{ "id": "hepatitis-c", "title": "丙型肝炎", "lang": "zh-Hans", "source_lang": "en", "summary": "由丙型肝炎病毒引起的血源性肝脏病毒感染，可转为慢性，但可用抗病毒药物治愈。", "category": "health", "subcategory": "diseases", "type": "concept", "aliases": [ "丙肝", "丙型病毒性肝炎", "丙型肝炎病毒感染" ], "generated_at": "2026-10-09", "model": "pro/claude-haiku-5-5", "url": "https://aiwiki.page/zh/hepatitis-c/", "translations": { "en": { "url": "https://aiwiki.page/en/hepatitis-c/", "json": "https://aiwiki.page/en/hepatitis-c.json" } }, "sections": [ { "heading": "", "text": "丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝脏疾病。HCV是一种小型包膜RNA病毒，属于黄病毒科。它主要通过接触受感染的血液传播，最常见的途径是共用注射器械。感染既可引起短期的急性疾病，也可发展为长期的慢性感染。许多人从未察觉到症状，而未经治疗的慢性感染会逐渐导致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。与已有有效疫苗的乙型肝炎不同，目前仍没有获批的丙型肝炎疫苗，因此预防主要依赖筛查、更安全的注射操作以及减害服务。\n\n该病之所以重要，是因为它既常见又可治疗。2011年以前，标准疗法是长疗程的干扰素联合利巴韦林，但仅能治愈少数患者，且副作用严重。直接作用抗病毒药物（DAAs）的问世改变了治疗格局：如今短疗程、耐受性良好的口服方案可治愈超过95%的接受治疗患者。主要障碍已不再是药物本身，而是患者未能及时被诊断和治疗。世界卫生组织将这一差距纳入其全球消除目标进行跟踪。\n\n本词条涵盖病毒及其生命周期、感染途径与高危人群、从急性感染到肝癌的自然病程、临床诊断与分期、从干扰素到DAAs的治疗演变、预防与减害、全球流行病学与政策、免疫机制及疫苗研发的困难、特殊人群，以及未来十年仍待解决的问题。" }, { "heading": "发现与命名", "text": "在发现丙型肝炎病原体之前，甲型肝炎和乙型肝炎都已得到描述。20世纪70年代初，几个研究小组开始研究献血者的乙型肝炎病毒感染与输血后肝炎发生之间的关系。无法归入已知类型的病例自成一类：残留的\"非乙型\"类型潜伏期较短，急性期症状也较轻。其他病毒性病因，包括丁型肝炎和巨细胞病毒，也被排除在这一组之外。已知的肝炎病毒包括甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒（HDV），此外还有巨细胞病毒（CMV）或EB病毒（EBV）引起的肝炎。因此，\"非甲非乙型\"这一名称描述的是这种疾病不是什么，而不是它由什么引起。\n\n最初查找病原体主要依靠动物实验。将病原转移至黑猩猩体内，以及在黑猩猩之间连续传代，证明了非甲非乙型肝炎由一种或多种可传播的感染因子引起。研究者随后利用这些动物来描述病原体的物理性质。过滤实验提示其颗粒大小约为50至80纳米；经氯仿处理后失去感染性，则表明其具有脂质包膜。这些结果显示病原体是一种小型包膜病毒。然而研究进展陷入停滞，因为此前各研究者的几乎所有尝试都未能鉴定出致病病毒，原因是已报道的结果重复性很差。传统的免疫学方法在大约十年间都未能奏效，直到迈克尔·霍顿（Michael Houghton）等人应用新近发展的分子筛选方法，才得以直接鉴定并克隆出该病毒。\n\n突破出现在1989年。研究者以感染黑猩猩血浆构建的重组表达文库为起点，将互补DNA在细菌中表达，再用非甲非乙型肝炎患者的血清筛查表达的蛋白，以找出有反应活性的克隆。这一思路基于一个假设：患者血液中会含有针对该未知病毒的抗体。经过全面搜索，研究者找到了一个阳性克隆。该克隆指向一个较大的RNA分子，而这种分子主要见于患者样本中。这一病原体随后被命名为丙型肝炎病毒。到1989年，其基因组已被克隆并完成测序，这项工作最初由美国启龙公司（Chiron Corporation）的迈克尔·霍顿及其团队完成。原始报告常被描述为：首个无需直接借助生物学或生物物理学方法、仅通过分子克隆而发现的病毒。\n\n在患者血液中找到某种病毒，并不足以证明它就是致病原因。此后，查尔斯·赖斯（Charles Rice）提供了这一证明。他构建了一种丙肝病毒的RNA变体，该变体不含使病毒失活的突变。当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏中时，血液中检测到了病毒，并观察到与人类慢性丙肝患者相似的病理改变。随后出现了诊断性抗体检测方法，首个丙肝抗体诊断试剂盒也很快研制成功，并使新发感染病例大幅下降。\n\n2020年诺贝尔生理学或医学奖联合授予哈维·J·奥尔特（Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿和查尔斯·M·赖斯，以表彰他们发现丙型肝炎病毒。诺贝尔奖委员会指出，甲型和乙型肝炎病毒的发现是至关重要的进展，但大多数经血液传播的肝炎病例仍无法解释。奥尔特的工作确立了一种新的、独特的慢性病毒性肝炎类型。\n\n这种以字母命名的分类体系是通过排除法建立的：每发现一种新病原体，就从未解释病例的范围中剔除一部分。由于这一残余类别仅以它\"不是什么\"来定义，在特定病原体被确定之前，其规模很难衡量。各方资料对其最早被认识的时间也说法不一：有一种说法将其定在1974年，另一种则描述为20世纪70年代中期。从被认识到被鉴定之间相隔近15年，这也有助于解释为何许多慢性感染长期未被识别。" }, { "heading": "病毒结构与分类", "text": "丙型肝炎病毒是黄病毒科（Flaviviridae）肝病毒属（Hepacivirus）中唯一已确认的成员，该科还包括登革热病毒、黄热病毒和西尼罗病毒。其最近的亲缘病毒是GB病毒，它们是在其他灵长类动物中发现的肝病毒属病毒，基因组结构和复制策略与丙型肝炎病毒相似。丙型肝炎病毒是一种包膜病毒颗粒，直径约40–70纳米，由核心蛋白构成的核衣壳外包裹着脂质膜。\n\n该病毒的基因组为单股正链RNA分子，长约9.6千碱基。其5′非翻译区包含一个约340个核苷酸的IV型内部核糖体进入位点，使翻译无需依赖常规的帽依赖步骤即可开始。基因组的主体是一个开放阅读框，编码约3000个氨基酸的多聚蛋白。宿主和病毒的蛋白酶将该前体切割为十种成熟蛋白，其排列顺序为：核心蛋白、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。