{ "id": "gallstones", "title": "胆结石", "lang": "zh-Hans", "source_lang": "en", "summary": "胆结石是胆汁成分在胆囊或胆管中形成的固体沉积物，可在部分人群中引起疼痛和并发症。", "category": "health", "subcategory": "diseases", "type": "concept", "aliases": [ "胆石", "胆石症", "胆结石病" ], "generated_at": "2026-10-09", "model": "pro/gpt-6.1-sol", "url": "https://aiwiki.page/zh/gallstones/", "translations": { "en": { "url": "https://aiwiki.page/en/gallstones/", "json": "https://aiwiki.page/en/gallstones.json" } }, "sections": [ { "heading": "", "text": "胆结石是由胆汁成分形成的固体凝结物，最常见于胆囊。胆囊是位于肝脏下方的小器官，负责储存和浓缩胆汁，并将其释放到小肠中。在医学术语中，位于胆囊内的结石称为胆囊结石，嵌顿于胆总管内的结石则称为胆总管结石。大多数结石主要由胆固醇构成，其余则由胆红素钙和钙盐构成。胆石症是最常见的消化系统疾病之一，也是全球腹部手术的主要原因之一。其发生频率因年龄、性别、族群和代谢健康状况而异，因此是流行病学和公共卫生领域的重要课题。\n\n本词条首先解释胆结石形成的原因，涵盖胆汁过饱和的物理化学机制、胆囊内胆汁淤滞，以及细菌感染和溶血在色素结石形成中的作用。随后介绍结石的分类、高风险人群及临床表现，包括偶然发现的无症状结石，以及胆绞痛、急性胆囊炎、胆管梗阻、胰腺炎，还涉及胆结石与胆囊癌之间少见的关联。接着介绍诊断方法、对无症状结石采取观察随访策略的依据，以及主要治疗方法，包括外科学中的胆囊切除术、内镜下胆管取石、口服药物溶石治疗和冲击波碎石术。最后几节讨论预防、特殊人群、治疗史及尚待解答的研究问题，例如影响代谢的药物和遗传因素如何改变结石发生风险。" }, { "heading": "定义与解剖部位", "text": "胆结石，又称胆石，是胆汁中的物质沉淀、聚集后形成的固体结块，其主要成分为胆固醇及含胆红素的化合物。胆结石最常见于胆囊，但也可存在于将胆汁从肝脏输送至肠道的胆管中。*胆石症（cholelithiasis）*是指胆结石形成或存在的统称，不过临床上常将其限用于胆囊结石；*胆囊结石症（cholecystolithiasis）*则明确指结石位于胆囊。存在结石本身并不意味着发生了梗阻或炎症：许多结石留在胆囊内，并不引起症状。（cancer.gov）\n\n根据胆道的解剖走行，可区分出三个主要的结石部位。在肝脏内，小胆管汇合为较大的肝内胆管，再汇入左、右肝管。左、右肝管汇合形成肝总管；肝总管与来自胆囊的胆囊管汇合后，形成胆总管，开口于小肠的起始段——十二指肠。胆总管结石症是指胆总管内存在结石，无论结石是在该处形成，还是由胆囊经胆囊管移行而来。肝内胆管中的结石称为肝内胆管结石症，可与胆囊结石或肝外胆管结石同时存在。因此，发现结石的部位未必就是其形成的部位。（niddk.nih.gov）\n\n胆囊是位于肝脏下方的梨形储存囊，通常可容纳约30–50毫升胆汁。肝脏持续产生胆汁；在两餐之间，部分胆汁进入胆囊，胆囊黏膜吸收其中的水分和电解质，使其余成分浓缩。消化过程中，胆囊收缩素这一激素促使胆囊收缩，并使控制胆汁进入十二指肠的括约肌松弛。因此，胆汁在胆囊内储存与单纯流经胆管不同：胆汁会停留在一个封闭的腔内，而胆囊排空不完全会使析出的晶体有更多时间聚集、增大。浓缩胆汁是正常的生理功能，但长时间的胆汁淤滞加上胆汁成分异常，则有利于结石形成。（ncbi.nlm.nih.gov）\n\n结石的位置决定了哪条引流通路受到阻断。局限于胆囊内的结石可能不引起症状；若结石嵌顿在胆囊出口或胆囊管内，则可阻碍胆囊排空，引起胆绞痛，梗阻持续时还可导致急性胆囊炎。胆总管结石可阻碍肝脏胆汁的引流，引起黄疸或胆管感染。在胆总管通向肠道的开口附近，梗阻还可能妨碍胰腺分泌液的引流，诱发胰腺炎。肝内胆管结石可阻塞个别胆管分支，并与反复感染及胆管狭窄有关。这些是不同解剖部位产生的不同后果，而非同一疾病进程中必然依次出现的阶段。（ncbi.nlm.nih.gov）\n\n结石的数量可从一枚大结石到数百枚小结石不等，有时大小结石并存；其尺寸可小如沙粒，也可大至数厘米。大小和数量会影响结石移行及造成梗阻的可能性，因此，较小的结石并不一定危害较轻。1997年的一项外科研究发现，小于5毫米的结石与急性胰腺炎相关；与仅表现为无并发症的胆源性疼痛的患者相比，其校正后的比值比为4.51。结石尺寸也影响治疗方式的选择：口服溶石治疗对较小的胆固醇结石效果最好，而对于胆管结石，则需要考虑其位置，以及取出结石时是否容易到达该部位。（niddk.nih.gov）" }, { "heading": "胆汁成分与胆固醇溶解度", "text": "胆汁是一种水性分泌液，含有胆固醇、磷脂、胆汁酸、胆红素和电解质。仅靠其富含水分的环境，无法溶解从肝脏输送而来的大量胆固醇。胆固醇的增溶依赖于胆盐（胆汁酸的离子化形式）和磷脂，后者主要是磷脂酰胆碱，也称卵磷脂。这些两亲性物质兼具亲水区域和亲脂区域，能够组装成混合胶束，其亲脂性内部可容纳胆固醇。胆固醇也由磷脂囊泡携带：这是一类小型封闭结构，由脂质双层包裹内部的水性空间。因此，在看似澄清的胆汁中，胆固醇主要以分子聚集体的形式存在，而非自由溶解于水中；它在胶束和囊泡之间的分布会随胆汁脂质的浓度及比例而变化。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n胆固醇饱和指数（CSI），也称成石指数，用于比较胆汁中实际存在的胆固醇浓度与相同条件下达到平衡时所能溶解的最大浓度：\n\n\\[\\mathrm{CSI}=\\frac{\\text{actual cholesterol concentration}}{\\text{equilibrium cholesterol solubility}}.\\]\n\n该值低于 1 表示未饱和，等于 1 表示饱和，高于 1 表示过饱和；因此，CSI 为 1.5 表示饱和度为 150%。分母并不是一个固定浓度，尤其受总脂质浓度和胆盐与磷脂之比的影响，也取决于胆盐种类及其他物理化学条件。1978 年，马丁·C. 凯里（Martin C. Carey）发表了一组实验数据表，涵盖 0.3–30 g/dL 的总脂质浓度范围，可据此根据胆汁样本的成分计算其饱和度。当胆固醇相对于其增溶载体过量时，就会产生析出的热力学倾向，但这一指数并不能衡量晶体出现的速度。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n过饱和胆汁可以维持亚稳态：尽管从热力学上看，结晶状态更为有利，胆固醇仍可暂时保持分散。在 1978 年的一项研究中，凯里和唐纳德·M. 斯莫尔（Donald M. Small）发现，对照组和色素结石患者的样本中，约有一半存在过饱和现象，但在这两组中均未观察到一水合胆固醇晶体。因此，仅凭过饱和本身，并不能确定胆固醇结石一定会形成。实验性胆汁体系揭示了这种暂时稳定状态如何被打破：富含胆固醇的囊泡出现、聚集，并最终产生晶体。这一转变是否发生，既取决于过饱和程度，也取决于晶体成核的动力学；这些过程与随后结石的生长并不相同。(jci.org)\n\n具有增溶作用的胆汁酸通过肠肝循环维持供应。胆汁进入肠道后，胆汁酸被重新吸收，尤其是通过末端回肠的主动转运，并经门静脉血返回肝脏，再次分泌。传统生理学模型认为，成人的胆汁酸池约为 3 g，每日循环数次，通常约为 6–10 次，每次通过肠道时约有 95% 被回收。肝脏合成新的胆汁酸，以补充随粪便排出的损失。胆汁酸池的大小和循环频率共同影响胆汁酸的输送量：如果再循环加快，较小的胆汁酸池并不一定意味着每日输出量按比例减少。不过，如果损失量超过补充量，可用的胆汁酸池就会缩小，并改变胆固醇与其载体之间的平衡。在 1969 年的一项小规模示踪研究中，4 名回肠切除患者的空腹胆汁酸池平均为 2,212 mg，而 4 名对照者的平均值为 2,875 mg。(journals.physiology.org)\n\n胆囊储存既改变胆汁的浓度，也改变其停留时间。水分被吸收后，胆汁浓缩，使胆固醇在囊泡与胶束之间重新分布；由于平衡溶解度本身取决于总脂质浓度，不能简单地将浓缩等同于胆固醇饱和度升高。1999 年发表的一项人体配对研究发现，7 份肝胆汁样本中有 6 份存在囊泡，而与之对应的胆囊胆汁样本中只有 2 份存在囊泡，体现了这种重新分布。进食引起的胆囊排空将储存的胆汁送入肠道，并限制其在胆囊内的停留时间。排空减少或频率降低，会使亚稳态分散体系有更多时间发生成核并滞留晶体，即使单次测定的脂质组成未能反映这种动力学变化。(sciencedirect.com)" }, { "heading": "按成分划分的胆结石类型", "text": "胆结石主要分为胆固醇结石、胆色素结石（又分为黑色和棕色两类）以及混合性结石。