体内患者研究，针对的是角膜疾病，而非神经元潜伏。这项由研究者发起、开放标签、单臂的试验在一个中心进行（NCT04560790），研究者将一剂靶向HSV-1的CRISPR制剂注射到三名患者的角膜中。临床随访最长达21个月，平均18个月，期间没有出现病毒复发、疱疹性基质性角膜炎复发，也没有与治疗相关的副作用。未检测到CRISPR引起的脱靶切割，也未出现全身不良事件。三名患者的样本不足以证明其对神经节潜伏感染有效，而且该研究也未涉及这一病毒储存库。\n\n潜伏逆转与清除\n\n潜伏逆转策略很大程度上借鉴了艾滋病毒（HIV）研究。在所谓的“激活并清除”（shock-and-kill）概念中，再激活药物使休眠病毒暴露出来，随后由免疫效应细胞或病毒的细胞病变效应摧毁这些被暴露的细胞。针对HIV的此类药物试验显示了该方法的局限：多项小规模非随机临床试验提高了病毒产生量，却没有减少潜伏感染细胞的数量，也没有在停药后延缓病毒反弹。对于单纯疱疹而言，如果再激活之后不能可靠地清除病毒，就可能引发新的皮损和病毒排出，因此研究者更倾向于直接作用于潜伏基因组本身的方法。在提出的各种CRISPR机制中，靶向维持潜伏状态所必需的基因被认为最有前景，因为原则上它可以永久清除病毒基因组，这是现有药物无法做到的。\n\n即便如此，在相关病毒中也尚未证明能够完全清除潜伏病毒。尽管潜伏基因组的数量得到了有效降低，但目前没有任何研究实现了对潜伏EBV或KSHV附加体的彻底清除。作者将其归因于多个因素，包括每个细胞中存在多个病毒基因组拷贝、CRISPR组分递送不完全、附加体受染色质保护，以及保留附加体的细胞可能具有生存优势。\n\n其他策略与临床差距\n\n药物研究在临床进展上更为成熟，但其目标并非治愈。ABI-5366是一种长效单纯疱疹解旋酶-引物酶抑制剂，在一项针对复发性生殖器HSV-2患者的Ib期试验中，其病毒排出量较安慰剂减少了94%，计划于2026年中启动II期项目。吉利德科学（Gilead）已行使该项目的授权选择权，目前由其独家控制开发。免疫疗法也在研究之中，包括治疗性疫苗和基于单克隆抗体的方法，但早期的艾滋病毒研究经验表明，仅靠潜伏逆转来减少感染细胞的希望尚未实现。\n\n截至2026年，尚无获批的疱疹治愈疗法，治疗重点仍是控制症状、减少复发并限制传播。有综述指出，基于CRISPR的疱疹治愈方法尚未开始人体临床试验；另一些综述则援引上述角膜研究，表明体内基因编辑已以更窄的靶点应用于患者。时间表仍不确定：据报道，某一研发团队的目标是在2026年或2027年前后启动首次人体试验，但尚无确切日期。"
    },
    {
      "heading": "宿主免疫应答与免疫逃逸",
      "text": "上皮细胞与神经元的固有防御\n\n病毒在上皮细胞中进行裂解性复制时，会激活宿主防御，主要表现为干扰素、趋化因子和细胞因子的产生。这些信号会招募中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞等固有免疫细胞。几乎所有被病毒感染的有核细胞都会产生 I 型干扰素，而 III 型干扰素主要来自受感染的黏膜上皮细胞。I 型干扰素还能使邻近未感染细胞进入抗病毒状态，从而限制病毒向邻近组织扩散（这些细胞中病毒也更难复制）。\n\nγ 干扰素与 I 型干扰素协同发挥作用。它能增强固有干扰素 α 和 β 抑制 HSV-1 复制的效力，这种协同抑制作用能有效阻止被感染细胞产生新的病毒粒子。至于 NK 细胞本身是否是这一早期防御的核心，目前仍不明确。在一项使用淋巴细胞缺陷小鼠的研究中，失去 NK 细胞的细胞毒性或清除 NK 细胞并未改变感染的进程；而清除白细胞则使病毒扩散和疾病发展明显加快。Stat1 功能缺失也显著削弱了固有抵抗力，这表明在该模型中干扰素信号通路是关键。\n\n神经元并非被动的靶细胞。成熟的感觉神经元在细胞体和长突起末端都会对 β 干扰素作出反应，这种神经元内的干扰素应答对于体内控制感染至关重要；而仅有非神经元细胞的干扰素应答则不足以提供保护。\n\n适应性应答：CD8 T 细胞、组织驻留记忆细胞与抗体\n\nCD8 T 细胞是针对潜伏感染特征最清楚的适应性防御。病毒特异性 CD8+ T 细胞在潜伏感染开始时浸润神经节，随后收缩为稳定、活化的组织驻留记忆细胞群。在人类三叉神经节中，这种持续的局部应答包括活化的晚期效应记忆性 CD8+ T 细胞，它们似乎通过非细胞溶解途径控制潜伏感染，不过神经节中能识别潜伏 HSV-1 的 CD8 T 细胞只占有限比例。在小鼠中，一株 gB 特异性 CD8 T 细胞克隆在离体神经节培养中阻断了病毒再激活，其作用机制呈剂量依赖性、受 MHC 限制，并部分依赖于 γ 干扰素。这些细胞还可以通过 γ 干扰素或穿孔素、颗粒酶 B 等细胞溶解性效应分子发挥作用。\n\n这一保护性细胞群十分脆弱。束缚应激会升高皮质酮水平，减少神经节驻留的 CD8 T 细胞数量，削弱残存细胞的功能，并在小鼠中诱导潜伏病毒再激活。中和抗体能与游离病毒粒子结合，阻止其侵入细胞，但它们主要作用于细胞外病毒，对细胞间扩散的抑制作用较弱。因此，循环中的记忆应答是对神经节中驻留 T 细胞群的补充，而非替代。\n\n免疫逃逸\n\nHSV 编码多种会损害抗原递呈的蛋白。即刻早期蛋白 ICP47 通过抑制 MHC I 类分子的肽段递呈来使被感染细胞躲避 CD8+ T 细胞：它与抗原加工相关转运体（TAP）结合，阻断肽段向内质网中 MHC I 分子的转运和装载。其活性具有强烈的物种依赖性。抑制鼠源 TAP 所需的 ICP47 浓度比抑制人源 TAP 高 50 至 100 倍。在一项比较中，抗原递呈在小鼠细胞中下降了 44%，而在人细胞中下降了 85%。因此，经改造能抑制小鼠 MHC I 类分子的重组病毒，在中枢神经系统中的滴度更高，引起麻痹的频率也比对照病毒更高。\n\n第二种机制是病毒体宿主关闭蛋白（vhs），它会靶向降解宿主 mRNA，从而以非特异性方式在多个环节关闭抗原递呈。在潜伏期，潜伏相关转录本（LAT）与其说是直接阻断抗原递呈，不如说是与 T 细胞功能障碍有关。在 LAT 阳性的潜伏感染中，大多数 HSV-1 特异性神经节 CD8 T 细胞表现出细胞毒性功能低下，以及 γ 干扰素和 TNF-α 的产生减少。\n\n免疫为何能控制但无法清除病毒\n\n免疫系统能够遏制 HSV，却无法将其从体内彻底清除。潜伏的病毒基因组位于神经元中，基因表达极少，免疫应答的作用方式是监视，而非摧毁每一个被感染细胞。神经节驻留记忆 CD8 T 细胞可以通过 γ 干扰素或细胞溶解颗粒阻止病毒再激活，尽管它们无法将 HSV-1 从体内清除，但能主动抑制病毒的再激活。2025 年的一项研究还描述了一种依赖干扰素的表观遗传沉默形式，它使潜伏基因组被更深、更沉默地封存，从而限制其再激活。\n\n免疫应答也影响皮损的形成。募集而来的中性粒细胞会诱导被感染细胞凋亡，并清除死亡细胞；活化的 NK 细胞则释放 γ 干扰素以及颗粒酶 A 和 B，从而诱导被感染细胞凋亡。清除被感染细胞的同一炎症过程，也会损伤周围组织。例如，角膜反复复发可导致慢性炎症反应，即疱疹性基质性角膜炎，它会损害视力，甚至导致失明。"
    },
    {
      "heading": "发现与治疗的历史",
      "text": "早在人们知道有病毒参与之前，医生就已记录过类似疱疹的皮疹。最早的文字记载来自希腊以及后来的阿拉伯医学作者，他们的描述与如今归因于HSV-1、HSV-2和水痘-带状疱疹病毒的皮损相吻合。希波克拉底、塞尔苏斯、希罗多德、盖伦、阿维森纳等人都描述过单纯疱疹病毒（HSV）1型和2型以及水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染所典型的皮肤损害。\"疱疹\"一词本身源于希腊语。\"herpein\"意为\"爬行\"或\"缓慢移动\"，形容这种感染起病隐匿，皮损悄然复发、缓慢扩散的特点。此后几个世纪里，这一术语被套用到许多互不相关的病症上，从狼疮到带状疱疹都有，直到17世纪，\"疱疹\"的定义——尤其是针对口腔损害的定义——才变得更加严格。\n\n人们对传播方式的认识进展缓慢。通常认为，维达尔（Vidal）1893年的记述最早认识到这种感染可以在人与人之间传播。1930年代，安德鲁斯（Andrews）和卡迈克尔（Carmichael）的一项发现将成人唇疱疹的复发与中和抗体的存在联系起来。病毒本身直到1950年代才被鉴定出来。在实验室能够证实任何分型之前，临床医生已经数百年来将口面部疾病与生殖器疾病区分开来，两种类型的命名正是借鉴了这一临床规律。然而，实验室研究表明，这种区分并非基于解剖部位：两种病毒都能引起生殖器或口咽部感染，而且两者在检查中的表现可以完全相同。关于分型的时间，各方说法不一。一篇综述称，1971年才提出两种不同类型的HSV引起感染的观点；而一项专利的背景技术部分则将1961年证明单纯疱疹病毒存在2种不同抗原型的工作归于施奈韦斯（Schneweis）和布兰迪斯（Brandis）。因此，这一分类依据的是抗原差异，而非病变部位。\n\n治疗上的转折点来自伯罗斯·威康公司（Burroughs Wellcome）的一项筛选项目。该公司于1960年代开展抗病毒药物筛选，并在1974年发现了阿昔洛韦。关于发现的时间，各种说法不一，有一篇综述将这项工作的时间定为1977年，即阿昔洛韦被发现的那一年。最初的合成通常归功于霍华德·沙弗（Howard Schaeffer），随后格特鲁德·埃利昂（Gertrude Elion）的团队研究了该药的作用方式、起效原因，以及它为何毒性如此之低。埃利昂早在1948年就注意到一种相关化合物具有抗病毒活性，但她当时虽然感兴趣，却因该药的毒性而灰心，最终将其搁置。临床试验始于1977年，首个剂型为外用制剂，于1982年投入临床使用。美国FDA于1982年3月29日批准了该软膏，口服胶囊于1985年上市。埃利昂与希钦斯（Hitchings）因这一研究思路于1988年获得诺贝尔奖。\n\n阿昔洛韦的选择性解释了它在临床实践中的价值。它只有在受感染细胞内经病毒诱导的胸苷激酶磷酸化后才具有活性。随后，细胞酶将其转化为三磷酸形式，使病毒脱氧核糖核酸聚合酶失活。阿昔洛韦被掺入正在合成的病毒脱氧核糖核酸链中，导致链的延伸终止。这一抗病毒过程对正常、未感染的细胞影响相对较小。该药改变了人们对抗病毒治疗的预期。在此之前，很少有科学家相信一种药物能在副作用很小的情况下对抗病毒。该药的获批也涵盖了单纯疱疹病毒1型（HSV-1）脑炎，这是一种严重疾病，1980年代初开始有了针对性的治疗方法。\n\n阿昔洛韦长期以来一直是这一领域的标杆。与第一代抗病毒核苷类药物相比，它被视为第二代核苷类似物，毒性更低，选择性更高。其口服吸收有限：口服后吸收程度只是中等，血浆中的药物浓度也相应较低。这推动了吸收更好的前药的研发，包括在1990年代上市的伐昔洛韦和泛昔洛韦。耐药性很早就出现了，1982年的一份报告描述了阿昔洛韦治疗后出现的耐药单纯疱疹病毒。目前尚无一种较新的抗病毒药物被证明对HSV比阿昔洛韦更有效。较新的药物，如解旋酶-引物酶抑制剂普瑞利维（pritelivir），作用于不同的病毒靶点，主要针对对阿昔洛韦耐药的感染进行研究。此后，研究重点已转向预防，以及核苷类药物无法清除的潜伏病毒DNA。"
    },
    {
      "heading": "公共卫生、污名化与心理社会影响",
      "text": "单纯疱疹感染十分常见，因此预防工作主要依靠面向全人群的健康教育和性健康服务，而非某一种单独的干预措施。世界卫生组织最新的模型估计，引起生殖器疱疹的主要病原体 HSV-2 在 15 至 49 岁人群中的患病率约为 5.2 亿人，约占该年龄段人口的 13%；并估计该年龄段成年人中，有超过五分之一感染了任一型别的生殖器疱疹病毒。因此，生殖器 HSV 感染给公共卫生系统带来了巨大且长期的负担，尽管大多数感染者的症状轻微或仅间歇出现。\n\n污名化是文献中记载最多的心理社会影响之一。生殖器疱疹常被视为不当性行为的标志，而当临床医生或健康教育者以道德说教的口吻谈论此病时，这种观念会被进一步强化。关于无法治愈的性传播感染（包括生殖器疱疹和生殖器人乳头瘤病毒感染）的研究指出，污名化会阻碍确诊后的心理调适和性生活的恢复。一项针对慢性生殖器疱疹患者的研究发现，污名化与患者不告知性伴侣确诊情况有关，而且告知通常发生在已建立的稳定关系之中。在该样本中，约三分之一的参与者存在中度至重度焦虑。对披露的恐惧及由此产生的隐瞒，反过来又会使通知性伴侣和采取保护性行为变得更加困难。\n\n心理负担与该病反复发作的病程密切相关。一篇文献综述提出了一个循环模式：负面情绪和应对能力差与更频繁的发作相关，而频繁发作又使污名感更加突出，进而强化了被污名化的自我认知。一项来自印度的前瞻性队列研究追踪了 100 名每年至少发作两次的成年人，并与配对的对照组进行了为期两年的比较，结果发现患者在基线时的抑郁和焦虑水平更高，且污名感和性相关困扰在随后一年中仍然居高不下。频繁发作、抗病毒治疗依从性低、伴侣一方未感染的恋爱关系，以及缺乏社会支持，都独立地预示着更差的结局。针对女性生殖器疱疹患者的研究也发现，所感知到的污名感与生活质量下降密切相关，而人们的应对方式和获得的支持则影响其适应程度。\n\n准确的信息既是实际需要，也是情感上的需要。许多人在确诊时并未得到清楚的解释，不了解病毒的行为方式、复发的频率，或实际存在的传播风险有多大。临床沟通如果能说明潜伏感染、感染与发病之间的区别，以及许多 HSV-2 感染者从未出现明显症状这一事实，就能减轻患者的痛苦，减少不必要的自责。在许多地区，关于生殖器疱疹的公开讨论十分有限，这种沉默往往被认为是维持污名化、阻碍检测和坦诚讨论性健康问题的一个因素。\n\n预防依赖于多种相互补充的措施。研究表明，避孕套可以降低血清学不一致的伴侣之间 HSV-2 的传播。在一项美国对 528 对单配偶夫妇开展的试验中，在超过四分之一的性行为中持续使用避孕套，与易感女性获得的显著保护相关，但对男性的保护作用并不显著。之后一项针对东非和南部非洲夫妇的分析估计，避孕套使男性传给女性的每次性行为传播风险降低了 96%，女性传给男性的风险降低了 65%，后一估计的精确度较低。行为咨询同样重要：在上述美国研究中，传播率随时间下降，与性行为次数减少以及在传染源伴侣有可见病损时发生的性行为减少同时出现。卫生服务通过检测、咨询、对孕妇的管理以及伴侣支持等方式发挥作用。由于目前尚无获批上市的单纯疱疹疫苗，这些措施仍是个人和卫生系统可以采用的主要手段。\n\n监测本身也存在困难。大多数 HSV 感染无症状或症状轻微，许多感染从未被诊断，而且在许多国家生殖器疱疹并不属于法定报告疾病。因此，全球估计数据依赖于基于抗体调查建立的数学模型，而部分地区的抗体调查数据稀少或已过时。世界卫生组织最新的模型在部分非洲和东南亚国家使用了 1995 年以后的数据，因为较新的数据有限，且估计值的不确定区间很宽。在许多卫生系统中，型别特异性检测并非常规项目，但要准确区分 HSV-1 和 HSV-2 感染又必须依靠它；若缺少这类检测，生殖器疾病的病例数可能会产生误导。更完善的监测有助于厘清流行趋势并指导精准预防，但这也要求卫生系统正视污名化问题，使人们愿意接受检测并主动报告。"
    },
    {
      "heading": "与其他疱疹病毒的关系",