结构蛋白位于多聚蛋白的N端三分之一处，而构成复制机制的非结构蛋白位于C端部分。在非结构蛋白中，NS4B可在内质网上诱导形成膜性复制复合体；NS5B是一种约68 kDa的蛋白，具有RNA依赖的RNA聚合酶活性。\n\n包膜糖蛋白E1和E2构成病毒粒子的外表面。它们可以形成异源二聚体，其序列高度可变，使病毒能够逃避抗体应答。病毒粒子还与宿主脂蛋白结合循环，这一特征被认为有助于其进入肝细胞，也使其在物理特性上不同于许多已被研究的其他病毒。\n\n根据序列差异，丙型肝炎病毒被划分为基因型和亚型，基因型之间的核苷酸差异比例大于亚型。已识别的基因型数目随时间有所变化。较早的分类方案描述了六个主要基因型，编号为1至6；而较新的综述列出了七个基因型，并根据来源不同描述了大约67至84个亚型。基因型1至3在全球分布最广，且其分布因地区而异。基因型具有临床意义，因为它会影响对治疗的预期反应和方案选择，不过泛基因型药物的出现已降低了其在治疗决策中的重要性。在单个感染者体内，病毒基因组还以一群密切相关的变异体形式存在，称为准种（quasispecies），这使得将该病毒归入固定类别变得困难。\n\n" }, { "heading": "复制与病毒生命周期", "text": "丙型肝炎病毒（HCV）是一种有包膜的病毒，几乎只感染肝细胞，其生命周期包括进入、翻译与复制、装配和释放几个阶段。病毒进入细胞是一个分步进行的过程。病毒粒子首先通过与糖胺聚糖和低密度脂蛋白受体的相互作用附着在细胞表面，随后与CD81和I型清道夫受体B类（SR-BI）结合，最后利用紧密连接蛋白claudin-1和occludin，粒子才能被内化。由于多个受体需要按顺序发挥作用，病毒依赖于细胞自身的膜结构和细胞连接机制，这也解释了为什么在实际中感染局限于肝细胞。\n\n脱壳后，单链正链RNA基因组释放到细胞质中，并直接在内质网（ER）上翻译为一条大的多聚蛋白前体。宿主与病毒的蛋白酶将这一前体切割为各个独立的蛋白质。非结构蛋白（包括NS3、NS4A、NS4B和NS5A）会重塑由内质网衍生的膜结构，形成膜状网络，即一个由改造过的囊泡组成的网络。这一网络将复制机器聚集在一起，并使双链RNA中间体免受先天免疫感受器的识别。在该区室内，RNA依赖性RNA聚合酶NS5B先合成一条互补的负链拷贝，再以此为模板产生大量新的正链基因组。因此，复制是一个封闭的循环：模板与子代都在病毒为自身构建的膜结构内合成。\n\n该聚合酶的错误率很高。NS5B缺乏许多其他复制酶所具有的3′至5′校对活性，因此复制过程中引入的错误很少被纠正。平均而言，相当大比例的新合成基因组至少携带一处改变，因此感染者体内会存在一群亲缘关系密切的变异体，称为准种。这种多样性有两方面的实际后果。一些变异体能够逃避中和抗体和T细胞应答，这是免疫系统难以清除慢性感染的原因之一。另一些变异体携带的替换会降低对直接作用抗病毒药物的敏感性，因此在治疗期间可能筛选出与耐药相关的变异株，尤其是在单药治疗或患者依从性差的情况下。\n\n病毒的装配与释放与肝细胞的脂质代谢密切相关。核心蛋白在脂滴处或其附近包裹基因组，脂滴紧邻内质网；而包膜糖蛋白E1和E2则在内质网膜上成熟。随后，新生的病毒粒子获得宿主的载脂蛋白和脂质，并利用输出极低密度脂蛋白的同一分泌途径离开细胞。由此形成的脂蛋白相关病毒颗粒比典型病毒粒子密度更低，且比游离病毒粒子更具感染性，这有助于解释病毒粒子的脂质组成为何与其进入新细胞的能力密切相关。核心蛋白和非结构蛋白（尤其是NS5A）还会改变脂质生成与脂肪酸氧化，这种干扰是慢性感染中常见的脂肪变性的机制基础之一。因此，病毒复制与脂肪代谢之间的联系并非偶然的并存：病毒用来包装自身的同一通路，也正是驱动肝脏脂肪堆积的通路。\n\n综合来看，生命周期各阶段指明了现有药物的作用靶点。NS3蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶各自参与病毒难以绕过的步骤，它们在膜重塑、RNA合成和粒子形成中的作用，既决定了复制效率，也影响耐药性的产生。" }, { "heading": "传播途径与高危人群", "text": "丙型肝炎是一种经血液传播的病毒，因此其传播几乎总是涉及感染者的血液进入他人的血液循环。传播途径包括受感染的血液制品或输血，也包括医疗环境中受污染的注射，以及注射吸毒者之间的传播。在20世纪80年代后期之前，输血是主要的感染来源。1991年第一种商用抗体检测问世后，通过血液制品的传播基本被阻断，在高收入国家，注射吸毒者共用注射器具成为主要的传播途径。\n\n在许多中高收入国家，注射毒品是丙型肝炎病毒传播的首要原因，其途径是共用受污染的针头。欧盟的情况与此相似：在已知传播途径的新发丙型肝炎感染中，注射吸毒目前占80%。该病毒的传播不限于针头，共用烹煮用的勺子或容器、棉球和过滤器以及水也可能传播病毒。由于病毒能在器具和微量血液中存活，即便是短暂的共用也存在风险。\n\n在中低收入地区，传播途径有所不同。不安全的医疗操作仍是主要来源，包括重复使用注射器具，以及未经充分筛查的血液。在资源有限地区的儿童中，大多数丙型肝炎病例可追溯至输入未经充分筛查的血液制品和/或经非肠道途径传播。\n\n性传播的效率远低于血源性传播。与乙型肝炎不同，丙型肝炎病毒的性传播风险一直被认为很低。一项针对伴侣中一方感染丙型肝炎、另一方HIV阴性的夫妻的研究显示，性传播丙型肝炎的最高发生率为每年0.07%，即每190,000次性接触才有一例感染，且与具体的性行为方式无关。如果有血液参与，风险会更高。肛交或粗暴的阴道性交等导致出血的行为会增加传播的可能性。\n\n在men who have sex with men（MSM，男男性行为者）中，情况更为复杂。HIV阳性的男男性行为者风险最高，该人群中观察到的血清阳性率可达9%。在一项针对HIV感染男男性行为者的研究中，在没有直肠创伤、出血或共用注射器具史的丙型肝炎感染中，大多数由单一病毒株引起，这表明在不使用避孕套的被动肛交中，直肠内接触精液很可能足以导致丙型肝炎传播。风险还取决于性伴网络：风险因素包括与多名伴侣发生无保护的被动肛交、HIV感染，以及HIV感染男性的CD4 T淋巴细胞计数较低。在服用暴露前预防药物的HIV阴性男男性行为者中也有传播的记录，而在病毒清除后再感染的风险约为初次感染风险的10倍。\n\n母婴传播虽然比许多其他途径少见，但仍是儿童感染的重要来源。母婴垂直传播率的估计范围为3%至10%。在一项英国和爱尔兰的队列研究中，总体垂直传播率为6.7%；在校正其他因素后，HIV合并感染女性的垂直传播率是HIV阴性女性的3.8倍。分娩时病毒载量高的女性风险也最高。母乳喂养通常不被认为是有意义的传播途径。根据美国疾病控制与预防中心和美国儿科学会的指南，母亲感染丙型肝炎并不是母乳喂养的禁忌。一项欧洲队列研究确实发现，在HIV合并感染的女性中，母乳喂养者传染给子女的可能性约为不母乳喂养者的四倍，因此该建议主要适用于未合并HIV感染的女性。" }, { "heading": "急性感染与慢性感染", "text": "急性丙型肝炎通常无明显症状。