这些类别描述的是结石的主要成分，而非化学上纯净的物质：胆固醇、胆红素钙、其他钙盐和有机物可以共存于同一枚结石中。因此，“混合性”的界定在一定程度上取决于所采用的分类方法；含有胆固醇和胆色素的结石，既可能被称为混合性结石，也可能被归为含次要成分的胆固醇结石。仅凭外观颜色判断并不可靠。2018 年一项采用傅里叶变换红外光谱的研究表明，一枚原本富含胆固醇的结石，可能因表面一层薄薄的包覆物而呈现棕色。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n胆固醇结石主要由胆固醇构成，通常以一水合胆固醇晶体的形式存在，并含有不同比例的钙盐、胆色素和蛋白质。临床上常以胆固醇质量占比超过 50% 作为定义标准，但不同分类体系采用的阈值有所不同。这类结石通常呈淡黄色、乳黄色或黄褐色，但表面的胆色素包覆层可使其颜色变深。结石可呈圆形或多面体形，表面光滑或粗糙；剖面常可见晶体围绕颜色较深的核心呈放射状排列。其质地不一，富含胆固醇的标本可能较软。在显微结构层面，板状或片层状晶体形成紧密堆叠的聚集体，而非均质的实心块状物。(harrisons.unboundmedicine.com)\n\n黑色胆色素结石通常较小、形状不规则，质地硬而脆。其深色基质含有聚合的胆红素钙及相关的胆红素衍生物，常伴有碳酸钙或磷酸钙，胆固醇含量相对较低。棕色胆色素结石含有聚合程度较低的胆红素钙、含量不一的胆固醇以及脂肪酸钙盐，尤其是棕榈酸钙和硬脂酸钙。这类结石一般呈棕色至黄褐色，质地柔软，具有层状结构，有时呈油腻状或皂样。黑色结石通常起源于胆囊，而棕色结石则典型地形成于胆汁淤滞且受到感染的胆管内。这两类结石在化学组成和临床特征上均有区别：呈棕色的胆固醇结石不一定就是棕色胆色素结石。(elsevier-elibrary.com)\n\n混合性结石含有两种或更多种占比较高的成分，常见的是胆固醇和胆红素钙，有时还含有碳酸钙或磷酸钙。这类结石常具有明显的层状结构，但其颜色、形状和硬度取决于所含物质。按成分划分的较少见类型包括碳酸钙为主的结石、磷酸钙结石、硬脂酸钙结石和蛋白质结石。在 Tao Qiao 及同事于 2013 年对 807 名患者的结石进行的分析中，三份标本被归为蛋白质结石；这些结石质地坚硬、呈绿色，形似黏土块或泥块。该研究中以碳酸钙为主的标本包括黑色珊瑚状和不规则颗粒状结石，质地坚硬或易碎。对于这些不常见的外观，必须通过化学分析加以确认，不能仅凭目测鉴别。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n胆泥和胆道微结石是可能先于较大结石出现的小颗粒状态，但并不一定会进展为较大结石。胆泥由富含黏蛋白的基质中的悬浮或沉积的一水合胆固醇晶体、胆红素钙颗粒及其他物质组成。胆泥往往不引起症状，也可能自行消失：1994 年的一项回顾性研究发现，56 名新出现胆泥的患者中有 40 名的胆泥消失，占 71.4%，另有 7 名后来形成了结石。微结石的定义曾存在差异；2023 年由 Michal Żorniak 和 Simon Sirtl 牵头制定的一项共识，将胆泥（不伴声影的回声性物质）与直径不超过 5 毫米、在超声成像中产生声影的独立结石区分开来。(gut.bmj.com)\n\n结石成分通过对取出的结石进行化学检测、红外光谱分析，有时还采用 X 射线衍射来确定；X 射线衍射是晶体学的一种技术。红外吸收谱带可用于识别组成化合物；衍射可区分不同晶相，而电子显微镜和元素分析则用于表征这些成分的分布。同时对核心和外层取样十分重要，因为同一枚结石不同部位的成分可能有所差异，而且吸收谱带重叠可能增加分析解读的难度。结石类型会影响治疗效果和复发情况：部分符合条件的非钙化胆固醇结石可用熊去氧胆酸溶解，而胆色素结石和钙化结石则没有类似的疗效。棕色胆色素结石可在胆囊切除后再次于胆管内形成，这与主要形成部位是已切除胆囊的结石不同。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)" }, { "heading": "胆固醇结石的发病机制", "text": "胆固醇结石的形成涉及三个相互作用的过程：肝脏分泌的胆固醇超过胆汁的承载能力、固体晶体成核，以及这些晶体滞留在排空不良的胆囊中。胆固醇分泌增加时，胆汁酸或磷脂不一定相应增加。配对的转运蛋白 ABCG5 和 ABCG8 促进胆固醇从肝细胞排入胆汁；在 Liqing Yu 及其同事于 2002 年开展的一项实验中，同时过表达这两个人类基因的小鼠，其胆汁胆固醇水平超过对照的五倍，而胆汁酸池的大小和组成并无显著变化。这说明，肝脏转运功能的改变可以选择性地增加进入胆囊的胆固醇负荷。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n过饱和为结晶提供了热力学驱动力，但并不决定结石形成的速度。富含胆固醇的脂质颗粒经过聚集和相变，最终形成固态的一水合胆固醇晶体。成核是最初的稳定晶体颗粒出现的过程；随后的生长则是胆固醇不断沉积到其表面。在 1979 年 10 月的一项研究中，K. R. Holan 及其同事发现，68% 的对照胆汁标本处于胆固醇过饱和状态，表明仅凭过饱和并不能区分出会形成结石的胆汁。不过，平均晶体成核时间存在明显差异：胆固醇结石患者的 12 份样本为 3 天，而 16 份对照样本为 15 天。这些时间是实验室中的孵育时间，并非对人体内形成胆结石所需时间的估计。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n胆囊的黏液层既提供成核环境，也充当滞留生长中晶体的基质。黏蛋白是一类能形成凝胶的大分子糖蛋白，在实验性结石形成过程中，其分泌量会增加。在 Sum P. Lee、J. Thomas LaMont 和 Martin C. Carey 于 1981 年开展的一项研究中，喂食胆固醇的草原犬鼠，其胆囊糖蛋白生成量在第 5 天达到峰值，增至原来的五倍；纯化的人胆囊黏蛋白凝胶也能促进过饱和胆汁中的胆固醇结晶。随后的人黏蛋白实验表明，其完整的聚合物结构和脂质结合区域对成核十分重要。这种凝胶使脂质颗粒彼此接触，促进晶体聚集并将其截留，而不是让所有颗粒随胆汁排空而离开胆囊。其作用取决于周围的脂质环境：1984 年的一项模拟胆汁实验发现，当胆固醇饱和指数高于 1.0、总脂质质量分数为 10% 时，成核得到增强；而总脂质质量分数为 3% 时则未见这种效应。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n胆囊运动功能减退会延长胆汁在胆囊内的停留时间，使上述过程有更多时间发生。排空不完全会留下更多残余胆汁，使黏液和晶体得以在两餐之间积聚。过量胆固醇还会损害胆囊收缩，使胆汁成分异常与胆汁淤滞形成相互强化的关系。在 1999 年报道的实验中，胆固醇结石患者的人胆囊肌细胞，其细胞膜胆固醇相对于磷脂的含量增加，膜流动性降低，对消化激素胆囊收缩素的收缩反应也受损。用不含胆固醇的脂质体孵育四小时后，细胞膜特性和收缩反应均向正常水平恢复。这支持了胆固醇通过细胞膜直接发挥作用的机制，而非将排空不良完全归因于结石造成的机械性梗阻。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n滞留的晶体究竟会生长还是溶解，取决于胆固醇饱和度、胆盐组成、脂质颗粒的稳定性，以及胆汁能否接触晶体表面。持续过饱和有利于沉积，而已有的胆固醇晶体则可作为晶种，促进进一步析出。相反，胆固醇增溶能力较强的胆汁可以从晶体表面移除胆固醇。胆盐的种类与其含量同样重要：使用富含熊去氧胆酸盐的胆汁进行的实验表明，溶解既可通过胶束转运实现，也可经由液晶中间态实现。亲水性胆盐还能通过稳定液晶相，抑制过饱和模拟胆汁中的胆固醇析出。因此，降低胆固醇饱和度并稳定其脂质载体，可以抑制晶体积聚；而晶体长期滞留在富含黏蛋白、持续过饱和的胆汁中，则有利于其增大并聚集成结石。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)" }, { "heading": "胆色素结石的发病机制", "text": "当胆汁中的非结合胆红素钙盐达到过饱和状态时，黑色胆色素结石主要在胆囊内形成。正常情况下，肝脏会先将胆红素转化为水溶性更高的葡萄糖醛酸结合物，再将其分泌到胆汁中。内源性 β-葡萄糖醛酸苷酶水解这些结合物，释放非结合胆红素；其带负电荷的形式与钙结合，生成难溶性的胆红素钙。因此，沉淀的形成取决于局部胆红素浓度、可利用的钙以及胆盐维持溶解状态的能力，而不只是血清胆红素浓度。黑色结石通常无需细菌感染即可形成，这使其常见形成机制与棕色结石有所不同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n沉淀的胆色素在有机基质中积聚，并发生聚合等化学变化，从而形成特征性的黑色物质。磷酸钙和碳酸钙也可能掺入其中。黏蛋白是由胆囊上皮分泌的糖蛋白，能够结合胆色素，并为其聚集提供支架。在 1983 年的一项研究中，J. T. LaMont 及其同事发现，八枚黑色胆色素结石的平均糖蛋白含量为 12.4%；他们还分离出了高分子量黏蛋白，即使经过充分纯化，这些黏蛋白仍与胆色素结合。这些发现支持了基质在将胆红素钙沉淀聚集成结石的过程中发挥作用的观点。