      "text": "共同特征与亚科划分\n\nHSV-1和HSV-2属于一个庞大的病毒家族，家族成员具有共同的生存策略。整个家族的双链DNA基因组长度约为124至295千碱基，所有成员都能在宿主细胞中建立潜伏感染。所有疱疹病毒科成员都能在宿主细胞内建立潜伏感染，三个亚科的主要区别在于潜伏发生的部位。甲疱疹病毒亚科（Alphaherpesvirinae）的成员在神经元中建立潜伏感染；乙疱疹病毒亚科（Betaherpesvirinae）的成员在多种非神经元细胞中潜伏；丙疱疹病毒亚科（Gammaherpesvirinae）的成员则主要在B淋巴细胞和T淋巴细胞中潜伏。\n\n这三个亚科的划分依据是生物学特性，而非遗传序列。最初划分三个亚科时，采用的是生物学标准：细胞培养中的宿主范围、复制周期长短、细胞病变效应以及潜伏特征。疱疹病毒科这一名称及三个亚科于1979年确立，此后这一命名体系一直沿用。后来的序列比较证实了这种分组。根据序列同源性，疱疹病毒科成员被划分为甲疱疹病毒亚科、乙疱疹病毒亚科和丙疱疹病毒亚科三个亚科。\n\nHSV-1和HSV-2属于甲疱疹病毒亚科。在该亚科内，HSV-1和HSV-2归于单纯疱疹病毒属（Simplexvirus），该亚科中的其他属还包括水痘病毒属（Varicellovirus）。甲疱疹病毒的特点是宿主范围较广、复制周期短、能在培养中迅速扩散，并能高效地破坏被感染细胞。对于该科的人类成员，不同资料的统计数量略有差异：一种资料认为，代表三个亚科的九种疱疹病毒在人类中具有临床重要性；另一种资料则描述为八种。\n\n水痘-带状疱疹病毒\n\n水痘-带状疱疹病毒（VZV）是该亚科中与单纯疱疹病毒临床关系最密切的成员。初次感染后，病毒会在整个神经轴中潜伏，主要位于人体神经节的神经元内，包括背根神经节、三叉神经节和自主神经节。病毒再激活后所引起的临床表现与HSV不同。经过长短不一的潜伏期（可持续数十年）后，病毒可能从潜伏状态再激活，引发带状疱疹，即沿一个或多个感觉皮节分布的水疱性皮疹。约三分之一的感染者会发生VZV再激活并导致带状疱疹，且由于机体对该病毒的细胞免疫能力随年龄下降，发病风险随年龄增长而升高。\n\n其基因组比HSV-1的小。VZV的基因组约为125,000个碱基对，含有68个独特的开放阅读框。其潜伏期转录本也与HSV相似。在人类三叉神经节中，VZV潜伏期的基因表达仅限于VLT和ORF63位点产生的转录本；VLT部分与ORF61呈反义重叠，而ORF61是在α疱疹病毒中保守存在的ICP0同源物。\n\n丙疱疹病毒与乙疱疹病毒\n\n乙疱疹病毒（如人巨细胞病毒）的生长特性与甲疱疹病毒不同。甲疱疹病毒在培养中生长迅速，而巨细胞病毒在培养细胞中生长缓慢，宿主范围也较窄。丙疱疹病毒在淋巴样细胞中生长。其中，EB病毒和卡波西肉瘤相关疱疹病毒与该亚科的疾病有关。\n\n这种共同的潜伏策略在免疫学上也有相似之处。在HSV-1潜伏期间，神经节中通常有CD8 T细胞浸润，并有报道称颗粒酶B可切割即刻早期蛋白ICP4，从而有助于限制病毒再激活。据报道，HSV-1的潜伏相关转录本可阻止颗粒酶B切割caspase-3，从而同时保护神经元和潜伏病毒。\n\n进化历史\n\n疱疹病毒是非常古老的谱系。疱疹病毒的进化史可以追溯到早泥盆世，至少约4亿年前。长期以来，人们认为疱疹病毒具有物种特异性，主要通过共同物种形成（cospeciation）与宿主共同进化。后来的研究表明，宿主转换同样重要。一项关于丙疱疹病毒的研究发现，跨物种传播发生的频率远高于此前的估计。\n\n该科并非单一谱系。疱疹病毒可分为三个不同的类群：一类以哺乳动物、鸟类和爬行动物为天然宿主；另一类以两栖动物和鱼类为宿主；第三类仅包括一种无脊椎动物疱疹病毒。在前两个类群内部，基因组明显显示出源自共同祖先的证据，但三个类群之间的亲缘关系极为遥远。具体到HSV，一项考虑选择压力的系统发育分析提出，HSV-1是古老共同分化的结果，而HSV-2则是大约160万年前，从现代黑猩猩的祖先向现代人类的一个已灭绝的人属前身发生跨物种传播而来的。2026年1月，研究人员报告了来自欧洲的古代HHV-6基因组，记录了该病毒在两千五百多年间的演化过程。\n\n对疫苗和抗病毒药物设计的启示\n\nHSV的近缘病毒表明，该亚科中存在一些保守的靶点。gH/gL糖蛋白复合体就是一例。一项结构分析提出，甲疱疹病毒亚科和丙疱疹病毒亚科的糖蛋白L，以及乙疱疹病毒亚科的UL130，都起源于趋化因子，这说明这些入侵相关蛋白可能具有古老的宿主来源。已获许可的VZV疫苗为减毒活疫苗和重组疫苗，这表明甲疱疹病毒感染在人类中是可以预防的，但目前尚无针对HSV的类似疫苗。由于VZV同样会在神经节中长期存在，其潜伏生物学特性为如何控制而非清除一种潜伏性疱疹病毒提供了模型。对HSV有效的抗病毒药物（如阿昔洛韦）同样对VZV有效，这反映了该亚科病毒共有的病毒酶。"
    }
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  "links": [
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  "sources": [
    {
      "title": "Herpesvirus",
      "url": "https://www.britannica.com/science/herpesvirus"
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    {
      "title": "Herpesvirales - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/herpesvirales"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus 1",
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    {
      "title": "Simplexvirus - an overview",
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      "title": "Herpes simplex virus",
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    {
      "title": "Analysis of the Early Steps of Herpes Simplex Virus 1 Capsid Tegumentation",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.03292-12"
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      "title": "Structure of a new capsid form and comparison with A-, B-, and C-capsids clarify herpesvirus assembly",
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    {
      "title": "The UL36 Tegument Protein of Herpes Simplex Virus 1 Has a Composite Binding Site at the Capsid Vertices",
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    {
      "title": "The Large Tegument Protein pUL36 Is Essential for Formation of the Capsid Vertex-Specific Component at the Capsid-Tegument Interface of Herpes Simplex Virus 1",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4300765/"
    },
    {
      "title": "Structure of the herpes simplex virus portal-vertex",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6028144/"
    },
    {
      "title": "Structural Variability of the Herpes Simplex Virus 1 Genome In Vitro and In Vivo - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3421737/"
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    {
      "title": "Sequence Variability in Clinical and Laboratory Isolates of Herpes Simplex Virus 1 Reveals New Mutations",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00312-10"
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    {
      "title": "Map of the genome of herpes simplex virus. The HSV-1 genome is a...",
      "url": "https://www.researchgate.net/figure/Map-of-the-genome-of-herpes-simplex-virus-The-HSV-1-genome-is-a-single-linear-molecule_fig2_8242524"
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    {
      "title": "Recombinant herpes simplex virus having expression cassette expressing fused protein of cancer cell-targeting domain and extracellular domain of HVEM and use thereof",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11421017"
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    {
      "title": "Structure of the herpes simplex virus portal-vertex",
      "url": "https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371%2Fjournal.pbio.2006191"
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      "title": "The pro-fusion domain of herpes simplex virus glycoprotein D (gD) interacts with the gD N terminus and is displaced by soluble forms of viral receptors - PMC",
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    {
      "title": "Herpes Simplex Virus gD Forms Distinct Complexes with Fusion Executors gB and gH/gL in Part through the C-terminal Profusion Domain - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925819820203"
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      "title": "Multiple sites on glycoprotein H (gH) functionally interact with the gB fusion protein to promote fusion during herpes simplex virus (HSV) entry",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.07.519554.full.pdf"
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      "title": "Biophysical Characterization and Membrane Interaction of the Two Fusion Loops of Glycoprotein B from Herpes Simplex Type I Virus",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3285657/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus 1 Entry Glycoproteins Form Complexes before and during Membrane Fusion",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9600979/"
    },
    {
      "title": "Structures of Epstein-Barr virus and Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus virions reveal species-specific tegument and envelope features",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.09.602672.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus life cycle and the design of viral vectors - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21390711"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus Type 1/Adeno-Associated Virus Hybrid Vectors - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2930156/"
    },
    {
      "title": "Recombinant herpes simplex virus for multiple targeting and use thereof",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/12629399"
    },
    {
      "title": "Multiple Sites on Glycoprotein H (gH) Functionally Interact with the gB Fusion Protein to Promote Fusion during Herpes Simplex Virus (HSV) Entry",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9973363/"
    },
    {
      "title": "Genetic variability in the region encompassing reiteration VII of herpes simplex virus type 1, including deletions and multiplications related to recombination between direct repeats - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4439413/"
    },
    {
      "title": "Family: Orthoherpesviridae",