大多数感染者在感染早期几乎没有症状或只有轻微不适，而且感染时间很难确定，这使得急性期难以研究。急性丙型肝炎感染通常无症状，只有极少数情况会导致危及生命的疾病。由于急性期起病悄无声息，要精确研究急性丙型肝炎病毒清除的时间进程十分困难。出现症状时，表现包括发热、乏力、恶心、腹痛、尿色深、黄疸和关节痛。因此，许多感染是在常规血液检查显示肝酶升高时才被发现的，或者要等到很久以后才被识别。\n\n关于自发清除率的已发表估计各不相同。WHO欧洲区域的数据显示，六个月内自行清除病毒的人约占15%–45%；一篇临床综述给出的平均值约为30%，另一项研究则引用约20%–25%。这些差异很大程度上反映了队列设计、急性病例的发现方式以及“清除”定义的不同。病毒清除由免疫系统驱动：HCV特异性CD4+和CD8+ T细胞以及自然杀伤（NK）细胞都能抑制病毒，其中NK细胞部分通过释放γ干扰素发挥作用。NK细胞可通过直接细胞毒作用和产生炎性细胞因子，抑制受感染肝细胞内的病毒复制。宿主因素也很重要。IL28B基因的变异和一种HLA II类等位基因与自发清除相关。在一个队列中，50岁以下人群的病毒清除更为常见；在另一项分析中，初次感染时年龄较大是病毒清除的显著预测因素。饮酒似乎会影响结局，HIV合并感染会降低清除的可能性，这可能是因为T细胞和NK细胞功能受损，使慢性感染更易发生。\n\n未能清除病毒的人会发展为慢性感染，这占了大多数病例；其余55%–85%的人将发展为慢性感染。公共卫生监测采用更严格的操作性定义：若在至少间隔12个月的两份样本中检测到病毒RNA或核心抗原，则将病例归为慢性感染。慢性感染一旦形成，在不治疗的情况下可持续数十年。其病程往往悄无声息，慢性丙型肝炎患者通常没有症状，可以带病多年而不感到不适。\n\n病情进展是慢性期的核心问题。丙型肝炎可使相当比例的感染者持续感染，并可进展为慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌。其潜在过程是肝脏的慢性炎症，慢性炎症会促使瘢痕组织沉积，即纤维化，并最终可能发展为肝硬化。进展速度因感染时的年龄、性别、饮酒、代谢因素、与HIV或乙型肝炎的合并感染以及免疫状态而异。慢性感染者在20年内发展为肝硬化的风险为15%–30%。在某些情况下进展可能更快；例如，在肝移植患者中，进展为纤维化的速度更快。\n\n肝硬化和肝细胞癌是导致肝炎相关死亡的主要途径。WHO估计，2024年约有239 000人死于丙型肝炎，其中多数死于肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌）。" }, { "heading": "临床表现", "text": "丙型肝炎在临床上往往无明显症状。急性感染通常没有症状；即便出现症状，也多为轻微且缺乏特异性的表现，如乏力、发热、恶心、食欲减退、腹部不适、尿色变深和黄疸。急性黄疸型肝炎只是偶尔出现。由于早期很少有明显表现，大多数人在病毒已经在体内定植时并不知道自己已被感染。\n\n慢性感染通常多年都很安静。许多慢性丙型肝炎患者只表现出模糊的不适，最常见的是乏力或全身不适，而且这些症状无法可靠地归因于病毒本身。因此，绝大多数慢性病例是偶然发现的：常规血液检查显示丙氨酸氨基转移酶等肝酶升高，或直到肝硬化已经形成才被发现。即使是肝硬化患者，症状也可能长期缺乏特异性，因此没有主诉并不能说明肝脏状况良好。\n\n只有当肝纤维化已经严重、肝脏无法继续行使合成和滤过功能时，晚期肝病的特异性体征才会主要显现。这些体征源于门静脉高压和肝功能下降。典型例子包括：腹水，表现为腹胀和踝部肿胀；静脉曲张破裂出血，表现为呕血或排黑便；肝性脑病，表现为意识混乱、性格改变或睡眠-觉醒节律颠倒。此外也可见血小板减少（血小板计数低，可能导致皮肤容易淤青）、瘙痒和黄疸。这些并发症是失代偿期患者入院治疗的主要原因。\n\n肝外表现是临床图景的重要组成部分，有时也是患者首次就医的原因。提出的机制包括：病毒对细胞的直接损伤、免疫复合物在小血管和肾小球中沉积、自身抗体的形成、淋巴细胞克隆增殖，以及组织的炎症性损伤。记录最为充分的是混合型冷球蛋白血症，其典型特征为可触及性紫癜、乏力和关节痛。可触及性紫癜通常始于下肢，是最常见的皮肤表现，白细胞碎裂性血管炎是典型的组织学类型。其他报道的特征还包括雷诺现象、感觉性或感觉运动性周围神经病变、通常对称且不具侵蚀性的关节痛、干燥症样症状、膜增生性肾小球肾炎、扁平苔藓、迟发性皮肤卟啉症、糖尿病以及B细胞淋巴瘤。不同研究给出的发生率差异很大。一项纳入189例患者的研究显示，约四分之一的患者此前并未被诊断出肝病，而是首先表现为肝外症状。这些表现的风险似乎随年龄增长、女性性别和晚期纤维化而升高。\n\n由于这些特征大多缺乏特异性，或与常见的风湿性、肾脏和皮肤疾病有重叠，因此鉴别诊断需要依靠病毒检测，而不能仅凭症状。一项2009年的多国研究发现，在因自身免疫性疾病就诊的患者中，8.7%的人抗-HCV抗体呈阳性，而健康对照组仅为0.4%；不过其中许多结果并未经病毒RNA检测或基因分型证实。因此，对于不明原因的血管炎、肾小球肾炎、冷球蛋白血症或某些淋巴瘤患者，尤其是伴有无明确原因的自身免疫性或肾脏疾病时，临床医生应考虑丙型肝炎的可能。" }, { "heading": "诊断与分期", "text": "筛查通常从抗体检测开始，即检测血液中针对丙型肝炎病毒的特异性IgG。据报道，第三代检测方法的敏感性和特异性都超过99%。由于此类检测反映的是过去任何时候的暴露情况，阳性反应本身无法说明感染是否仍处于活动状态。大多数患者即使已经康复，抗体检测仍可能保持阳性。检测时机也很重要：若在感染后前8周内抗体检测结果为阴性，应在8周后复查，以确认是否发生血清转换。对于在过去6个月内可能暴露过的人，无论抗体结果如何，都建议进行RNA检测。\n\n抗体反应阳性后，需进行病毒RNA检测，通常是基于聚合酶链式反应（PCR）的核酸检测。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议临床医生在一次就诊中采集诊断所需的全部样本，并在抗体检测呈阳性时自动开具RNA检测。RNA通常在暴露后1至2周内即可检出，检出即表示当前存在感染。抗体阳性但RNA检测不到的人，通常是在初次感染后6至12个月内自行清除了病毒，或已通过治疗治愈。这类结果被解读为无活动性感染的证据，但此人并不因此获得再感染的保护。在无法进行PCR检测的地方，可以用核心抗原检测作为较便宜的替代方法。该方法在室温下稳定，但检测下限高得多，约为每毫升3000至10000 IU的HCV RNA，而PCR检测的下限为每毫升12至15 IU。\n\n定量RNA检测可测定病毒载量，用途有多种。临床医生用它来测定患者开始丙肝治疗前的基线病毒载量，监测治疗期间的应答，并判断是否已达到持续病毒学应答。部分定量检测方法可检测极低浓度，例如一种获美国FDA批准的检测方法，其在血浆中的检测下限为3.9 IU/mL。