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n慢性溶血加速红细胞的破坏和血红蛋白中血红素的分解，从而增加胆红素负荷。肝脏分泌的胆红素结合物增多，为胆汁内的脱结合反应提供了更多底物，促使胆红素钙达到过饱和状态。这解释了黑色结石与镰状细胞病、地中海贫血及遗传性球形红细胞增多症之间的关联。不过，溶血并不必然导致结石形成：胆红素的结合过程及其他局部条件都会影响易感性。2008 年一项纳入 324 名镰状细胞贫血患儿的研究发现，UGT1A1 启动子基因型为 7/7 的患儿中，有 39% 存在有记录的胆囊疾病，而 6/7 和 6/6 基因型患儿的相应比例分别为 18.2% 和 9.9%。该研究的终点是胆囊疾病，而非经化学分析证实的胆色素结石，但结果表明，即使在同一种溶血性疾病中，易感性也存在显著差异。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n棕色胆色素结石主要形成于肝内或肝外胆管，是感染与引流障碍共同作用的结果。胆管狭窄或梗阻所致的胆汁淤滞有利于细菌持续存在；包括华支睾吸虫（Clonorchis sinensis）和人蛔虫（Ascaris lumbricoides）在内的寄生虫，也可促成梗阻和感染。肠道细菌产生 β-葡萄糖醛酸苷酶，水解胆红素葡萄糖醛酸结合物，使可用于形成胆红素钙沉淀的非结合胆红素增多。细菌磷脂酶还会水解胆汁中的磷脂，释放脂肪酸；这些脂肪酸以钙皂的形式沉淀，其中尤以棕榈酸钙为代表。1992 年，L. Vitetta 和 A. Sali 对五名患者的原发性胆管结石进行了研究：胆红素钙和棕榈酸钙是其中的主要成分，而且每份胆汁培养物中都至少含有一种具有 β-葡萄糖醛酸苷酶活性的细菌。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n细菌产生的胞外黏液提供了另一种基质，能够捕获并聚集沉淀物。2000 年，Lygia Stewart 及其同事检测了从 61 名患者胆汁中分离出的 91 株细菌；其中 73% 能产生黏液，38% 能产生 β-葡萄糖醛酸苷酶，这表明细菌的作用并不限于通过酶促反应使胆红素脱结合。与胆固醇结石不同，胆色素结石的形成不需要胆固醇达到过饱和状态：其核心的不溶性物质是胆红素衍生的钙盐。对两名胆汁感染并有棕色结石的婴儿进行分析后发现，尽管其胆汁中有大量非结合胆红素，且结石含有棕榈酸钙，但胆汁中的胆固醇并未达到饱和状态，这进一步支持了上述区别。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)" }, { "heading": "危险因素", "text": "女性和年龄增长是已确立的危险因素。激素的影响对胆固醇结石尤为重要：雌激素促进胆固醇分泌至胆汁中，而孕酮相关的变化会减少胆囊排空。在怀孕期间，这些作用使胆固醇饱和度升高，同时延长胆汁和结晶的滞留时间。人体生理学研究已证实，妊娠中期和晚期胆汁中的胆固醇饱和度升高，妊娠后期还会出现胆囊排空不完全。年龄也会影响胆汁成分。在1985年一项纳入60名健康、非肥胖且无胆结石成年人的研究中，Kurt Einarsson及其同事发现，胆固醇饱和度随年龄增长而升高；进一步的测量表明，这一变化与肝脏胆固醇分泌增加及胆汁酸合成减少有关。这些机制有助于解释胆结石的易感性，但并不意味着每位老年人或孕妇都会形成结石。(niddk.nih.gov)\n\n外源性激素可增加风险，但其影响取决于制剂和使用情况。含雌激素的避孕药和绝经期激素治疗是公认的危险因素。关于口服绝经期激素治疗的有力证据，来自“妇女健康倡议”的两项随机对照试验。Dominic J. Cirillo及其同事于2005年报告了这些试验的结果，共纳入22,579名年龄为50—79岁、此前未接受过胆囊切除术的女性。与安慰剂相比，单用结合雌激素（来源于马）使确诊胆石症的风险增至1.86倍；雌激素联合醋酸甲羟孕酮则使风险增至1.68倍。对于胆囊疾病或胆囊手术这一范围更广的结局，单用雌激素组与安慰剂组的年发生率分别为每10,000人年78例和47例，联合治疗组与安慰剂组则分别为55例和35例。这些结局反映的是临床确诊的疾病，而非通过系统筛查发现的所有新形成结石。(niddk.nih.gov)\n\n肥胖症，尤其是腹部脂肪堆积，会促使胆汁富含胆固醇，还可能伴有胆囊增大和排空不良。胰岛素抵抗和糖尿病也与胆结石有关。支持相关机制的证据部分来自实验模型：在Sudha B. Biddinger及其同事于2008年开展的一项研究中，缺乏肝脏胰岛素受体的小鼠出现胆固醇转运蛋白Abcg5和Abcg8表达增加、胆固醇向胆汁中的分泌增多，以及胆汁酸合成改变。这确立了小鼠体内的一条生物学途径，而非对人类风险的定量估计。与胆结石有关的血脂异常包括甘油三酯升高和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降低；因此，胆结石易感性不能仅归结为血液胆固醇浓度升高。(niddk.nih.gov)\n\n快速减重带来的风险与持续肥胖不同。体内脂肪的动员增加了进入胆汁的胆固醇，而长时间禁食和限制食物摄入会妨碍胆囊排空。因此，极低热量饮食可能同时造成胆固醇过饱和与胆汁淤滞。2014年发表的一项瑞典匹配队列研究，比较了在最初三个月的减重阶段每日摄入500千卡的3,320名参与者，以及每日摄入1,200—1,500千卡的3,320名参与者。在一年内，两组因胆结石需要住院治疗的发生率分别为每10,000人年152例和44例，风险比为3.4。对早期减重幅度进行校正后，这种关联有所减弱，但并未消失。反复减重后又体重反弹，也是公认的风险因素。(niddk.nih.gov)\n\n家族史既反映遗传易感性，也反映共同的环境暴露。2005年瑞典一项纳入43,141对双胞胎的研究估计，在有症状胆石症的易感性差异中，遗传因素占25%，共同环境因素占13%，个体特有的环境因素占62%；这些数字是对人群变异的估计，并不表示某个人的结石有多少百分比可归因于各项原因。一个具体的遗传学例子是ABCG8 D19H变异：Stephan Buch及其同事于2007年报告，在其德国样本中，携带者的总体比值比为2.2，而对胆固醇结石而言，比值比升至3.3。这种关联提示肝脏胆固醇转运参与其中。遗传易感性与肥胖、激素暴露及饮食模式共同起作用；富含精制碳水化合物而膳食纤维含量低的高热量饮食，是公认的相关暴露因素。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)" }, { "heading": "流行病学与地理差异", "text": "西方人群中约有10%–20%的成年人患有胆结石，患病率随年龄增长而升高，且女性通常高于男性。不同研究之间的比较取决于所采用的定义：人群调查通常既计入超声检查发现的结石，也计入既往接受过胆囊切除术的情况，而非仅统计现有结石。在美国，詹姆斯·E. 埃弗哈特及其同事分析了1988–1994年全国健康与营养调查中超过14,000名参与者的超声检查结果。他们于1999年发表的报告估计，在20–74岁人群中，有630万名男性和1,420万名女性患有胆结石或曾接受胆囊切除术。非西班牙裔白人参与者的年龄标准化患病率，男性为8.6%，女性为16.6%；墨西哥裔美国人的相应数值为8.9%和26.7%，非西班牙裔黑人参与者则为5.3%和13.9%。这些历史估计值并不代表美国当前的患病率。（journal-of-hepatology.eu）\n\n美洲部分原住民人群的患病率尤其高。2002年发表的“强心研究”（Strong Heart Study）发现，参与研究的美洲印第安女性中，64.1%患有胆囊疾病：17.8%有结石，46.3%曾接受胆囊切除术。另一项于2020年发表的研究，调查了2014–2018年间从智利北部两个农村社区招募的258名无症状艾马拉族成年人。超声检查在76人中发现结石，占29.5%；另有32人曾接受胆囊切除术，占12.4%，两者合计的患病率为41.9%。由于该研究采用自愿参与者样本，且女性多于男性，因此不应将其结果视为全体艾马拉族人或所有原住民人群的患病率估计值。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）\n\n地理差异还体现在结石的成分和位置上。在西方的胆囊疾病中，胆固醇结石占主导地位；而在亚洲部分地区，色素结石历来占较大比例，尤其是胆管内形成的结石。这种分布在亚洲各地并不一致，也并非始终不变。1964年日本的一项调查分析了812人的结石，其中46.6%为胆固醇结石，41.5%为胆红素结石。东京采集的结石标本中，胆固醇结石占69.5%；而在日本东北部的农村，胆红素结石占69.4%。这些数值是所采集结石中各类型所占的比例，而非人群患病率。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）\n\n后续的东亚研究记录了结石成分的显著变化。1993年日本的一份报告指出，在约25年间，胆固醇结石的占比由46.7%升至66.9%，与此同时，胆红素钙结石的占比由41.5%降至21.0%。研究者认为，膳食脂肪摄入增加，以及卫生条件改善后寄生虫感染减少，可能是促成这一变化的因素。