      "url": "https://ictv.global/report/chapter/orthoherpesviridae/orthoherpesviridae"
    },
    {
      "title": "Complete Genome Sequence of Herpes Simplex Virus 1 Strain McKrae",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/mra.00993-19"
    },
    {
      "title": "Interaction between the cellular E3 ubiquitin ligase SIAH-1 and the viral immediate-early protein ICP0 enables efficient replication of Herpes Simplex Virus type 2 in vivo",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6078308/"
    },
    {
      "title": "A pre-immediate-early role for tegument ICP0 in the proteasome-dependent entry of herpes simplex virus - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21471243"
    },
    {
      "title": "Frontiersin",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2025.1548038/xml"
    },
    {
      "title": "Analysis of Herpes Simplex Virion Tegument ICP4 Derived from Infected Cells and ICP4-Expressing Cells - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3735503/"
    },
    {
      "title": "Relationship of herpes simplex virus genome configuration ...",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/pdf/10.1073/pnas.1230643100"
    },
    {
      "title": "Translational arrest and mRNA decay are independent activities of alphaherpesvirus virion host shutoff proteins",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11083458/"
    },
    {
      "title": "Host shutoff activity of VHS and SOX-like proteins: role in viral survival and immune evasion",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/s12985-020-01336-8"
    },
    {
      "title": "Evidence for Translational Regulation by the Herpes Simplex Virus Virion Host Shutoff Protein",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01819-09"
    },
    {
      "title": "The Virion Host Shut-Off (vhs) Protein Blocks a TLR-Independent Pathway of Herpes Simplex Virus Type 1 Recognition in Human and Mouse Dendritic Cells",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2823768/"
    },
    {
      "title": "Dissecting HSV-1-induced host shut-off at RNA level",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.106039.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus capsid assembly and DNA packaging: a present and future antiviral drug target - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X11001739"
    },
    {
      "title": "Herpesvirus Assembly and Egress",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.76.4.1537-1547.2002"
    },
    {
      "title": "Reconstitution of Herpes Simplex Virus Type 1 Nuclear Capsid Egress In Vitro",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00061-06"
    },
    {
      "title": "Infection-induced chromatin modifications facilitate translocation of herpes simplex virus capsids to the inner nuclear membrane",
      "url": "https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371%2Fjournal.ppat.1010132"
    },
    {
      "title": "Chromatin organization regulates viral egress dynamics",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5473834/"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus replication compartments: From naked release to recombining together",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6546242/"
    },
    {
      "title": "Immediate early proteins of herpes simplex virus transiently repress viral transcription before subsequent activation",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.13.495981.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Use of ATR and Chk1 inhibitor compounds",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11730734"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus 1 strain 17+ with R2 mutation in UL37 has residual retrograde transport",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.25.661543.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Non-neuronal sites of latency for alphaherpesviruses",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01723-25"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus Type 1 Human Cervical Dorsal Root Ganglionitis",
      "url": "https://karger.com/crn/article/9/2/188/88096/Herpes-Simplex-Virus-Type-1-Human-Cervical-Dorsal"
    },
    {
      "title": "Entry of Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) into the Distal Axons of Trigeminal Neurons Favors the Onset of Nonproductive, Silent Infection",
      "url": "https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371%2Fjournal.ppat.1002679"
    },
    {
      "title": "Alphaherpesvirus Latency and Reactivation with a Focus on Herpes Simplex Virus",
      "url": "https://www.caister.com/cimb/v/v41/267.pdf"
    },
    {
      "title": "The Herpes Simplex Virus Type 1 Latency-Associated Transcript (LAT) Enhancer/rcr Is Hyperacetylated during Latency Independently of LAT Transcription",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.78.22.12508-12518.2004"
    },
    {
      "title": "The latency-associated transcript locus of herpes simplex virus 1 is a virulence determinant in human skin",
      "url": "https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371%2Fjournal.ppat.1009166"
    },
    {
      "title": "Restarting Lytic Gene Transcription at the Onset of Herpes Simplex Virus Reactivation",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01419-16"
    },
    {
      "title": "The HSV-1 Latency-Associated Transcript Functions to Repress Latent Phase Lytic Gene Expression and Suppress Virus Reactivation from Latently Infected Neurons - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27055281/"
    },
    {
      "title": "The HSV-1 Latency-Associated Transcript Functions to Repress Latent Phase Lytic Gene Expression and Suppress Virus Reactivation from Latently Infected Neurons",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4824392/"
    },
    {
      "title": "Vistas in Signaling Pathways Implicated in HSV-1 Reactivation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11594712/"
    },
    {
      "title": "Deacetylation of the Herpes Simplex Virus Type 1 Latency-Associated Transcript (LAT) Enhancer and a Decrease in LAT Abundance Precede an Increase in ICP0 Transcriptional Permissiveness at Early Times Postexplant",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.80.4.2063-2068.2006"
    },
    {
      "title": "Infection and Transport of Herpes Simplex Virus Type 1 in Neurons: Role of the Cytoskeleton - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5850399/"
    },
    {
      "title": "Topical antiviral formulations",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9144576"
    },
    {
      "title": "Nongenital Herpes Simplex Virus",
      "url": "https://www.aafp.org/afp/2010/1101/p1075"
    },
    {
      "title": "Topical antiviral formulations and methods of using the same",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10894069"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Clinical Presentation: History, Physical, Causes",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/218580-clinical"