定量检测的同时会进行基因型检测，以确定存在哪一种病毒基因群，其在选择治疗方案中的作用将在治疗部分讨论。\n\n肝纤维化的分期方法已发生很大变化。肝活检过去被视为慢性丙型肝炎治疗前纤维化评估的金标准。活检属于侵入性检查，且有并发症风险，这促使人们寻找替代方法。瞬时弹性成像便是其中之一：它利用超声剪切波估算肝脏硬度（以此作为纤维化的指标），并推导出用于评估脂肪变性的受控衰减参数。在慢性丙型肝炎中，瞬时弹性成像检测进展期纤维化的敏感性为89%，特异性为91%，已得到验证。基于血清的指标，如FIB-4评分和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数，提供了进一步的无创选择。在一项针对HIV–HCV合并感染患者的研究中，弹性成像对F≥3的诊断准确性显著高于其他四种无创指标。然而，它能否全面取代活检并无定论：早前的一篇综述认为其临床实用性尚未确立，目前还不能取代活检来检测显著纤维化。纤维化通常依据METAVIR评分系统分级，肝活检标本被分为F0至F4期。\n\n治疗应答以持续病毒学应答（SVR）来判定。其定义为治疗结束后至少12周内持续检测不到HCV RNA，检测需使用灵敏的方法，其检测下限通常接近每毫升25 IU。治疗结束12周或更长时间后，建议进行HCV RNA定量检测以记录SVR，这与治愈相符。使用直接抗病毒药物治疗并达到SVR12的人中，超过99%能够长期保持检测不到病毒。4周时的检测（SVR4）与SVR12的一致性很高，约为98%至99%，可考虑作为替代终点，但SVR12仍是公认的结局指标。已治愈者仍可能再次感染，因此丙肝治愈者在任何新的暴露之后都需要进行检测。" }, { "heading": "直接抗病毒药物问世前后的治疗", "text": "基于干扰素的疗法\n\n在该病毒被发现后的前二十年左右，治疗主要依赖干扰素。单用干扰素的持续病毒学应答（SVR）率仅为10%至20%，且毒性很大，包括流感样症状、血细胞减少和神经精神并发症。从20世纪90年代起，在干扰素基础上加用利巴韦林（一种鸟苷类似物），通过降低治疗后病毒复发的风险，显著提高了疗效。之后改用在体内作用时间更长的聚乙二醇化干扰素，应答率更高，尤其是在非1型基因型感染中，但这种联合方案也带来了贫血、抑郁等额外副作用。在21世纪初开展的多项大型试验中，受试者包含多种基因型，该联合方案在约一半的受试者中产生了持续应答，这也是常被引用的、针对常见1型基因型“约半数”这一数字的来源。\n\n第一代直接抗病毒药物\n\n最早的直接抗病毒药物（DAA）是蛋白酶抑制剂。特拉匹韦和波赛普韦的问世是一个重要里程碑，因为与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用时，这些蛋白酶抑制剂提高了1型基因型感染患者的应答率。然而，这些药物仍需以干扰素为基础，使治疗周期长且难以耐受。高发生率的不良反应和耐药性仍是挑战。在一项2013年的综述中，接受特拉匹韦为基础的三联疗法24周的患者中，有16%出现严重不良事件，而接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的患者中这一比例为4.7%。\n\n无干扰素方案\n\n后来的直接抗病毒药物以NS5A蛋白和NS5B RNA聚合酶为靶点，使完全去除干扰素成为可能。索非布韦是一种NS5B聚合酶抑制剂，来迪派韦是一种NS5A抑制剂，二者联用构成了最早的此类方案之一。在2014年针对该联合方案的试验中，未经治疗的1型基因型感染患者接受12周疗程后SVR达到97%，接受24周疗程则达到99%。第二代直接抗病毒药物（如索非布韦和来迪派韦）引入了安全性和疗效更好的无干扰素方案。大多数此类方案将疗程缩短至约8至12周。早期的无干扰素试验表明，治疗无需注射，也不会产生此前限制治疗的全身性副作用。\n\n泛基因型方案与当前实践\n\n最新一代的固定剂量复方制剂适用于所有基因型。广泛使用的例子包括索非布韦/维帕他韦和格卡瑞韦/帕瑞普韦，两者均具有泛基因型覆盖能力。索非布韦/维帕他韦已获批用于慢性丙型肝炎1至6型基因型患者，无需联用利巴韦林，无论患者是否合并代偿期肝硬化均可使用；对于失代偿期肝硬化患者，则保留按体重给予利巴韦林的方案。不过，泛基因型方案并非对每个亚组都统一适用。例如，格卡瑞韦/帕瑞普韦用于此前接受过干扰素或利巴韦林治疗的3型基因型感染者时，疗程为16周；而针对3型基因型的索非布韦类方案则需要更长的疗程。由于单一方案可适用于多种基因型，常规临床中开始治疗前进行基因分型的必要性已基本消失，不过在复杂病例中，基因型仍会影响部分决策。" }, { "heading": "当前治疗、监测与特殊人群", "text": "通常无论肝病处于哪个阶段，所有慢性感染者都会接受治疗，其中晚期纤维化患者优先。主要的例外情况是预期寿命极短且治疗无法改变结局，或者需要优先进行肝移植或其他针对性治疗。治疗目标是持续病毒学应答（SVR），即治疗结束后至少12周HCV RNA检测不到，这被视为等同于治愈。直接抗病毒药物（DAA）方案在初治和经治患者中，无论是否伴有肝硬化，报告的SVR率均达到90%或更高。\n\n失代偿期肝硬化患者需要更密切的管理。在一项包含100名初治患者的试点队列中，其中50名为代偿期肝硬化，50名为失代偿期肝硬化，失代偿组接受了更长的疗程（24周，代偿期疾病为12周）。病毒学应答几乎全部达标，但失代偿组的死亡率为10%，治疗期间的死亡原因包括食管静脉曲张破裂出血及其他原因。作者得出结论，决定这些结局的是肝功能和疾病严重程度，而非病毒载量。对于肾功能受损的患者，还需调整方案选择和剂量；合并HIV感染的患者则需要关注抗逆转录病毒药物的相互作用。既往接受过治疗的患者，可能需要更换方案或延长疗程，具体取决于先前的应答情况。\n\n妊娠是最为棘手的决策问题。现行指南建议所有计划怀孕的人进行HCV检测，并在每次妊娠期间重复筛查。指南还建议，对于慢性感染的孕妇，应推迟DAA治疗，直至其不再妊娠或哺乳。然而，一些小型研究报告了孕期使用DAA的良好结果。一项前瞻性试验纳入8名在妊娠约23周时完成12周疗程的受试者，未发现药物暴露量有临床意义的差异，也未发生母婴传播。一项正在进行的多中心研究中，35名妊娠受试者使用索磷布韦/维帕他韦的中期报告显示，12周时SVR率为100%，且未发生胎儿感染。感染母亲所生的婴儿通常会接受检测；如果婴儿在出生满两个月时或之后RNA检测不到，则无需进一步随访。DAA推荐用于三岁及以上的儿童。\n\n治疗后的持续管理包括确认SVR，通常在治疗结束后约12周进行RNA检测。对于曾有明显纤维化或肝硬化的患者，即使病毒已被清除，其肝癌风险仍可能持续存在，因此需继续进行肝癌监测。开始治疗前必须核查与抗逆转录病毒药物、抗癫痫药及抑酸药物的相互作用；服药依从性也十分重要，因为漏服可能导致耐药性产生。仍在注射吸毒的患者存在再感染风险，因此治愈后定期复查是随访的重要组成部分。" }, { "heading": "预防与减害", "text": "目前尚无获批的丙型肝炎疫苗，因此预防主要依靠切断血液传播途径的措施。