不过，这一上升趋势并未无限延续：角田和彦及其同事于2004年分析了1971–1999年间在新潟接受胆囊切除术的1,264名患者，发现胆固醇结石的占比上升至20世纪70年代，此后则有所下降。该占比与全国热量摄入量之间的相关性属于群体层面的生态学关联，并不能证明某位患者的结石是由饮食变化造成的。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）\n\n影像学调查显示，大量结石并无临床症状：约80%的结石携带者没有症状。新结石的形成，必须与已有结石者出现症状的情况区分开来。2008年发表的意大利MICOL随访研究中，在最初无结石的9,517名参与者中，424人被检出结石，61人接受了胆囊切除术，据此估计胆石症的年发病率为0.67%。对于已有无症状结石者，欧洲肝脏研究学会2016年指南估计，每年出现症状的比例约为0.7%–2.5%，而每年发生并发症的比例为0.1%–0.3%。这些随访中观察到的发生率未必会在整个生命历程中保持不变。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）\n\n肥胖日益普遍和人口老龄化可能增加疾病负担，因为较高的体重指数和年龄增长均可预测新发结石；MICOL研究在男性和女性中都发现了这两种关联。饮食变化还可能改变胆固醇结石与色素结石的相对比例，但很难将饮食的作用与感染、卫生条件及代谢健康状况变化的作用区分开来。疾病负担的绝对规模与年龄标准化率可能呈相反趋势：一项全球疾病负担分析估计，1990–2021年间，胆囊及胆道疾病的病例数增加了67.3%，而年龄标准化患病率下降了13.3%。这一更宽泛的疾病类别，并不等同于仅由超声检查检出的胆结石。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）" }, { "heading": "临床表现", "text": "无症状胆结石不引起可归因于结石的症状，通常是在因其他原因接受影像学检查时偶然发现的，其中以超声检查最为常见。约80%的胆结石患者没有症状。欧洲肝脏研究学会2016年指南估计，最初无症状的患者中，约20%会在20年内出现症状，这意味着约五分之四的患者在这一时期内仍无症状。如果结石仅位于胆囊内，而胆囊及胆道系统除此之外均正常，通常不需要仅因结石的存在而进行治疗。这与在胆总管内发现结石的情况不同。(journal-of-hepatology.eu)\n\n**胆绞痛**发生于结石暂时阻塞胆囊管时：胆囊在阻塞状态下收缩，使内部压力升高并导致胆囊扩张。疼痛通常位于右上腹、右侧肋骨下方或上腹正中部，并可向右肩或背部放射。虽然称为“绞痛”，但疼痛通常是持续性的，而非一阵阵短暂的痉挛性疼痛。一次发作一般持续超过30分钟，可长达数小时，并可伴有恶心或呕吐。发作常见于饱餐后，多发生在傍晚或夜间，但不一定与进餐有关。当结石移位、阻塞解除后，疼痛便会消退；首次发作后，反复发作较为常见。(cdn.ncpodcast.net)\n\n**急性胆囊炎**与无并发症的胆绞痛的区别在于，前者存在持续性疼痛及胆囊炎症的证据。典型表现包括右上腹压痛、发热、恶心和呕吐。深吸气时按压右侧肋缘下方，如果引起的疼痛足以使吸气中断，即为墨菲征阳性。由横江正道及其同事制定的《东京指南2018》指出，墨菲征或右上腹压痛等局部体征，加上发热、白细胞计数升高或C反应蛋白升高等全身炎症表现，构成疑诊急性胆囊炎的依据；再结合特征性影像学表现，可明确诊断。任何单一症状或体格检查所见都不能独立确立诊断。(onlinelibrary.wiley.com)\n\n疼痛持续数小时，尤其伴有发热或寒战时，是需要紧急评估的警示表现，不应将其视为无并发症、可自行缓解的发作。黄疸、尿色加深或大便颜色变浅提示胆汁引流受阻，且病变可能不局限于胆囊。这些表现可伴随梗阻、感染或胰腺炎症出现；相关并发症将在其他部分单独讨论。(niddk.nih.gov)\n\n鉴别诊断包括消化性溃疡病、胃食管反流、急性胰腺炎、肝炎，以及包括心肌梗死在内的心肌缺血。影像学检查发现胆结石，并不一定能解释同时存在的腹痛。烧心、腹胀及其他消化不良症状的特异性不足，不能据此将其归因于结石。要区分胆源性疼痛与这些其他疾病所致的疼痛，需要依据疼痛特点、伴随表现、体格检查、实验室检查结果及适当的影像学检查，而不能仅凭偶然发现的胆结石作出判断。(cdn.ncpodcast.net)" }, { "heading": "并发症与胆管疾病", "text": "胆总管结石是指胆总管内存在结石，可阻碍胆汁引流，引发胰腺炎或胆道感染。因有症状的胆结石接受腹腔镜胆囊切除术的患者中，约有5%–10%存在胆总管结石。结石移动时，梗阻可能间歇性出现；结石嵌顿时，则可能造成持续性梗阻。胆汁引流受阻可引起黄疸和梗阻上游胆管扩张。梗阻与感染是两个不同的过程：造成梗阻的结石并不一定会引发胆管炎，但会为感染发展至危及生命的程度创造条件。(asge.org)\n\n急性胆管炎发生于梗阻的胆道系统受到细菌感染时。胆管内压力升高，会促使细菌及其产物进入血液循环，可能引发脓毒症和器官功能障碍。以让-马丁·夏科命名的夏科三联征包括发热、右上腹或上腹痛以及黄疸。虽然这一组合高度提示胆管炎，但完整的三联征常常并不出现：*《东京指南2018》*引用的多中心病例系列显示，仅有21.2%–26.4%的病例出现完整三联征。因此，缺少三联征并不能排除感染。在三联征的基础上再出现低血压和意识改变，即构成雷诺五联征，提示严重的全身性受累。临床评估需综合炎症表现、胆汁流动受阻的证据以及梗阻的影像学证据；重症胆管炎除需抗微生物治疗外，还必须紧急进行胆道引流。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n**胆石性胰腺炎**发生于移动的结石在乏特壶腹附近阻塞胰液流出时；正常情况下，胆管和胰管在此处将胆汁及胰液排入十二指肠。即使只是短暂梗阻，也可能触发胰腺损伤，因此结石排出后，炎症仍可能持续。消化酶在胰腺内过早激活，是造成组织损伤的机制之一。病情可轻至自限性炎症，也可重至胰腺坏死，以及呼吸、心血管或肾功能衰竭。根据2012年制定的修订版亚特兰大分类，重症急性胰腺炎定义为器官功能衰竭持续超过48小时；若没有持续性器官功能衰竭，仅有坏死并不足以归入这一严重程度类别。(niddk.nih.gov)\n\n持续的胆囊炎症可导致胆囊积脓，即脓液积聚，也可导致坏疽，即缺血组织发生坏死。胆囊穿孔后，胆汁和感染性物质可能流入腹膜腔，引发弥漫性腹膜炎，也可能局限在胆囊旁形成积液。向邻近肠段发生的慢性穿孔可形成胆肠瘘。较大的结石经这种通道进入肠道后，可能造成**胆石性肠梗阻**；尽管其英文名称含有“肠麻痹”之意，实际上它属于机械性梗阻。这种瘘通常连接胆囊与十二指肠，而结石嵌顿常发生在回肠末端。1990年的一项外科病例系列纳入37名患者，中位年龄为78岁，其中27例梗阻位于回肠末端，占73%。(ncbi.nlm.nih.gov)\n\n胆结石也与**胆囊癌**有关，但绝大多数胆结石患者不会患上这种癌症。胆囊癌患者中，多达五分之四在确诊时存在结石；这一共存比例并不等于已证实由结石导致的癌症比例。慢性炎症被认为可能是连接两者的机制。从流行病学角度看，结石大小与风险有关：A. K. 迪尔1983年开展的一项病例对照研究纳入81例癌症病例，报告直径至少3厘米的结石相较于直径小于1厘米的结石，患癌比值比为10.1，同时明确指出这一结果需要重复研究加以验证。瓷化胆囊是指胆囊壁发生钙化，其风险因钙化模式而异。A. E. 斯蒂芬和D. L. 伯格2001年的一项研究发现，在27例选择性黏膜钙化的胆囊中，约7%存在癌症，而17例完全壁内钙化的胆囊中均未发现癌症；这些小样本回顾性研究组并不能确定一个普遍适用的风险百分比。(cancer.org)" }, { "heading": "诊断", "text": "腹部超声检查是疑似胆囊结石的首选影像学检查。常规检查中报告的敏感度约为95%–97%，但其表现会因受检人群及检查条件而异。结石通常表现为明亮的强回声结构，后方伴有声影；患者改变体位时结石发生移动，有助于将其与位置固定的胆囊息肉区分开来。超声还可评估胆囊扩张、胆囊壁增厚、周围积液以及胆管扩张。极小的结石和胆泥可能被漏检，重度肥胖也可能影响显示效果。超声对胆总管结石的敏感度明显低于对胆囊结石的敏感度，因此，当临床表现或生化检查提示存在梗阻时，即使超声检查结果为阴性，也不能排除胆总管结石。（acsearch.acr.org）\n\nX射线计算机断层成像（CT）对结石本身的检出敏感度较低，因为能否检出取决于结石与胆汁之间的衰减差异：钙化结石显示清楚，而某些非钙化结石则难以辨认。其主要诊断价值在于评估腹痛的其他病因，以及穿孔、胆囊壁内积气或脓肿形成等并发症。磁共振胰胆管成像（MRCP）是磁共振成像的一种专门应用，可无创显示胆管，尤其适用于确定胆管结石和狭窄的位置。内镜超声（EUS）可从胃和十二指肠内获取高分辨率图像，并能发现其他检查漏检的小结石。美国胃肠内镜学会2019年指南报告，在纳入272名患者的五项前瞻性比较研究中，EUS和MRCP的合并敏感度分别为97%和87%，特异度分别为90%和92%。对于胆管病变可能性处于中等水平的患者，可采用这两种检查中的任一种进一步明确诊断；由于存在操作相关风险，通常避免仅为诊断而进行内镜逆行胰胆管造影。（acsearch.acr.org）\n\n实验室检查主要用于识别并发症，而非检出胆囊结石。胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶及氨基转移酶有助于评估胆道梗阻：胆红素和胆汁淤积相关酶升高支持胆汁引流受阻，但不能据此确定病因是结石。白细胞计数和C反应蛋白可反映全身炎症，并有助于评估胆囊炎或胆管炎。怀疑胰腺炎症时，应测定血清脂肪酶。无并发症的胆绞痛患者，其实验室检查结果通常正常；因此，血液检查正常并不能排除有症状的胆囊结石。诊断鉴别应综合临床表现、生化检查和影像学所见，而不能依赖任何单一结果。（onlinelibrary.wiley.com）\n\n对于急性胆囊炎，《东京指南2018》要求至少存在一项局部炎症征象——墨菲征，或右上腹疼痛、压痛或肿块——以及至少一项全身炎症征象，如发热、C反应蛋白升高或白细胞计数增加，方可作出疑似诊断。确诊还需要有特征性影像学表现，包括胆囊壁增厚、胆囊扩张、胆囊周围积液，以及超声墨菲征，即超声探头在胆囊正上方施压时诱发的局部疼痛。仅有结石不足以诊断急性胆囊炎。超声所见不能明确诊断时，可采用肝胆显像；若示踪剂未能充盈胆囊，则可提示胆囊管梗阻。（onlinelibrary.wiley.com）\n\n急性胆管炎的诊断依据为全身炎症、胆汁淤积，以及影像学显示的胆道梗阻或其病因。根据《东京指南2018》，上述三类中各有一项所见即可确诊；存在炎症表现，同时伴有胆汁淤积或相关影像学所见之一，即可作出疑似诊断。并不要求发热、黄疸和右上腹疼痛三者同时出现。相比之下，急性胰腺炎的诊断要求以下三项中至少满足两项：特征性的持续上腹痛、血清脂肪酶或淀粉酶达到正常上限的至少三倍，以及特征性影像学异常。若疼痛和酶水平已符合标准，则无须仅为确认诊断而进行胰腺影像学检查。检查过程中发现胆囊结石或胆管结石，可支持胆源性病因，但是否存在胰腺炎与是否存在持续性胆管梗阻，仍是需要分别判断的诊断问题。（onlinelibrary.wiley.com）" }, { "heading": "无症状及轻度症状结石的处理", "text": "对于偶然发现的胆囊结石，如果胆囊及胆道系统其余方面正常，通常采用观察等待的策略，即除非出现具有临床意义的症状，否则不予治疗。欧洲肝脏研究学会（EASL）2016年指南估计，无症状结石患者每年出现症状的比例为0.7%–2.5%，发生并发症的比例约为0.1%–0.3%。这些人群平均数据有助于权衡观察与预防性干预的利弊，但不能可靠地预测个体的病程。常规实施胆囊切除术会使许多原本不会出现症状的人承受手术风险。因此，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）2014年指南建议，对无并发症的无症状胆囊结石不予治疗，除非出现症状。这一策略不适用于胆总管结石。(journal-of-hepatology.eu)\n\n不过，如果影像检查发现提示胆囊癌症风险升高的特征，可以考虑预防性切除胆囊。日本2021年临床实践指南将大于3厘米的结石、瓷化胆囊、胆囊壁明显增厚以及胆囊内充满结石列为高风险表现；由于支持证据有限，该指南对这类情况考虑手术的建议属于弱推荐。瓷化胆囊是指胆囊壁钙化，但不能一概将其视为手术指征：EASL区分了均匀性胆囊壁钙化与斑片状钙化，前者可以不做手术，后者则更需警惕恶性病变。合并胆囊息肉时，需要另行评估。2022年发布的欧洲联合息肉指南建议，对能够耐受手术且病变大小至少为10毫米的患者实施胆囊切除术；对于6–9毫米的病变，如果伴有年龄超过60岁、原发性硬化性胆管炎或广基形态等风险因素，也建议手术。这些指征针对的是潜在的肿瘤性病变，而不只是结石引起的症状。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n对于无并发症的胆绞痛，保守治疗主要用于缓解症状，而非去除造成梗阻的结石。双氯芬酸等非甾体抗炎药是有效的镇痛药，通常比解痉药更能控制疼痛；但肾功能受损、胃肠道并发症以及既往过敏反应会限制其使用。较轻的发作使用对乙酰氨基酚可能就足够，而严重疼痛有时需要使用阿片类药物。支持性处理包括识别反复诱发发作的食物或饮品，并制定在症状复发或加重时重新评估的计划。对于有症状的胆囊结石，择期腹腔镜手术仍是指南推荐的标准根治性治疗方案；但对于经过筛选、无并发症的病例，也可以选择观察，并保留日后接受手术的机会。(journal-of-hepatology.eu)\n\n2023年的C-GALL随机对照试验由伊尔凡·艾哈迈德及其同事牵头，在英国20个中心纳入434名成人，比较了保守治疗与手术治疗策略。至18个月时，分配至保守治疗组的参与者中有25%接受了胆囊切除术，分配至手术组的参与者中则有67%接受了手术。两组的总体躯体疼痛评分无显著差异，但针对胆囊疾病的生活质量指标显示手术组更优。至24个月时，保守治疗组已有29%接受了手术。这些结果支持将观察作为一种短期选择，而不能证明手术没有必要：试验中有相当比例的患者转而接受另一组的治疗，随访时间有限，而且胆管结石、既往胰腺炎、梗阻性黄疸或疑似胆囊癌患者均被排除在外。(bmj.com)\n\n仅患有糖尿病不足以成为对无症状结石进行预防性治疗的理由。对于老年人和合并多种疾病的人，手术评估还需将日常功能对他人的依赖程度、心肺疾病与症状负担、日后干预的可能性一并权衡。2023年的一项分析以接受腹腔镜胆囊切除术的65岁及以上患者为对象，利用高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病及功能状态评估衰弱程度；功能上无法独立的患者，其术后死亡率和并发症发生率显著更高。这类观察性关联支持个体化风险评估，而不是仅因年龄而禁止手术。C-GALL试验的结果无法确定保守治疗对因健康状况不适合手术的患者是否安全，因为这一人群未被纳入试验。(journal-of-hepatology.eu)" }, { "heading": "手术治疗", "text": "对于有症状且身体状况适合手术的胆结石患者，腹腔镜胆囊切除术是标准手术方式，即切除胆囊，而非仅取出其中的结石。手术在全身麻醉下进行，经腹部小切口置入器械和摄像头；辨认胆囊管和胆囊动脉，将其夹闭或结扎后切断，再将胆囊从肝脏上分离。与开腹胆囊切除术相比，腹腔镜手术通常术后疼痛更轻、住院时间更短、恢复更快。无并发症的择期手术往往可按日间手术开展。如果无法安全地继续腹腔镜下分离操作，仍可选择开腹手术。(sages.org)\n\n对于急性结石性胆囊炎，首选在本次入院期间尽早手术，而非一律等待炎症消退。2020年世界急诊外科学会指南指出，在具备足够专业经验的情况下，应尽早实施手术，时间应在入院后7天内、症状出现后10天内。该指南的证据综合分析发现，与延期手术相比，早期手术可使总住院时间缩短约4天，且未发现胆管损伤或中转开腹手术的风险增加。如果无法实施早期手术，可选择在6周后延期行胆囊切除术。若患者存在脓毒性休克或麻醉绝对禁忌证，则需调整即刻治疗策略：对于暂时不适合手术的患者，可先进行复苏、使用抗生素并行胆囊引流，再实施最终的手术治疗。手术风险高本身并不等同于无法手术。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n手术时机也取决于伴随疾病。轻症胆源性胰腺炎患者通常应在出院前接受胆囊切除术。2015年的PONCHO随机试验纳入了荷兰23家中心的266名患者，结果显示，延期手术组因胆结石相关问题再次入院的比例为17%，而本次住院期间手术组为5%。相比之下，对于伴有胰周积液的胰腺炎，应推迟手术，直至积液消退或稳定，且急性炎症消退。内镜清除胆管结石并不能消除胆囊这一后续结石的来源，因此，对于其他方面适合手术的患者，内镜取石通常不能替代胆囊切除术。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n手术并发症包括出血、感染、胆汁漏及主要胆管损伤。2020年多学会联合发布的安全胆囊切除术指南指出，大型研究中主要胆管损伤的发生率约为0.15%–0.36%。一项主要预防措施是建立“安全关键视野”：清除肝胆囊三角内的脂肪和纤维组织，将胆囊下三分之一与肝脏胆囊床分离，并在切断胆囊管或胆囊动脉之前，确认只有这两条结构进入胆囊。若解剖结构不明确或怀疑发生损伤，应进行术中胆道影像检查。如果严重炎症、粘连或出血导致无法安全辨认结构，可选择保留部分胆囊壁的胆囊次全切除术，或中转开腹手术。次全切除可避免危险的分离操作，但存在胆汁漏和结石残留的风险；中转开腹是出于安全考虑的决策，本身并不能保证避免胆管损伤。怀疑发生重大损伤时，应转诊至经验丰富的肝胆外科团队。(sages.org)\n\n胆总管结石既需要清除胆管内的结石，也需要处理胆囊。术中胆道造影或腹腔镜超声检查可明确结石位置及胆管解剖结构。单阶段手术将胆囊切除术与腹腔镜胆管探查相结合：较小的远端结石可经胆囊管取出，而较大或位于近端的结石可能需要切开胆总管，即行胆总管切开术。另一种选择是在胆囊切除术前、术中或术后，通过内镜逆行胰胆管造影（ERCP）清除胆管结石。因此，术中发现的结石既可立即处理，也可在术后通过ERCP处理。比较研究的证据支持单阶段胆管探查和分阶段ERCP联合胆囊切除术两种方案；具体顺序取决于结石数量和大小、胆管解剖结构、设备条件，以及当地外科和内镜团队的专业经验。