    },
    {
      "title": "Clinical Management of Recurrent Herpes Labialis",
      "url": "https://www.skintherapyletter.com/family-practice/recurrent-herpes-labialis/"
    },
    {
      "title": "Herpes Genitalis - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/herpes-genitalis"
    },
    {
      "title": "Genital Herpes",
      "url": "https://www.herpes.org.nz/about-herpes/genital-herpes"
    },
    {
      "title": "Recurrence Rates in Genital Herpes after Symptomatic First-Episode Infection",
      "url": "https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-121-11-199412010-00004"
    },
    {
      "title": "Risk of Recurrence after First Episodes of Genital Herpes: Relation to HSV Type and Antibody Response: New England Journal of Medicine: Vol 305, No 6",
      "url": "https://doi.org/10.1056/nejm198108063050604"
    },
    {
      "title": "Persistent Genital Herpes Simplex Virus-2 Shedding Years Following the First Clinical Episode - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3058740/"
    },
    {
      "title": "Genital Shedding of Herpes Simplex Virus Among ...",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/896698"
    },
    {
      "title": "Current Concepts for Genital Herpes Simplex Virus Infection: Diagnostics and Pathogenesis of Genital Tract Shedding",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/cmr.00043-15"
    },
    {
      "title": "Persons With Asymptomatic Genital Herpes Still Shed Virus",
      "url": "https://www.medscape.com/viewarticle/740762"
    },
    {
      "title": "HSV-2 and Asymptomatic Viral Shedding: Prevention and Management for Healthcare Providers",
      "url": "https://www.medscape.org/viewarticle/523405_6"
    },
    {
      "title": "Herpes - STI Treatment Guidelines",
      "url": "https://www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/herpes.htm"
    },
    {
      "title": "Genital herpes",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Genital_herpes"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex encephalitis - Knowledge @ AMBOSS",
      "url": "https://www.amboss.com/us/knowledge/herpes-simplex-encephalitis"
    },
    {
      "title": "Delayed Temporal Lobe Hemorrhage After Initiation of Acyclovir in an Immunocompetent Patient with Herpes Simplex Virus-2 Encephalitis: A Case Report",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5298191/"
    },
    {
      "title": "Image Significance in the Diagnosis of Another Case of Herpetic Encephalitis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10853675/"
    },
    {
      "title": "A Protracted Course of Herpes Simplex Virus Type 1 Encephalitis With Persistent Cerebrospinal Fluid Polymerase Chain Reaction Positivity Post Treatment - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8525692/"
    },
    {
      "title": "Immunomodulatory Strategies in Herpes Simplex Virus Encephalitis",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/cmr.00105-19"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Keratitis (HSK)",
      "url": "https://greenwicheye.com/article/herpes-simplex-keratitis-hsk/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Keratitis - StatPearls - NCBI Bookshelf - NIH",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK545278/"
    },
    {
      "title": "Immunological Aspects of Acute and Recurrent Herpes Simplex Keratitis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4170747/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Keratitis and Vitamin D Receptor Agonist: Two Case Reports",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11853914/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Keratitis - Ophthalmology - MSD Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.msdmanuals.com/professional/eye-disorders/corneal-disorders/herpes-simplex-keratitis"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus (HSV) Keratitis: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/1194268-overview"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Keratitis: Symptoms, Recurrence and Treatment",
      "url": "https://www.eyecliniclondon.com/blog/herpes-simplex-keratitis/"
    },
    {
      "title": "Eczema Herpeticum - StatPearls - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK560781/"
    },
    {
      "title": "Eczema herpeticum in atopic dermatitis - Traidl - 2021 - Allergy - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14853"
    },
    {
      "title": "Atopic Dermatitis Complicated by Recurrent Eczema Herpeticum Is Characterized by Multiple, Concurrent Epidermal Inflammatory Endotypes - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667026724000262"
    },
    {
      "title": "Atopic dermatitis complicated by recurrent eczema herpeticum is characterized by multiple, concurrent epidermal inflammatory endotypes - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10002633/"
    },
    {
      "title": "Eczema herpeticum in children with atopic dermatitis - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10910542/"
    },
    {
      "title": "Genital herpes type 1 - Patient information leaflet Copyright © IUSTI 2017",
      "url": "https://iusti.org/wp-content/uploads/2019/11/HSVtype1_2017.pdf"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus",
      "url": "https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus"
    },
    {
      "title": "HERPES SIMPLEX",
      "url": "https://www.hhs.nd.gov/sites/www/files/documents/DOH%20Legacy/Diseases,%20Conditions%20and%20Immunization/Diseases/HerpesSimplex.pdf"
    },
    {
      "title": "From HSV-2 to HSV-1: A change in the epidemiology of genital herpes - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445325002361"
    },
    {
      "title": "Genital Herpes",
      "url": "https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/herpes-hsv1-and-hsv2/genital-herpes"
    },
    {
      "title": "Can Oral Herpes Be Spread to Genitals?",
      "url": "https://www.plannedparenthoodaction.org/planned-parenthood-advocates-arizona/blog/can-oral-herpes-be-spread-to-genitals"
    },
    {
      "title": "Over 1 in 5 adults worldwide has a genital herpes infection",
      "url": "https://www.who.int/news/item/11-12-2024-over-1-in-5-adults-worldwide-has-a-genital-herpes-infection-who"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus Infection in Pregnancy - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3332182/"
    },
    {
      "title": "Neonatal Herpes Simplex Virus Infection in Relation to Asymptomatic Maternal Infection at the Time of Labor",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199105023241804"
    },
    {
      "title": "Neonatal Herpes Simplex Virus Infections",
      "url": "https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2002/0315/p1138.html"
    },
    {
      "title": "From HSV-2 to HSV-1: A change in the epidemiology of genital herpes - Journal of Infection",
      "url": "https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(25)00236-1/fulltext"
    },