世界卫生组织的核心措施清单包括：安全注射、针具和医疗废物的安全处理与弃置、献血检测、使用避孕套，以及为注射吸毒者提供减害服务。针对注射吸毒者中丙肝的建模研究大多发现，仅靠减害措施不太可能实现消除目标。\n\n由于绝大多数新增丙肝感染发生在注射吸毒者中，减害项目是高收入地区预防工作的核心。针具交换项目提供无菌器具并处理用过的注射器具，据估计可使HIV和丙肝的发病率降低约50%。使用美沙酮或丁丙诺啡的阿片类激动剂疗法（OAT）也能降低暴露风险：在注射吸毒者中，它可使个体感染丙肝的风险降低50%。根据一项治疗文献综述，阿片类药物替代治疗（OST）与高覆盖率的针具交换项目相结合，可使丙肝发病率降低多达80%。部分地区还设有监督注射服务点，用于降低同样的风险，但其对丙肝的具体影响尚未得到明确量化。\n\n治疗即预防（TasP）是一种较新的策略，借鉴了HIV的模式，但在一个关键方面有所不同。与HIV不同，丙肝可以治愈，且治疗是有限疗程。在丙肝版本的策略中，通过治疗感染者来减少未来的传播，治愈者传播病毒的机会也随之减少。模型显示这一效果相当显著。治疗即预防可以大幅降低注射吸毒者中的丙肝流行率、感染发生率和再感染发生率，但其效果取决于接受治疗的人数，以及被治疗者是否改变注射行为。其效果还受注射伙伴关系结构的影响，因为一个人的伴侣中的流行率会影响其治疗后的暴露风险。\n\n治愈后再感染是这一方法的主要局限。研究显示，丙肝再感染率低于文献中报告的该人群原发感染率，因此得出结论：不应以再感染为由，拒绝为仍在注射吸毒的人提供治疗。不同地区的再感染率差异很大。在斯德哥尔摩的一个针具交换项目中，持续病毒学应答后的再感染率为每100人年9.3例，再感染与年龄较轻、曾在监狱中接受治疗以及无家可归有关。在近期无吸毒行为并接受阿片类激动剂治疗的人群中，再感染率最低。\n\n因此，证据指向综合服务而非单一干预措施。需要减害服务来降低再感染风险，同时需要治疗后定期进行丙肝评估，以便早期发现并再次治疗。因此，将检测、直接抗病毒药物（DAA）治疗、OAT和成瘾治疗相结合，并对仍有风险的人群进行复查的项目，被视为维持根治性治疗成效的最切实可行的方式。" }, { "heading": "全球负担与流行病学", "text": "世界卫生组织（WHO）最新的全球估算显示，2024年约有4700万人感染丙型肝炎病毒并存在病毒血症，约占世界人口的0.6%。同年估计有90万人新感染HCV，较2015年仅下降8%，远未达到2030年减少80%的目标。这些数字是根据调查和监测数据建模得出的患病率和发病率估计值，并且随时间不断修订。此前WHO于2024年发布的报告曾估计2022年新发丙型肝炎感染接近100万例，此次修订是基于患病率调查提供的更完善数据。当前患病率估计值的95%不确定区间很宽，为3100万至7100万人。\n\n感染在WHO所有区域均有发生，但负担分布并不均衡。疾病负担最重的是东地中海区域，有1200万人长期感染。东南亚区域和欧洲区域各有约900万慢性感染者，西太平洋区域有700万。非洲区域和美洲区域分别约有800万和500万。绝对人数与患病比例的分布并不一致：血清流行率最高的地区是北非和中东的部分地区，埃及几十年来一直是最突出的例子。一项荟萃分析估计，总人口中有14.7%的人HCV血清学阳性，不过该数字早于当前的调查。相比之下，绝对病例数最多的则集中在少数人口大国。2024年，10个国家占全球病例的58%，分别是：中国、印度、印度尼西亚、日本、尼日利亚、巴基斯坦、俄罗斯、南非、美国和越南。\n\n基因型分布呈现出反映历史传播途径的区域格局。一项对已进行基因分型样本的大型综述发现，加勒比地区、拉丁美洲、北美和欧洲的感染主要由1型基因型引起；而北非和中东则有大量4型感染者，这很可能与4型在埃及的高流行率有关，在埃及，4型占已完成基因分型病例的93.1%。在亚洲，3型主要受南亚高流行率的推动，在该地区，3a亚型仍是感染巴基斯坦人群中最常见的HCV亚型。由于这些比例来自仅对部分患者进行基因分型的研究，它们描述的是典型格局，而非确切的全国总数。\n\n丙型肝炎导致的死亡在地理分布上比感染更为分散。WHO估计，2024年约有23.9万人死于丙型肝炎，死因主要是肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌）。死亡人数只有小幅下降，自2015年以来丙型肝炎死亡人数减少了12%。同期，乙型肝炎造成的负担更重且仍在上升：慢性乙型肝炎感染导致约110万人死亡，自2015年以来增加了17%。由于肝硬化和肝癌需要数十年才会发展形成，当前的死亡率反映的是多年前获得的感染，因此发病率的下降只会逐步减少死亡人数。\n\n这些统计数据还显示，感染与医疗服务之间存在巨大差距。WHO报告称，在2015至2024年间所有累计感染者中，36%（95%不确定区间：17%–57%）知晓自己的诊断；在已确诊者中，截至2024年底约20%（95%不确定区间：10%–31%）接受过直接抗病毒药物（DAA）治疗。因此，未被诊断的感染是患病率数字居高不下的主要原因；而各地区诊断率的差异本身也是一项流行病学发现，因为知晓率在东地中海区域最高，在非洲区域和东南亚区域最低。" }, { "heading": "政策、消除目标与可及性", "text": "世界卫生大会于2016年通过了全球病毒性肝炎战略，其2030年目标以2015年为基线进行衡量。总体目标是新发肝炎感染减少90%，肝炎相关死亡减少65%。就丙型肝炎而言，世界卫生组织设定了定量基准：每年每10万人中新发感染不超过5例，死亡不超过2例。世界卫生组织的“消除之路”框架根据感染者被诊断和治疗的比例，以及减害服务（如针具和注射器供应、阿片类激动剂疗法）的落实程度，将各国分为铜、银、金三个等级。\n\n进展确实存在，但并不均衡。世界卫生组织2026年全球肝炎报告显示，自2015年以来，丙型肝炎相关死亡下降了12%，但报告认为，目前的下降速度不足以实现所有2030年目标。一项2025年基于各国数据的分析发现，只有25个国家（15%）达到了死亡率基准，24个国家（14%）达到了发病率基准，两项基准同时达到的仅有10个国家（6%）。治疗人数也反映出这一差距。乙型和丙型肝炎合计接受治疗的人数在大约五年间从约100万增至940万，远低于2030年4000万的目标。世界卫生组织将剩余差距主要归因于污名化、卫生系统薄弱以及医疗服务获取不公。\n\n可及性首先取决于价格。直接抗病毒药物（DAA）在不同收入群体中的售价差异很大，每个疗程从不足100美元到约40000美元不等。在美国，西米匹韦和索磷布韦12周疗程的上市初始定价分别约为66000美元和84000美元。在许多医疗体系中，协商价格以保密合同的形式存在，这限制了公共支付方的透明度。生产成本的估算则低得多：一项模型研究得出结论，两药或三药联合方案的生产成本最低可达每12周疗程100–250美元，一些国家的仿制药售价也已低于500美元。其他障碍包括检测能力有限、治疗资格限制，以及对吸毒人群的污名化。