(sages.org)" }, { "heading": "非手术与内镜治疗", "text": "内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）用于治疗胆总管结石，而非仅局限于胆囊内的结石。操作时，将柔性内镜经口送入十二指肠，再将导管经十二指肠大乳头插入胆管，注入造影剂后，在透视下显示胆管轮廓。内镜括约肌切开术通过电外科切开扩大胆管开口，使结石能够用球囊或网篮取出，从而恢复胆汁引流。由于ERCP的风险高于诊断性影像检查，其主要用途是治疗，而不只是确认疑似结石。(niddk.nih.gov)\n\n对于较大或嵌顿的胆管结石，可能需要将括约肌切开术与大球囊扩张、机械碎石，或胆道镜引导下的激光碎石、电液碎石相结合。后两种技术将碎石能量直接作用于胆管内的结石，与从体外施加冲击波的方式不同。若无法当即清除结石，可放置临时胆道支架以维持引流，但必须按计划取出或更换。美国消化内镜学会2019年指南指出，用于治疗胆管结石的ERCP操作中，约6%～15%会发生不良事件，包括胰腺炎、出血、感染和穿孔。清除胆管结石并不能去除仍留在胆囊内的结石，因此是否随后进行胆囊手术需另行评估。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n口服熊去氧胆酸（UDCA，又称ursodiol）可使胆汁从促使胆固醇析出的介质转变为能够溶解胆固醇的介质，从而使胆固醇结石逐渐溶解。其使用仅限于经过筛选的患者，尤其是手术风险较高或拒绝手术者。有利于治疗的条件包括结石较小、属于未钙化的胆固醇结石，以及胆囊功能正常；胆色素结石和钙化结石对此治疗无反应。美国药品说明书规定，适用结石应为直径小于20毫米、X线可透过的结石，不过直径不超过5毫米的结石溶解成功的可能性明显更高。治疗通常持续数月至两年。药品说明书记载，在按较宽泛标准筛选、患有小于20毫米的未钙化结石的患者中，治疗最长两年后，约30%的患者结石完全溶解。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n药品说明书规定的UDCA用法为每日每千克体重8～10毫克，分次服用，第一年每隔六个月进行一次超声监测。如果治疗12个月后结石仍未出现部分溶解，最终治疗成功的可能性便会显著降低。溶石治疗不能可靠地预防胆道疼痛或并发症，而且由于胆囊及导致结石形成的基础条件仍然存在，复发率依然较高。欧洲肝脏研究学会2016年指南指出，胆汁酸溶石治疗后五年内的复发率为25%～64%，因此不建议将口服溶石治疗作为胆囊结石的常规治疗，无论是单独使用还是与冲击波治疗联合使用。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n接触性溶石治疗通过经皮经肝导管，将能够溶解胆固醇的溶剂直接注入胆囊，常用溶剂为甲基叔丁基醚。通过反复注入和抽吸，使高浓度溶剂与结石充分接触。1998年一项针对欧洲21家医院的调查纳入了803名经过筛选的患者：其中761名成功置入导管，724名患者的结石得以溶解，但仍有43.5%残留胆泥。12名患者因胆汁漏而接受了胆囊切除术。单发结石治疗后五年复发率约为40%，多发结石则约为70%。尽管溶石速度较快，但导管置入的侵入性、胆汁漏风险、残留物以及频繁复发，使这项技术只能用于特殊情况，而非作为常规治疗。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n体外冲击波碎石术（ESWL）将体外产生的压力波聚焦于胆囊结石，使结石破碎，而不是切除胆囊。能否成功清除结石取决于碎片能否排出，而且往往需要辅以胆汁酸溶石治疗。选择患者时，倾向于结石负荷较小且胆囊功能保留者。胆色素含量高的结石不太适合这种治疗：实验研究发现，胆固醇含量高的结石更容易破碎，而UDCA无法溶解胆色素碎片。因此，结石被击碎并不一定意味着能够完全清除。欧洲肝脏研究学会2016年指南指出，即使在经过严格筛选的患者中，也只有约55%能够达到结石完全清除；世界急诊外科学会2016年指南则援引数据指出，ESWL治疗后五年的复发率为30%～50%。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)" }, { "heading": "预防与生活方式", "text": "膳食脂肪通过影响胆汁成分和胆囊排空来影响胆结石风险；现有证据不支持将所有脂肪一概而论。膳食脂肪会刺激胆囊收缩，而长时间禁食则会减少胆囊排空的机会。观察性研究发现，单不饱和脂肪和多不饱和脂肪（包括坚果中的此类脂肪）与较低的风险相关，但这些关联并不能证明特定食物具有预防作用。欧洲肝脏研究学会（EASL）2016年指南将通过生活方式预防胆结石的证据评为低质量。规律进餐有其生理学依据，但最佳进餐频率尚未确定。一项纳入4,730名女性的前瞻性研究发现，在约十年的随访期间，夜间禁食时间较长与因胆石症住院次数较多相关。(easl.eu)\n\n有关膳食纤维的证据同样主要来自观察性研究，而非预防性试验。2004年，Chung-Jyi Tsai及其同事报告了护士健康研究中69,778名参与者的研究结果：在16年间，5,771名女性接受了胆囊切除术。与总膳食纤维摄入量最低的五分之一女性相比，摄入量最高的五分之一女性经校正后的相对风险为0.87，相当于相对风险降低13%。这一结局指标衡量的是导致手术的疾病，而非所有新形成的结石，因此不能据此认定补充膳食纤维可预防结石形成。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n体重维持与减重速度是影响风险的两个不同因素。肥胖与胆汁中胆固醇含量较高及胆囊功能受损相关，但快速减重也可能增加肝脏向胆汁中分泌胆固醇，并减少胆囊排空。因此，严格限制热量摄入虽能降低体重，却可能暂时增加胆结石风险。反复减重后又复胖也是一种相关风险因素。美国国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所将六个月内先减去初始体重的5%–10%列为一般体重管理目标；这并不是一个经过证实、只要减重幅度低于它就不会发生胆结石的阈值。(niddk.nih.gov)\n\n身体活动与较低的风险相关，这可能不仅源于其对体重的影响，也与其对胆汁淤滞和脂质代谢的作用有关。Paul Banim及其同事于2010年发表的EPIC-Norfolk研究对25,639名40–74岁的成年人进行了随访。五年后，与其余三个活动量较低的组别合并相比，活动量最高组经校正后的风险比为0.30。然而，到第14年时，这一估计值已减弱至0.70，95%置信区间为0.49–1.01。因此，这种关联支持身体活动可能具有保护作用，但并不能据此制定专门预防胆结石的运动处方，也不能认定更长时期内风险会持续降低70%。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n有关咖啡和降胆固醇药物的证据具有提示性，但尚不充分。Michael Leitzmann及其同事1999年对46,008名男性开展的研究发现，与不经常饮用咖啡者相比，持续每天饮用两至三杯含咖啡因咖啡者经校正后的相对风险为0.60，每天饮用四杯及以上者为0.55；无咖啡因咖啡则未显示出负相关。其他研究的结果并不一致。他汀类药物可抑制肝脏胆固醇合成，并可能降低胆汁中的胆固醇含量：Michael Bodmer及其同事2009年的病例对照研究发现，在当前使用他汀类药物且已获开具至少20次处方的人群中，患胆石症后接受手术的校正比值比为0.64。这两项观察性研究结果都不足以支持仅为预防胆结石而开始饮用咖啡或服用他汀类药物。EASL还认为饮酒与胆结石之间的关联证据不一致，因此不赞成将饮酒作为预防措施。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n基线风险较高时，针对性预防最有意义，尤其是在采用极低热量饮食或减重手术后快速减重期间；熊去氧胆酸可减少这些情况下的结石形成，但不适宜对全体人群进行预防性用药。(niddk.nih.gov) 对无症状、风险处于一般水平的成年人常规开展超声筛查，并非标准预防措施：大多数偶然发现的胆囊结石不需要治疗，仅仅检出结石并不意味着随后采取干预就有益。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的诊断框架则将检查对象限定为疑似胆石症患者，或持续存在原因不明的腹部或胃肠道症状者。(ncbi.nlm.nih.gov)" }, { "heading": "特殊人群", "text": "妊娠期间，激素变化会使胆汁中的胆固醇浓度升高，并影响胆囊排空，从而促使胆固醇过饱和、胆泥及结石形成。Cynthia W. Ko 及其同事于2005年发表的一项前瞻性研究，对初次超声检查未发现结石的3,254名女性进行了随访：截至妊娠中期，5.1%的受试者在至少一次检查中出现胆泥或结石；截至妊娠晚期，这一比例为7.9%；截至产后四至六周，为10.2%。这些数据合并统计了胆泥和结石，并非仅指已形成胆结石的发生率；胆泥或结石自行消退的情况很常见。(sages.org) 妊娠并不妨碍实施必要的胆囊手术。美国胃肠与内镜外科医师学会2024年指南有条件地建议，妊娠期间的胆道疾病，尤其是急性胆囊炎，优先采用腹腔镜胆囊切除术而非非手术治疗，不过相关证据主要来自观察性研究。