    {
      "title": "Neonatal herpes simplex virus infection: From the maternal infection to the child outcome - De Rose - 2023 - Journal of Medical Virology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.29024"
    },
    {
      "title": "Effect of Serologic Status and Cesarean Delivery on Transmission Rates of Herpes Simplex Virus From Mother to Infant",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195747"
    },
    {
      "title": "Massive proportion of world’s population are living with herpes infection",
      "url": "https://www.who.int/news/item/01-05-2020-massive-proportion-world-population-living-with-herpes-infection"
    },
    {
      "title": "Herpes infections soar globally as new study reveals massive disease burden",
      "url": "https://www.news-medical.net/news/20241212/Herpes-infections-soar-globally-as-new-study-reveals-massive-disease-burden.aspx"
    },
    {
      "title": "Global Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 2 Infections in 2012",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4301914/"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7265941/"
    },
    {
      "title": "Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4624804/"
    },
    {
      "title": "Epidemiology of herpes simplex virus type 1 in the United States: Systematic review, meta-analyses, and meta-regressions - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004224018777"
    },
    {
      "title": "Rethinking Herpes Simplex Virus Infections in Children and Adolescents - The Journal of Pediatrics",
      "url": "https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(07)00556-2/fulltext"
    },
    {
      "title": "Study: Oral Herpes Rates Declining Among Children",
      "url": "https://www.pharmacytimes.com/view/study-oral-herpes-rates-declining-among-children"
    },
    {
      "title": "Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0140765"
    },
    {
      "title": "Estimated global and regional incidence and prevalence of herpes simplex virus infections and genital ulcer disease in 2020: Mathematical modeling analyses",
      "url": "https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.24308350.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Global epidemiology of neonatal herpes: systematic review, meta-analyses, and meta-regressions - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13003892/"
    },
    {
      "title": "Neonatal Herpes Simplex Virus (HSV) Infection - Pediatrics - MSD Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/infections-in-neonates/neonatal-herpes-simplex-virus-hsv-infection"
    },
    {
      "title": "Disseminated Neonatal Herpes Caused by Herpes Simplex Virus Types 1 and 2 - Volume 13, Number 2—February 2007 - Emerging Infectious Diseases journal - CDC",
      "url": "https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/13/2/06-0907_article"
    },
    {
      "title": "Global and regional estimates of the contribution of herpes simplex virus type 2 infection to HIV incidence: a population attributable fraction analysis using published epidemiological data",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6990396/"
    },
    {
      "title": "Effect of HSV-2 infection on subsequent HIV acquisition: an updated systematic review and meta-analysis - UK Health Security Agency",
      "url": "https://researchportal.ukhsa.gov.uk/en/publications/effect-of-hsv-2-infection-on-subsequent-hiv-acquisition-an-update/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus-2 in HIV-Coinfected Patients: Prevention, Diagnosis, Management (Archived Web Conference)",
      "url": "https://www.medscape.org/viewarticle/507825"
    },
    {
      "title": "Refractory and Resistant Herpes Simplex Virus Mucocutaneous Infections in Immunocompromised Patients: Literature Review and Proposed Definitions for Use in Clinical Trials",
      "url": "https://academic.oup.com/cid/article/81/3/593/7985948"
    },
    {
      "title": "Severe Primary HSV-2 in a Perinatal HIV-Infected Woman with Advanced Immunosuppression",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3415222/"
    },
    {
      "title": "Persistent genital ulcers due to herpes simplex virus and cytomegalovirus coinfection in a kidney transplant recipient",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12887716/"
    },
    {
      "title": "Varicella Zoster Virus (VZV) and Herpes Simplex Virus (HSV) in Solid Organ Transplant Patients - American Journal of Transplantation",
      "url": "https://www.amjtransplant.org/article/S1600-6135(22)26251-0/fulltext"
    },
    {
      "title": "Refractory and/or Resistant Herpes Simplex Virus Mucocutaneous Infections in Adult Transplantation and Cellular Therapy Patients: A Single-Center Experience - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13327080/"
    },
    {
      "title": "Persistent genital ulcers due to herpes simplex virus and cytomegalovirus coinfection in a kidney transplant recipient - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12887716/"
    },
    {
      "title": "Neonatal herpes encephalitis",
      "url": "https://www.medlink.com/articles/neonatal-herpes-encephalitis"
    },
    {
      "title": "Management of oral herpes simplex virus infections: The problem of resistance. A narrative review - Piperi - 2024 - Oral Diseases - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/odi.14635"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus",
      "url": "https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/540242/all/Herpes_Simplex_Virus"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Workup: Approach Considerations, Laboratory Studies, Imaging Studies",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/218580-workup"
    },
    {
      "title": "Performance characteristics of highly automated HSV-1 and HSV-2 IgG testing - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11237592/"
    },
    {
      "title": "HSV-2 type-specific immunoassays using glycoprotein G2 peptides",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7267940"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Antibody IgG - Munson Healthcare Laboratories",
      "url": "https://mhc.testcatalog.org/show/HSVPS"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus - HSV",
      "url": "https://arupconsult.com/content/herpes-simplex-virus"
    },
    {
      "title": "Test Definition: HSVG Herpes Simplex Virus (HSV) Type 1- and Type",
      "url": "https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/download-setup?format=pdf&unit_code=800231"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Type 1 and Type 2 Glycoprotein G-Specific Antibodies, IgG by CIA",
      "url": "https://ltd.aruplab.com/Tests/Pub/0051152"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Encephalitis Workup: Approach Considerations, Magnetic Resonance Imaging, Computed Tomography",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/1165183-workup"
    },
    {