价格竞争在高收入市场同样产生了影响：2017年，美国推出的授权仿制药每疗程定价分别为36000美元和24000美元，远低于原研药的挂牌价。\n\n扩大可及性依赖多种机制。政府和机构通过自愿许可和强制许可、专利异议、联合采购以及个人进口计划来获取更便宜的药品，分级定价协议则按国家收入水平设定不同价格。这些措施在一些国家扩大了治疗覆盖面，但它们依赖谈判以及各国政府可用的法律空间，因此覆盖范围仍然不均衡。\n\n一些司法辖区采取了“微观消除”策略，即在特定人群或场所内实现消除目标。台湾于2017年启动免费DAA计划，部分目标人群为艾滋病毒感染者。2022年，一项针对芝加哥都会区注射吸毒者的个体模型研究估计，要在该地区实现世界卫生组织的目标，DAA费用约需3.25亿美元。多数参与者只需一个疗程，但由于再感染，部分人需要多个疗程。同一模型预测，在依从性较低的情况下，费用将增加28%。在欧洲，一项针对25个国家的民间社会监测研究发现，2020至2021年间监狱中的治疗有所增加，但该研究认为，总体上实现世界卫生组织目标的进展仍然不足。" }, { "heading": "免疫反应与疫苗研发的挑战", "text": "先天免疫系统是第一道防线。受感染的肝细胞和免疫细胞通过模式识别受体感知病毒RNA，从而触发干扰素反应并表达抗病毒基因。丙型肝炎病毒进化出了干扰这一信号通路的方式，这种干扰为病毒争取到时间，使其能够在适应性免疫成熟之前建立感染。\n\n由T细胞和抗体介导的适应性免疫，是决定感染能否痊愈的主要因素。急性感染者中只有少数人能自发清除病毒，估计比例约为10%至15%。能够自行清除病毒的人通常会产生强烈、广泛且早期的病毒特异性T细胞应答；至少在一部分人中，中和抗体会在病毒血症下降前后出现。一项长期的个案研究发现，病毒清除与中和抗体的出现以及T细胞耗竭的逆转同时发生。不过，抗体并非绝对必需：有报道称，先天性无丙种球蛋白血症患者也能清除急性感染，但感染期间产生的抗体似乎并不能预防再感染。\n\n慢性感染的特征是T细胞功能进行性障碍。病毒特异性CD8 T细胞丧失效应功能，并表达PD-1等抑制性受体；与此同时，CD4辅助功能减弱，白细胞介素-2的产生减少，限制了细胞增殖以及干扰素-γ的分泌。调节性T细胞以及肝脏的免疫抑制微环境进一步加剧了这一状况。病毒还会在T细胞识别的表位内发生变异，因此免疫系统实际上是在反复追逐一个不断移动的目标。即便直接抗病毒药物已治愈感染，接受治疗的人所表现出的T细胞记忆样特征，仍与自发清除病毒者不同，这一现象有时被描述为一种免疫学“疤痕”。在注射毒品人群中，治疗后已观察到部分耗竭的情况，这也是治愈后仍可能再感染的原因之一。\n\n疫苗研发主要沿着两条策略推进。使用E1和E2糖蛋白的包膜类疫苗可以诱导中和多种基因型的抗体，但在人体中，中和应答集中于E2的一个有限区域，其广度通常不足，因此尚未实现预防感染的效果。编码非结构蛋白的病毒载体疫苗则旨在转而诱导T细胞应答。其中进展最快的是一种病毒载体NS3–NS5候选疫苗，它在一项针对注射毒品人群的II期有效性试验中接受了评估，大多数接种者产生了丙型肝炎病毒特异性T细胞应答，在临床前黑猩猩研究中也使病毒血症得到有限控制。然而，在试验人群中，它并未能预防慢性感染，这表明仅有T细胞应答是不够的。基于肽段的疫苗和其他T细胞疫苗反应原性较低，并具有一定免疫原性，但它们对病毒载量的影响很小或只是短暂的，其临床益处也尚未得到证实。\n\n有几个因素使疫苗问题尤为困难。病毒极高的遗传多样性意味着疫苗必须覆盖多种变异株；而缺乏小型动物模型又使早期测试变得复杂：黑猩猩已不再可用于研究，原代人肝细胞在培养中存活时间太短，无法支持慢性感染，因此大多数实验室工作依赖肝癌细胞系。加速研发的提议包括受控人体感染模型，即让志愿者感染丙型肝炎病毒，再用抗病毒药物治愈。这类模型引发了关于知情同意和风险的严重伦理问题，而且模型研究表明，试验各组之间感染率的不平衡可能会扭曲有效性估计。基于蛋白质的候选疫苗目前正进入早期临床试验阶段，但尚无丙型肝炎疫苗获得许可上市。" }, { "heading": "肝脏疾病及相关并发症", "text": "慢性丙型肝炎通过肝细胞损伤、免疫介导的炎症与修复之间的反复循环损害肝脏。多年间，修复过程会沉积胶原蛋白和其他细胞外基质物质，形成纤维化。这一进程的快慢在不同个体之间差异很大。从早期纤维化发展到肝硬化通常需要一至数十年，宿主因素和病毒因素都会影响这一时间进程。感染时的年龄、饮酒量、性别、代谢健康状况、与HIV或乙型肝炎病毒的合并感染，以及免疫状态，都会影响瘢痕形成的速度。肝硬化一旦形成，肝脏的结构就会发生永久性改变，其处理血液、合成蛋白质和清除毒素的能力也随之受损。\n\n肝硬化患者发生肝细胞癌（HCC）的风险最高，肝细胞癌是最常见的原发性肝癌。清除病毒可显著降低这一风险，但无法完全消除。一项来自瑞典的队列研究发现，肝硬化患者在获得持续病毒学应答（SVR）后，长期风险依然存在；后续一项队列研究报告，在基线为肝硬化或FIB-4评分较高的患者中，病毒清除后长达十年内风险仍然升高。也有一些患者仅有轻度纤维化或根本没有纤维化，却仍发生肝细胞癌，这也是各专业学会监测建议存在差异的原因之一。病例报告描述过在成功接受干扰素治疗二十多年后才被诊断出的肿瘤，说明风险并不会在某个固定时间点降为零。相比之下，在急性感染期间自发清除病毒、从未发展为慢性肝损伤的人，其肝细胞癌风险似乎极低，甚至可以忽略不计。有人提出，感染后宿主基因表达的持续变化可能是一个促成因素，但肝硬化似乎才是关键决定因素。\n\n门静脉高压是晚期肝病严重并发症的主要机制。瘢痕组织增加了血液流经肝脏的阻力，同时来自内脏循环的血流大量汇入门静脉系统，因此门静脉压力升高。随后形成门体侧支血管，进而导致静脉曲张和腹水。肝静脉压力梯度（HVPG）是常用的参考指标；数值超过约10 mmHg时，并发症风险增加，而当梯度超过约12 mmHg时，通常会发生静脉曲张出血。三项主要临床后果是：腹水，是肝硬化最常见的并发症；静脉曲张破裂出血；以及肝性脑病，这是一种由肝脏不再能清除的毒素蓄积引起的神经精神综合征。相关并发症包括自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征，以及血小板减少，后者部分是由脾脏截留血小板所致。这些病症共同造成了失代偿期患者的大部分住院和死亡。\n\n代谢因素带来了另一层风险。胰岛素抵抗和肝脂肪变性在慢性感染中很常见，并可与肥胖和2型糖尿病并存。心脏代谢疾病（包括2型糖尿病）已被确认为SVR后发生肝细胞癌的危险因素，一些队列研究还发现，代谢功能障碍相关脂肪性肝病与SVR后肝细胞癌的较高发生可能性有关。这表明治愈后的肝脏健康部分取决于与病毒无关的因素。治疗对门静脉高压的影响也是一个活跃的研究领域。干扰素疗法以及近年来的直接抗病毒药物都与门静脉压力降低有关，但直接抗病毒药物的证据仍然有限。已有临床显著门静脉高压的患者，即使治疗成功，在数年内仍有发生失代偿的风险，因此需要持续监测静脉曲张和肝细胞癌。" }, { "heading": "治疗发展与研究历史", "text": "在最初的临床试验之后的大约二十年里，干扰素疗法几乎是唯一切实可行的选择。