对于妊娠晚期无并发症的胆绞痛，根据病情严重程度、复发情况及孕周，手术或非手术治疗均可能适宜。不应仅因所处的妊娠阶段而延误医学上必要的手术；围手术期照护应包括产科参与及适当的胎儿监护。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n儿童和青少年的相关疾病或因素包括溶血性贫血、镰状细胞病、遗传性球形红细胞增多症、地中海贫血、肠道疾病或肠切除、长期肠外营养以及肥胖。红细胞长期破坏会增加进入胆汁的胆红素量，促进胆红素钙色素结石形成，而肥胖则与胆固醇结石病有关。(link.springer.com) Corinna Koebnick 及其同事于2012年对510,816名10至19岁青少年开展的研究，发现了766例确诊病例。与体重正常或体重不足者相比，极重度肥胖者经校正后的胆结石患病优势比，男孩为3.10，女孩为7.71。这些估计值描述的是横断面研究人群中的确诊疾病，而非通过普遍筛查检出的结石。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 儿科评估还需区分持续存在的结石与头孢曲松相关的胆道沉淀物，后者可在停药后消退。在2022年一项纳入42名儿童的前瞻性病例系列研究中，有症状的胆囊结石主要采用腹腔镜胆囊切除术治疗，而药物相关沉积物则采取观察处理，两名出现此类沉积物的儿童均在随后消退。(link.springer.com)\n\n减重手术后，体重快速下降会增强胆汁的成石性，同时摄食减少和胆囊排空障碍也会促使胆汁淤滞。加速康复外科学会2021年的建议支持对术前无胆结石的患者考虑在术后使用熊去氧胆酸六个月；对于有症状的结石，则可能需要在减重手术前或术中切除胆囊。(ncbi.nlm.nih.gov) 预防超声检出的结石与预防有症状的疾病，两者的证据并不相同。在 Sylke Haal 及其同事于2021年开展的 UPGRADE 随机对照试验中，每日服用900毫克熊去氧胆酸、持续六个月的受试者，两年内发生有症状疾病的比例为6.5%，而安慰剂组为9.7%；总体差异无统计学意义。在基线无结石且接受 Roux-en-Y 胃旁路术的受试者中，治疗显示出益处，但在术前已有无症状结石者中未显示益处。袖状胃切除术亚组的样本量过小，无法得出明确结论。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n接受全肠外营养时，由于缺乏正常的肠内刺激，进餐相关的胆囊收缩素释放及胆囊收缩都会减少。因此，即使没有伴随体重下降的代谢变化，胆泥仍可积聚。1991年一项针对婴儿的研究发现，持续接受肠外营养一个月后，23%的婴儿出现胆泥；在完全恢复经口喂养的儿童中，胆泥消失，餐后胆囊收缩素分泌也随之恢复。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) Bernard Messing 及其同事于1983年发表的较早研究，对23名经过筛选的成人进行了随访，同样记录到胆泥随着静脉营养时间延长而增多，并在恢复经口进食后消失。这些观察结果表明，在可行时恢复肠内刺激对治疗具有意义；胆泥并不一定代表不可逆的结石积聚。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n慢性溶血既会改变结石成分，也会影响围手术期方案。在镰状细胞病患者中，胆道症状可能与其他引起腹痛及黄疸的原因并存，因此需要进行评估，而不能仅归因于结石。美国国家心肺血液研究所2014年的专家组报告建议，对患镰状细胞病的儿童及成人，无症状胆结石采取观察等待；出现明确由胆结石引起的症状时，实施腹腔镜胆囊切除术；并就术前是否可能需要输血咨询血液科。按照该指南，急性胆囊炎需要使用抗生素治疗，并直接构成预防性胆囊切除的指征。(childrensnational.org)" }, { "heading": "认识与治疗的历史", "text": "对胆结石的早期描述源于对病变器官的检查，而非统一的胆道疾病理论。安东尼奥·贝尼维耶尼去世后出版的《论疾病与治愈的一些隐秘而奇妙的原因》（1507年），在记述疾病的隐蔽病因时，也收录了对胆结石的观察。随后，弗朗西斯·格利森在《肝脏解剖学》（1654年）中开展了更详尽的解剖研究。格利森向肝脏的血管和胆道网络内注入物质，并去除周围组织以观察其分布，记录了肝内胆管、胆囊以及通向十二指肠的胆总管。尽管他对肝脏功能的部分解释并不正确，但他认识到，嵌顿在胆管内的结石会引起剧烈疼痛。(treccani.it)\n\n19世纪的手术治疗最初主要是在保留胆囊的情况下，对感染的胆囊进行引流或取出结石。1867年，约翰·斯托·鲍布斯在印第安纳波利斯实施了胆囊切开取石术。此后，卡尔·朗根布赫创立了胆囊切除术。他认为，切除胆囊可以去除结石形成的场所，而不只是清除其中的结石。经过实验研究和尸体解剖后，他于1882年7月15日在柏林拉扎鲁斯医院完成了首例成功的胆囊切除手术。患者康复，这一手术于同年11月得到报道。尽管起初遭到反对，胆囊切除术最终成为常规治疗；此后约一个世纪，开腹胆囊切除术一直是主要的根治性手术。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n20世纪化学研究的贡献，在于使结石形成过程能够通过实验加以研究，而不是首次发现结石含有胆固醇。威廉·H. 阿德米兰德和唐纳德·M. 斯莫尔于1968年发表了一项关键研究，将胆固醇结石患者的66份胆囊胆汁样本与25份正常样本进行了比较。他们将胆固醇、胆盐和卵磷脂绘制在三角坐标图上，从而把三者的相对比例与胆固醇的溶解度及晶体形成联系起来。这种物理化学研究方法，为通过改变胆汁组成来逆转胆固醇沉淀的尝试提供了依据。1972年，鲁迪·G. 丹青格、艾伦·F. 霍夫曼、莱斯利·J. 舍恩菲尔德和约翰逊·L. 西斯尔报告了对七名女性进行口服鹅去氧胆酸治疗的结果：一人的结石消失，另有三人的结石缩小，证明某些胆固醇结石可以在不经手术的情况下溶解。(jci.org)\n\n影像检查和内镜技术改变了结石的诊断与治疗方式。到1974年，临床研究已开始直接比较超声检查与X线胆囊造影；此后，超声成为胆结石诊疗指南推荐的一线检查。1968年，威廉·S. 麦库恩、保罗·E. 肖尔布和赫伯特·莫斯科维茨报告了经内镜进行乏特壶腹插管的技术，为内镜逆行胰胆管造影（ERCP）奠定了早期基础。1974年，河合圭一及其同事发表了关于内镜下壶腹括约肌切开术的报告。切开括约肌为治疗胆管结石提供了内镜途径，使内镜的用途不再局限于观察和造影。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n从开腹手术向腹腔镜技术的转变，始于埃里希·米赫于1985年9月12日在德国伯布林根实施的首例腹腔镜胆囊切除术。米赫使用专门设计的“胆囊镜”、施夹器和剪刀，离断胆囊管及胆囊动脉，并通过小切口取出胆囊。1987年3月17日，菲利普·穆雷在里昂实施了视频辅助腹腔镜胆囊切除术。此后十年间，这一技术的进一步发展与推广改变了外科实践，使大多数常规病例的治疗从大切口手术转向微创手术。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n此后，国际指南通过循证医学和系统化的疾病严重程度评估，规范了治疗方案的选择。《东京指南》于2007年首次发表，并于2013年和2018年修订，为急性胆囊炎和胆管炎确立了诊断标准、严重程度分级及诊疗路径。其发展反映了观念的转变：急性炎症最初被视为腹腔镜手术的禁忌证，后来则逐渐接受由具备相应经验的外科医生实施腹腔镜治疗。欧洲肝脏研究学会2016年发布的胆结石指南，区分了无并发症的无症状结石患者的观察随访与有症状患者的手术治疗，优先推荐腹腔镜胆囊切除术，并不鼓励常规采用溶石治疗，因为即使成功清除结石，仍无法消除较高的复发风险。(doi.org)" }, { "heading": "当前研究与未解决的问题", "text": "用于治疗2型糖尿病和肥胖症的GLP-1受体激动剂，使治疗相关的胆结石风险再次受到关注。2022年一项纳入76项随机临床试验、涉及103,371名参与者的荟萃分析发现，这类药物会增加胆囊或胆道疾病的风险：相对风险为1.37，95%置信区间为1.23–1.52。其中，胆结石的相对风险为1.27；对于范围更广的胆道疾病结局，在减重试验中，相对风险达到2.29。剂量越高、治疗时间越长，这种关联越强。随机分组支持治疗具有影响，但无法区分药物的直接作用与通过减重产生的间接作用。2018年一项采用安慰剂对照的利拉鲁肽研究发现，胆囊达到最大收缩程度的时间延迟，但最大排空程度并未降低，这说明仅用“收缩减弱”来解释并不充分。尚未解决的因果问题是：胆囊运动改变、体重下降以及其他药物介导的变化，各自发挥了多大作用。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n遗传易感性研究日益注重将风险变异与胆汁中的特定成分联系起来，而不再把胆结石视为单一的遗传表型。2018年一项全基因组关联分析纳入了27,174名病例和736,838名对照者。已确立的关联涉及 ABCG5/ABCG8 和 ABCB4：前者编码将胆固醇分泌到胆汁中的转运蛋白，后者负责胆汁磷脂的分泌。