      "title": "PCR testing for the diagnosis of herpes simplex virus in patients with encephalitis or meningitis - UpToDate",
      "url": "https://www.uptodate.com/contents/pcr-testing-for-the-diagnosis-of-herpes-simplex-virus-in-patients-with-encephalitis-or-meningitis"
    },
    {
      "title": "Twice Negative PCR in a Patient With Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) Encephalitis - Jodie I. Roberts, Gordon A. E. Jewett, Raymond Tellier, Philippe Couillard, Steven Peters, 2021",
      "url": "https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1941874420943031"
    },
    {
      "title": "Pathology Outlines - Herpes simplex encephalitis",
      "url": "https://www.pathologyoutlines.com/topic/cnshsvencephalitis.html"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex virus encephalitis involving the right thalamus - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3702974"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus (HSV) PCR, Qualitative (Plasma/CSF/Lesion Swab)",
      "url": "https://www.rchsd.org/lab-test/herpes-simplex-virus-hsv-pcr-qualitative-csf-or-lesion-swab/"
    },
    {
      "title": "Detection of herpes simplex virus",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6958210"
    },
    {
      "title": "Diagnosis of genital herpes simplex virus infection in the clinical laboratory - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4032358/"
    },
    {
      "title": "Characterization of herpes simplex virus clinical isolate Y3369 as a glycoprotein G variant and its bearing on virus typing",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118968/"
    },
    {
      "title": "Acyclovir: An overview - UpToDate",
      "url": "https://www.uptodate.com/contents/acyclovir-an-overview/print"
    },
    {
      "title": "Aciclovir Triphosphate - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/aciclovir-triphosphate"
    },
    {
      "title": "What is the mechanism of Acyclovir?",
      "url": "https://synapse.patsnap.com/article/what-is-the-mechanism-of-acyclovir"
    },
    {
      "title": "Acyclovir Dosage Guide + Max Dose, Adjustments - Drugs.com",
      "url": "https://www.drugs.com/dosage/acyclovir.html"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus-1 Encephalitis: A Review of Current Disease Management with Three Case Reports - Michael J Skelly, Andrew A Burger, Oritsegbubemi Adekola, 2012",
      "url": "https://journals.sagepub.com/doi/10.3851/IMP2129"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex encephalitis in Iceland 1987–2011",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4174550/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus: Adult and Adolescent OIs",
      "url": "https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescent-opportunistic-infections/herpes-simplex"
    },
    {
      "title": "P-805. Duration of Intravenous Acyclovir in Adults and Children with Suspected Herpes Simplex Virus Encephalitis at an Institution with the BioFire FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12792051/"
    },
    {
      "title": "Resistance of herpes simplex virus type 1 to acyclovir: Thymidine kinase gene mutagenesis study",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/6820009_Resistance_of_herpes_simplex_virus_type_1_to_acyclovir_Thymidine_kinase_gene_mutagenesis_study"
    },
    {
      "title": "Altered substrate specificity of herpes simplex virus thymidine kinase confers acyclovir-resistance - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6256650/?dopt=Abstract"
    },
    {
      "title": "Pritelivir Improves Outcomes in Immunocompromised Patients With Refractory Herpes Simplex Virus",
      "url": "https://www.contagionlive.com/view/pritelivir-improves-outcomes-in-immunocompromised-patients-with-refractory-herpes-simplex-virus"
    },
    {
      "title": "Aicuris Presents Positive Phase 3 Data for Pritelivir in Immunocompromised Patients with Refractory Herpes Simplex Virus at TANDEM - Aicuris",
      "url": "https://www.aicuris.com/press-release/aicuris-presents-positive-phase-3-data-for-pritelivir-in-immunocompromised-patients-with-refractory-herpes-simplex-virus-at-tandem/"
    },
    {
      "title": "Phase 3 Trial Confirms Superior Efficacy of Oral Pritelivir for Refractory HSV in Immunocompromised Patients",
      "url": "https://www.contagionlive.com/view/phase-3-trial-confirms-superior-efficacy-of-oral-pritelivir-for-refractory-hsv-in-immunocompromised-patients"
    },
    {
      "title": "CROI 2026: Pritelivir active against drug-resistant herpes in phase 3 study",
      "url": "https://i-base.info/htb/53453"
    },
    {
      "title": "1060. Pritelivir in Immunocompromised Patients with Mucocutaneous Acyclovir-Resistant Herpes Simplex Virus-Infections – First Case Series",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8644964/"
    },
    {
      "title": "Pritelivir shows promise against HSV in immunocompromised patients",
      "url": "https://www.healio.com/news/infectious-disease/20260227/pritelivir-shows-promise-against-hsv-in-immunocompromised-patients"
    },
    {
      "title": "Mechanism of action and selectivity of acyclovir - The American Journal of Medicine",
      "url": "https://www.amjmed.com/article/0002-9343(82)90055-9/abstract"
    },
    {
      "title": "IS SHORT-TERM ACYCLOVIR TREATMENT RELATED WITH MORE UNFAVOURABLE OUTCOMES IN PATIENTS WITH HSV-1 ENCEPHALITIS?",
      "url": "https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.08.22270584v1.full"
    },
    {
      "title": "Study of the Safety of a Particular Herpes Vaccine in Adults With or Without Herpes Infection",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT01915212"
    },
    {
      "title": "What’s the Status on a Herpes Vaccine and Cure? - GoodRx",
      "url": "https://www.goodrx.com/conditions/herpes/herpes-vaccine-progress"
    },
    {
      "title": "Herpes simplex research",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Herpes_simplex_research"
    },
    {
      "title": "‌An mRNA vaccine confers enhanced protection against herpes simplex virus through an IFN-I-dependent pathway",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41541-026-01450-8"
    },
    {
      "title": "Efficacy Results of a Trial of a Herpes Simplex Vaccine",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103151"
    },
    {
      "title": "Status of vaccine research and development of vaccines for herpes simplex virus - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X16002978"
    },
    {
      "title": "The herpevac trial for women: Sequence analysis of glycoproteins from viruses obtained from infected subjects",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5407825/"
    },
    {
      "title": "Efficacy of the Herpes Simplex Virus 2 (HSV-2) Glycoprotein D/AS04 Vaccine against Genital HSV-2 and HSV-1 Infection and Disease in the Cotton Rat Sigmodon hispidus Model",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01387-15"
    },
    {