1986年的一项试点研究报告称，α干扰素对当时所谓的非甲非乙型肝炎有益，这一结果促使许多针对该药物的随机试验展开。1990年，利巴韦林首次被提议用于治疗丙型肝炎病毒感染，1991年用于评估其疗效的首个临床试验开始。聚乙二醇化干扰素于2001年上市，随后与利巴韦林的联合用药成为标准治疗方案。即便如此，效果仍然有限：一项较早的研究发现，干扰素联合利巴韦林对基因1型感染患者的持续应答率仅约为40%。\n\n从20世纪90年代中期开始，研究转向病毒自身的酶和蛋白质。1995年起，筛选工作开始寻找NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂，1996年则转向NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，2008年开始了一项无干扰素的试验。NS5B是合成新病毒RNA的必需酶，这使其成为有吸引力的药物靶点。20世纪90年代末至21世纪初，细胞培养系统和亚基因组复制子的研究为科学家提供了在实验室中针对病毒感染的细胞检测化合物的方法。病毒复制发生在内质网中一个与膜结合的复制酶复合体内，而NS5A是构建这一结构所必需的。后续研究表明，NS5A自身即可诱导膜结构的改变，这有助于确立其作为靶点的地位。2008年，NS5A抑制剂达拉他韦的概念验证结果得以报道。针对一种没有已知酶活性的病毒蛋白的小分子，也可能产生显著的抗病毒效果。\n\n首批直接抗病毒药物（DAA）是蛋白酶抑制剂。特拉匹韦和波普瑞韦分别被批准作为直接抗病毒药物使用。它们与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合使用，并于2011年获批，而在此之前的近十年里，丙型肝炎治疗药物的研发进展甚微。这两种药物的疗效伴随着沉重的不良反应负担和耐药风险，因此其联合方案仍然依赖干扰素。索非布韦是一种抑制NS5B的核苷酸类似物，于2010年被发现，其研发目的是减少或消除对聚乙二醇化干扰素的需求。\n\n此后，全口服疗法的转变迅速到来。2013年12月，美国食品药品监督管理局批准了索非布韦，它被称为首个全口服、无干扰素的丙型肝炎治疗方案。随后，索非布韦成为首个获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗等待肝脏移植的HCC患者的直接抗病毒药物。第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂西米普韦于2013年11月获批。索非布韦还是首个用于合并HIV感染患者的口服无干扰素方案。2014年，来迪派韦与索非布韦的复方制剂以每日一次的单片形式上市，用于治疗基因1型感染。这些获批使得治疗那些选择有限的患者群体成为可能，包括既往治疗失败者、肝硬化患者以及无法耐受干扰素的患者。\n\n这一转变的速度，正是直接抗病毒药物的研发常被视为合理抗病毒药物发现如何改变慢性感染进程的典范的原因。该领域在约二十年间，从干扰素的一般性免疫调节作用，转向了针对特定病毒靶点设计的药物。如今，这一发展历程也常与更广泛的问题一并讨论：新疗法能多快惠及最需要它们的人群。" }, { "heading": "与其他肝炎病毒的比较", "text": "五种肝炎病毒（甲至戊型）都以肝脏为靶器官，但传播方式、是否转为慢性以及能否预防各不相同。甲型肝炎病毒（HAV）主要通过粪－口途径传播，经受污染的水、食物或密切的个人接触感染，因此其防控在很大程度上依赖卫生condition与个人卫生。HAV不会造成慢性感染：大多数人可完全康复并获得持久免疫，且已有疫苗可用。死亡罕见，主要见于暴发性肝衰竭，老年人和原有肝病者更易发生。\n\n乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎有多种相同的传播途径，包括性接触、注射吸毒以及不安全注射，此外围产期传播也是其主要途径。感染时的年龄在很大程度上决定了病程：成人感染后发展为慢性的比例不到5%，而婴幼儿期感染者约有95%会转为慢性。与HCV不同，HBV可通过安全有效的疫苗预防，因此婴儿接种疫苗是防控HBV的核心策略。两种病毒因此需要不同的应对方式：接种疫苗可预防HBV，而HCV尚无疫苗，必须通过检测、抗病毒治疗和避免暴露来管理。由于两种病毒可同时感染同一人，丙型肝炎感染还可能将乙型肝炎病毒抑制至检测不到的水平，这会使检测变得复杂，因此在为丙肝患者进行抗病毒治疗前，需要检查其乙肝状态。\n\n丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷型小RNA病毒，基因组约1700个核苷酸。它无法独立完成生命周期，需借用HBV的表面抗原构建包膜，因此只能感染已感染乙肝的人，既可能是同时合并感染，也可能是在慢性乙肝患者身上发生重叠感染。其包膜由HBV蛋白构成，HDV因而依赖HBV完成入侵和释放。合并感染和重叠感染比单纯乙肝更为严重。急性丁肝的致死风险很高，慢性丁肝发展为肝硬化和肝癌的风险也高于单纯乙肝，因此通常被视为病毒性肝炎中最严重的类型。由于HDV不能脱离HBV而存在，接种乙肝疫苗也能预防丁肝，这种依赖关系在丙肝中并不存在。\n\n这些差异解释了丙型肝炎疫苗为何迟迟未能问世。乙肝疫苗依赖相对稳定的表面抗原，而且感染HBV或HAV通常能诱导持久的保护性免疫。相比之下，HCV变异性极强，其包膜糖蛋白E1和E2在每个宿主体内都会迅速变化，而且感染常常持续很长时间，耗尽免疫应答。这些特点使得设计能够诱导广谱、持久保护的疫苗十分困难。治愈后再次感染也是可能的，这意味着已清除HCV的人并不因此获得保护，无法抵御新的感染。\n\n这些差异也影响了公共卫生策略。甲型和乙型肝炎的防控工作主要依靠疫苗接种，其中HAV还需通过卫生措施和疫情应对来控制；HBV防控还增加了出生剂量疫苗接种和抗病毒治疗，以阻断母婴传播。丙型肝炎的防控工作则侧重于抗体筛查、RNA确证、直接抗病毒药物治疗和减害服务。由于存在交叉的高危人群，如注射吸毒者、艾滋病病毒感染者和慢性肝病患者，相关服务往往需要整合提供。对慢性肝病患者推荐接种甲肝疫苗，而在服务吸毒人群的门诊中，乙肝和丙肝的联合检测也很常见。这种整合反映了一个事实：这些病毒的暴露途径相同，但可用于控制每种病毒的手段却各不相同。" }, { "heading": "伦理、污名与社会决定因素", "text": "丙型肝炎最严重地落在本已处于社会边缘的人群身上。贫困、监禁和注射吸毒往往相互叠加，而每一种情况都会影响一个人是否接受检测、能否接入医疗服务并坚持治疗。监狱就是一个例子：据报道，在加拿大，狱中人群的抗体阳性率最高可达全国平均水平的40倍。由于这种病毒最常通过共用、未经消毒的注射器材传播，该疾病还与远超医学事实范围的道德评判联系在一起，这也是健康的社会决定因素对消除丙肝至关重要的原因之一。\n\n污名存在于多个层面。