该分析还发现了影响肠道胆汁酸转运蛋白的 SLC10A2 变异：Pro290Ser和Val98Ile对应的比值比分别为1.36和1.15。实验表明，这两种变异均会降低转运活性，从而将易感性与胆汁酸循环受损联系起来。参与胆汁酸合成的 CYP7A1 所涉及的关联，则进一步揭示了遗传变异与胆固醇溶解度之间的联系。这些发现确定了相关生物学通路，但仅凭这些发现，尚不能判断哪些变异携带者会出现症状，或会从预防性干预中获益。(nature.com)\n\n有关肠道微生物组的研究旨在探究，肠道微生物是否有助于形成易致结石的胆汁，而不只是在人患病后才发生变化。2022年的一项实验研究表明，富含脱硫弧菌目细菌的微生物群可能参与胆固醇结石的形成。提出的机制包括：微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的作用增强，以及产生硫化氢；这些变化会改变肝脏法尼醇X受体（FXR）的信号传导，并抑制 CYP7A1。由此产生的变化会增加胆汁酸的疏水性、肠道对胆固醇的吸收，以及胆固醇向胆汁中的分泌。这些实验在实验系统中提供了机制性证据，但并未证实同样的微生物变化会引发人类疾病，也未证实改变这些微生物能够预防临床事件。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n因此，胆汁酸信号传导是一个潜在的治疗靶点，但其作用因组织和受体而异。2022年一项小鼠研究考察了乳杆菌菌株，并将其对胆固醇结石的影响与FXR介导的胆汁酸代谢联系起来。针对细胞表面胆汁酸受体TGR5的研究凸显了另一项需要权衡的问题：激活该受体可能产生有益的代谢作用，同时却增加胆囊充盈。2011年的一项研究中，石胆酸和合成激动剂INT-777使野生型小鼠的胆囊容积增大，但在缺乏TGR5的小鼠中未产生这一作用；组织实验则将这一反应与环磷酸腺苷增加和平滑肌松弛联系起来。这些发现表明，在开发以受体为靶点的疗法时，组织选择性及其对胆囊的影响是需要重点考虑的问题，而不是证明已有一种确立有效的人类胆结石预防疗法。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n临床上的不确定性既涉及何时进行干预，也涉及如何预测个体风险。2005年的一项研究发现，小结石和保留的胆囊运动功能与胰腺炎有关，但这并不能证明，对除此之外没有症状的人实施预防性手术能够改善结局。一项针对无症状结石的纵向研究建立了预测模型，纳入年龄、性别、结石数量、结石大小和溶血性贫血等因素；其C统计量为0.70，表明该模型尚不能充分区分哪些人会出现症状、哪些人不会。对于无并发症的有症状胆结石病，2023年的C-GALL试验将434名成人随机分组，发现保守治疗策略与手术策略在18个月内的总体身体疼痛方面没有差异，但胆囊相关的特异性结局更倾向于支持手术。截至这一时间点，保守治疗组和手术组分别有25%和67%的患者接受了手术。试验排除了因身体状况而不适合手术的患者，因此，对于合并严重疾病的患者，如何权衡胆道事件复发与手术风险，该试验提供的直接证据较为有限。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)" } ], "links": [ "medicine", "digestive-system", "epidemiology", "public-health", "surgery", "inflammation", "hormone", "pancreas", "cholesterol", "protein", "ultrasonography", "crystallography", "polymer", "hemolysis", "erythrocyte", "hemoglobin", "sickle-cell-disease", "bacteria", "pregnancy", "randomized-controlled-trial", "obesity", "insulin-resistance", "diabetes-mellitus", "genetics", "dietary-fiber", "prevalence", "nausea", "fever", "pancreatitis", "abdominal-pain", "sepsis", "x-ray-computed-tomography", "magnetic-resonance-imaging", "cancer", "anesthesia", "solvent", "anemia", "laparoscopy", "evidence-based-medicine", "type-two-diabetes" ], "sources": [ { "title": "Definition & Facts for Gallstones - NIDDK", "url": "https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/gallstones/definition-facts" }, { "title": "Definition of gallstone - NCI Dictionary of Cancer Terms - NCI", "url": "https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/gallstone" }, { "title": "Choledocholithiasis and Cholangitis - Merck Manual Professional Edition", "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders/gallbladder-and-bile-duct-disorders/choledocholithiasis-and-cholangitis?media=print" }, { "title": "Hepatolithiasis: Epidemiology, presentation, classification and management of a complex disease", "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/11036492/" }, { "title": "Anatomy, Abdomen and Pelvis: Gallbladder - StatPearls", "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459288/?report=printable" }, { "title": "Physiology, Gallbladder - StatPearls", "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK482488/" }, { "title": "Gallstones (Cholelithiasis) - StatPearls", "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459370/" }, { "title": "Gallstone size and risk of pancreatitis", "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9250228/" }, { "title": "Treatment for Gallstones - NIDDK", "url": "https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/gallstones/%20treatment" }, { "title": "Physiological and molecular biochemical mechanisms of bile formation", "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3831216/" }, { "title": "Aqueous bile salt-lecithin-cholesterol systems: equilibrium aspects.", "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6479872/" }, { "title": "Critical tables for calculating the cholesterol saturation of native bile", "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/731129/" }, { "title": "The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. 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