      "title": "An escalating dose study to assess the safety, tolerability and immunogenicity of a Herpes Simplex Virus DNA vaccine, COR-1",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5215501/"
    },
    {
      "title": "Study Details",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT05432583"
    },
    {
      "title": "642. mRNA-1608, an mRNA-Based Therapeutic Genital Herpes Vaccine Candidate: Interim Safety, Immunogenicity and Clinical Endpoint Results from a Phase 1/2, Randomized, Observer-Blind, Controlled, Dose-Ranging Trial",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12792503/"
    },
    {
      "title": "642. mRNA-1608, an mRNA-Based Therapeutic Genital Herpes Vaccine Candidate: Interim Safety, Immunogenicity and Clinical Endpoint Results from a Phase 1/2, Randomized, Observer-Blind, Controlled, Dose-Ranging Trial",
      "url": "https://academic.oup.com/ofid/article/13/Supplement_1/ofaf695.206/8420100"
    },
    {
      "title": "Moderna winds down 3 mRNA programs",
      "url": "https://www.fiercebiotech.com/biotech/modernas-reshaping-rolls-3-more-pipeline-purges"
    },
    {
      "title": "Vaccine-induced antibodies to herpes simplex virus glycoprotein D epitopes involved in virus entry and cell-to-cell spread correlate with protection against genital disease in guinea pigs",
      "url": "https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371%2Fjournal.ppat.1007095"
    },
    {
      "title": "A Phase I Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of an mRNA Vaccine Against Herpes Simplex Virus Type 2 (HSV-2) Post-Vaccination",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT07330440"
    },
    {
      "title": "Study Details",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT06033261"
    },
    {
      "title": "CLEAR Strategy Inhibited HSV Proliferation Using Viral Vectors Delivered CRISPR-Cas9",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10302303/"
    },
    {
      "title": "Suppression of HSV-1 infection and viral reactivation by CRISPR-Cas9 gene editing in 2D and 3D culture models: Molecular Therapy Nucleic Acids",
      "url": "https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531(24)00169-0"
    },
    {
      "title": "Applying CRISPR Technologies for the Treatment of Human Herpesvirus Infections: A Scoping Review",
      "url": "https://www.mdpi.com/2076-0817/14/7/654"
    },
    {
      "title": "In vivo CRISPR gene editing in patients with herpetic stromal keratitis: Molecular Therapy",
      "url": "https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00487-2"
    },
    {
      "title": "Between a shock and a hard place: challenges and developments in HIV latency reversal - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6819240/"
    },
    {
      "title": "Assembly Bio’s herpes drug shows 94% drop in viral shedding",
      "url": "https://www.clinicaltrialsarena.com/news/assembly-bio-herpes-drug-94-viral-shedding/"
    },
    {
      "title": "ASSEMBLY BIOSCIENCES, INC. - Form 10-Q - FY2026",
      "url": "https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0001426800/000119312526349236/asmb-20260630.htm"
    },
    {
      "title": "Latency Reversal 2.0: Giving the Immune System a Seat at the Table - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7985101/"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Market, Companies, and Therapies Analysis by 2036",
      "url": "https://www.delveinsight.com/report-store/herpes-simplex-market"
    },
    {
      "title": "How Far Away Is a Cure for Herpes? (2026 Guide) (2026) - Doctronic",
      "url": "https://www.doctronic.ai/blog/how-far-away-is-a-cure-for-herpes/"
    },
    {
      "title": "Herpes Cure & Vaccine Progress in 2026: Fred Hutch & Gene Therapy",
      "url": "https://www.herpesopportunity.com/post/herpes-cure-and-vaccine"
    },
    {
      "title": "Shocking HIV-1 with immunomodulatory latency reversing agents - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044532321000099"
    },
    {
      "title": "Role of Innate Interferon Responses at the Ocular Surface in Herpes Simplex Virus-1-Induced Herpetic Stromal Keratitis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10058014/"
    },
    {
      "title": "Immunological control of herpes simplex virus infections",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s13365-013-0189-3"
    },
    {
      "title": "Re-evaluating the role of natural killer cells in innate resistance to herpes simplex virus type 1",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/1743-422X-2-56"
    },
    {
      "title": "Re-evaluating the role of natural killer cells in innate resistance to herpes simplex virus type 1",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1188082/"
    },
    {
      "title": "Neuronal Interferon Signaling Is Required for Protection against Herpes Simplex Virus Replication and Pathogenesis",
      "url": "https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371%2Fjournal.ppat.1005028"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus 1-Specific CD8+ T Cell Priming and Latent Ganglionic Retention Are Shaped by Viral Epitope Promoter Kinetics",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01193-19"
    },
    {
      "title": "Selective retention of herpes simplex virus-specific T cells in latently infected human trigeminal ganglia",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0610847104"
    },
    {
      "title": "Herpes Simplex Virus-Specific Memory CD8+ T Cells Are Selectively Activated and Retained in Latently Infected Sensory Ganglia - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761303001122"
    },
    {
      "title": "Circulating herpes simplex type 1 (HSV-1)-specific CD8+ T cells do not access HSV-1 latently infected trigeminal ganglia",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3070622/"
    },
    {
      "title": "Role of herpes simplex virus 1 protein ICP47 in antigen presentation and pathogenesis",
      "url": "https://openresearch-repository.anu.edu.au/items/a4fe116d-0cfd-4e74-9b3c-95e597127f4d"
    },
    {
      "title": "Inhibition of Major Histocompatibility Complex Class I Antigen Presentation in Pig and Primate Cells by Herpes Simplex Virus Type 1 and 2 ICP47",
      "url": "https://jvi.asm.org/content/72/6/5076.full"
    },
    {
      "title": "Inhibition of MHC Class I Is a Virulence Factor in Herpes Simplex Virus Infection of Mice",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1238742/"
    },
    {
      "title": "The Herpes Simplex Virus 1 Latency-Associated Transcript Promotes Functional Exhaustion of Virus-Specific CD8+ T Cells in Latently Infected Trigeminal Ganglia: a Novel Immune Evasion Mechanism",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00587-11"
    },
    {
      "title": "Interferon dependent immune memory during HSV-1 neuronal latency via increased H3K9me3 and restriction by ATRX",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41467-025-66477-2"
    },
    {