许多注射吸毒者描述了一种内化的羞耻感，使他们在临床医生面前隐瞒吸毒行为或丙肝感染状况。人际层面的污名表现为医生的评判，一些患者报告说，因为他们仍在使用毒品，治疗被拒绝。另一些人被告知必须先戒除毒品或酒精才能接受治疗，于是觉得自己必须证明自己“值得”被治愈。一些受访者还提到，有人对他们说，为注射吸毒者治疗是浪费时间，或者再次感染后将拒绝再治疗。对许多人来说，这些经历带来的负担超过了寻求治疗的预期益处。污名还会打击人们使用减害项目的积极性，例如针具和注射器服务，而这些服务恰恰能减少污名所关联的那种传播。\n\n障碍不仅来自态度。在农村地区，离诊所远、交通不便、电话和网络信号弱、住房不稳定以及对药费的担忧相互叠加，据报道，这些地区的注射吸毒者接受检测的频率低于城市同类人群。专门为吸毒者设计的服务可以减少这些障碍，不过有些患者发现，去这类机构就诊需要披露个人信息，让人感到被污名化。质性研究发现，同伴支持以及综合性支持服务有助于人们坚持治疗，这些服务在治疗之外还关注住房、食物和心理健康。\n\n药品定价也引出了公平问题，这既是临床问题，也是经济学问题。一项2015年对原研直接作用抗病毒药价格的分析发现，一瓶索非布韦的价格从印度和巴基斯坦的300美元到瑞士的20,590美元不等，而且一些中等收入国家支付的价格反而高于较富裕的国家。尽管科特迪瓦的国民收入低得多，其索非布韦的购买价格却接近印度的三倍。此后，仿制药竞争缩小了这些差距：世界卫生组织预认证的索非布韦和达卡他韦仿制药，每个12周疗程的价格低至60美元，此前的模型研究也表明，每个疗程100至250美元的最低目标价格是可以实现的。然而，根据2020年对50个国家的一项研究，药物上市七年后，高昂的价格仍是一道障碍。各国政府为扩大可及性，采取了自愿许可和强制许可、专利异议、联合采购和价格谈判等多种手段。\n\n将检测、治疗和成瘾支持整合到同一场所的综合卫生系统模式已取得可测量的成效。在英格兰，HITT计划在13所监狱中为超过95%的居民进行了筛查，并在2020年1月至2021年9月间，为超过75%的活动性感染者开始了直接作用抗病毒药治疗。一项对32名男性囚犯的回顾性研究发现，他们的持续病毒学应答率与门诊患者并无显著差异，不过失访仍是中途停药的主要原因。关于羁押期间医疗的研究表明，要让人们坚持治疗，需要在出狱后进行出院规划和患者引导。一项面向社区矫正人员的西班牙项目，借助即时检测和引导员，实现了92.8%的筛查率。目前的证据主要来自规模较小的地方项目，因此这些模式能否适用于全国规模的公共卫生体系，取决于其资金来源及能否持续运行。" }, { "heading": "未解决的问题与未来方向", "text": "预防性疫苗仍是最重要的未竟目标。丙肝病毒变异迅速，并能逃避中和抗体，因此主要的设计难点在于找到一种抗原，能同时诱导出对多种毒株有效的抗体。近期的临床前研究尝试了几种思路。在免疫小鼠中，E1E2包膜异二聚体的一种可溶性、接近天然构象的形式，对所有受试基因型均产生了中和活性，且广谱性优于膜结合型复合物。另外，以表位为靶点的免疫原展示了两个交叉中和表位，在携带人源抗体基因的小鼠中，产生的抗体能够中和四种不同的毒株。人体数据也提供了有益的方向：一名约25年前已清除病毒的人，其记忆B细胞仍能产生广谱中和抗体，这表明部分保护性免疫反应是持久的。然而，同一研究也提示，可能需要以E2上不止一个位点为靶点。目前仅有两种预防性候选疫苗进入临床试验，效果有限；缺乏小动物模型，也减缓了临床前测试的进展。\n\n第二个悬而未决的问题涉及大量不知道自己已被感染的人群。诊断依赖实验室确证，许多慢性感染者在肝脏已受损之前都没有症状。要弥补这一缺口，需要能在基层医疗机构、监狱、减害服务机构以及其他高危人群已在接触卫生服务的场所使用的即时RNA检测。检测策略也需要融入这些场所，而不能依赖转诊至专科门诊，因为注射吸毒者等高危人群往往最难接触到常规医疗服务。能否实现消除，取决于这些方法能否足够快地发现感染，从而对传播产生实际影响。\n\n在直接抗病毒药物时代，长期发病率走势仍在评估之中，而再感染是这一问题的核心。荟萃分析显示，成功治疗后的注射吸毒者的合并再感染率约为每100人年6例，但各个队列之间差异很大。在澳大利亚一项针对近期有注射吸毒史人群的研究中，总体再感染率约为每100人年9.7例，其中共用针具或注射器者的再感染率更高。在一项苏格兰队列中，接受直接抗病毒药物治疗者的再感染率在数值上高于接受干扰素类方案治疗者，但差异不大。其他队列（包括发表于 Annals of Internal Medicine 的一项研究）报告的再感染率则低得多，约为每100人年1.7例。低收入和中等收入国家的数据稀少，一项系统综述发现其估计值范围极为宽泛。再感染能否得到控制，将取决于阿片类激动剂疗法、针具与注射器服务以及综合性照护的可及性，也取决于相关政策是否限制吸毒者获取服务。\n\n治愈后的肝癌风险同样存在疑问。模型研究估计，已实现持续病毒学应答的肝硬化患者仍面临每年约2.2%的残余风险，因此仍建议对该人群进行监测。对于有晚期肝纤维化但无肝硬化的患者，不同肝病学会的指南存在差异，关于是否需要每六个月做一次超声检查，尚未形成明确共识。结合治疗后年龄、白蛋白、肝脏硬度及其他指标的风险分层算法，已识别出大量患者，在一项推导与验证研究中约占三分之二，其年风险低于常用的成本效益阈值。代谢因素似乎也有影响：一项来自台湾的队列报告，严重脂肪变性以及糖尿病或糖尿病前期，各自使病毒清除后发生肝癌的风险大约翻倍。模型研究进一步表明，提高现有监测的依从性，可能比提高影像检查的敏感性挽救更多生命，这一点很重要，因为目前监测的依从性仍不理想。额外风险会持续多久，以及哪些患者应当接受监测、监测多长时间，仍是活跃的研究领域。" } ], "links": [ "virus", "cirrhosis", "cancer", "hepatitis-b", "world-health-organization", "rna", "protein", "enzyme", "antibody", "immune-system", "inflammation", "hiv-aids", "diagnosis", "autoimmune-disease", "kidney", "polymerase-chain-reaction", "genotype", "interferon", "prevalence", "incidence", "health-system", "t-cell", "cell", "social-determinants-of-health", "economics", "public-health" ], "sources": [ { "title": "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 - Advanced information - 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