      "title": "Stable binding of the herpes simplex virus ICP47 protein to the peptide binding site of TAP - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC451888/"
    },
    {
      "title": "Preface - Human Herpesviruses - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47390/"
    },
    {
      "title": "Herpes—A Not So Simple(x) History",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2653212"
    },
    {
      "title": "Genital Herpes",
      "url": "https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-59745-040-9_3"
    },
    {
      "title": "Method of treatment for herpes infections of external tissues",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/4829055"
    },
    {
      "title": "NCATS Inxight Drugs — ACYCLOVIR",
      "url": "https://drugs.ncats.io/drug/X4HES1O11F"
    },
    {
      "title": "Acyclovir - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/acyclovir"
    },
    {
      "title": "Acyclovir (Zovirax) - eMedExpert.com",
      "url": "https://emedexpert.com/facts/acyclovir-facts.shtml"
    },
    {
      "title": "Meet the woman who gave the world antiviral drugs",
      "url": "https://www.nationalgeographic.com/science/article/gertrude-elion-antivirals-coronavirus-remdesivir"
    },
    {
      "title": "Aciclovir (ACV)",
      "url": "https://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/aciclovir-acv/"
    },
    {
      "title": "History, pharmacokinetics, and pharmacology of acyclovir.",
      "url": "https://go.drugbank.com/articles/A180757"
    },
    {
      "title": "Antiviral compound use",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/4695570"
    },
    {
      "title": "pmc.ncbi.nlm.nih.gov",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1499809"
    },
    {
      "title": "Historical Background",
      "url": "https://virus.stanford.edu/herpes/History.html"
    },
    {
      "title": "JCI - Herpes simplex viruses: is a vaccine tenable?",
      "url": "https://www.jci.org/articles/view/16126/version/1/pdf/render"
    },
    {
      "title": "WHO: Over 1 in 5 adults worldwide has a genital herpes infection",
      "url": "https://www.eatg.org/hiv-news/who-over-1-in-5-adults-worldwide-has-a-genital-herpes-infection/"
    },
    {
      "title": "Estimated global and regional incidence and prevalence of herpes simplex virus infections and genital ulcer disease in 2020: Mathematical modeling analyses",
      "url": "https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.24308350v1.full"
    },
    {
      "title": "1 Estimated global and regional incidence and prevalence of herpes 1",
      "url": "https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.24308350v1.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Chronic genital herpes and disclosure.... The influence of stigma - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17784999/"
    },
    {
      "title": "The psychological impact of genital herpes stigma",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20656766/"
    },
    {
      "title": "Beyond the outbreaks: The enduring psychological burden of recurrent symptomatic genital herpes - A prospective cohort study - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40908922/"
    },
    {
      "title": "Psychological Adjustment among Women Living with Genital Herpes - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3759227/"
    },
    {
      "title": "A theoretical discussion of the impact of stigma on psychological adjustment to having a sexually transmissible infection - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16335743/"
    },
    {
      "title": "Effect of condoms on reducing the transmission of herpes simplex virus type 2 from men to women - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11427138/"
    },
    {
      "title": "Effect of Condom Use on Per-act HSV-2 Transmission Risk in HIV-1, HSV-2-discordant Couples",
      "url": "https://escholarship.org/uc/item/8340405h"
    },
    {
      "title": "Clark University Clark Digital Commons International Development, Community and",
      "url": "https://commons.clarku.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1019&context=idce_masters_papers"
    },
    {
      "title": "Betaherpesvirinae - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/betaherpesvirinae"
    },
    {
      "title": "Gammaherpesvirinae - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/gammaherpesvirinae"
    },
    {
      "title": "Alphaherpesvirinae",
      "url": "https://www.britannica.com/science/Alphaherpesvirinae"
    },
    {
      "title": "Alphaherpesvirinae - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/alphaherpesvirinae"
    },
    {
      "title": "Herpesviridae - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/herpesviridae"
    },
    {
      "title": "The Spectrum of Neurological Manifestations of Varicella–Zoster Virus Reactivation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10457770/"
    },
    {
      "title": "Molecular Aspects of Varicella-Zoster Virus Latency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6070824/"
    },
    {
      "title": "Clinical Features of Varicella-Zoster Virus Infection",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6266119/"
    },
    {
      "title": "Varicella-zoster virus VLT-ORF63 fusion transcript induces broad viral gene expression during reactivation from neuronal latency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7730162/"
    },
    {
      "title": "Gammaherpesvirinae",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Gammaherpesvirinae"
    },
    {
      "title": "Intrahost speciations and host switches shaped the evolution of herpesviruses",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/418111.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Bats, Primates, and the Evolutionary Origins and Diversification of Mammalian Gammaherpesviruses",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5101351/"
    },
    {
      "title": "Evolution of the herpesviruses - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378113501004928"
    },
    {
      "title": "Evolutionary Origins of Human Herpes Simplex Viruses 1 and 2",
      "url": "https://escholarship.org/uc/item/5zq0q0kv"
    },
    {
      "title": "First ancient human herpesvirus genomes document their deep history with humans",
      "url": "https://www.ucl.ac.uk/news/2026/jan/first-ancient-human-herpesvirus-genomes-document-their-deep-history-humans"
    },
    {
      "title": "Alphaherpesvirinae and Gammaherpesvirinae glycoprotein L and CMV UL130 originate from chemokines - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3598415/"
    },
    {
      "title": "Analysis of T Cell Responses during Active Varicella-Zoster Virus Reactivation in Human Ganglia",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.03445-13"
    }
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  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
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