{
  "id": "fatty-liver-disease",
  "title": "脂肪肝",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "脂肪肝是肝细胞内脂肪过量堆积，现归为脂肪性肝病；病变范围从单纯脂肪变到纤维化、肝硬化和肝癌不等。",
  "category": "health",
  "subcategory": "diseases",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "脂肪性肝病",
    "非酒精性脂肪性肝病",
    "肝脂肪变性"
  ],
  "generated_at": "2026-10-09",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
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  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "脂肪肝是一种脂肪在肝细胞（hepatocytes）内堆积的病症，且其主要成因并非大量饮酒。自2023年起，该领域采用“脂肪性肝病”（steatotic liver disease，SLD）作为统称，其中“代谢功能障碍相关脂肪性肝病”（MASLD）取代了旧称“非酒精性脂肪性肝病”（NAFLD），“代谢功能障碍相关脂肪性肝炎”（MASH）则取代了“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）。该病与肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病及血脂异常密切相关，因此最好将其理解为全身性代谢紊乱在肝脏中的体现。它是全球最常见的慢性肝病之一，相当一部分患者会进一步发展为炎症、瘢痕形成，少数情况下还会发展为肝硬化和肝癌。\n\n该问题之所以对公共卫生和临床医学具有重要意义，原因有三。首先，随着超重及代谢风险因素的普遍化，其患病率持续上升，目前影响着相当比例的成年人，并且在儿童中的患病人数也在不断增加。其次，大多数患者在出现明显纤维化之前没有症状，因此诊断与风险分层就显得尤为关键。第三，该病与心血管疾病和慢性肾脏病相关，因此肝脏往往并非主要死因。近期MASH相关药物获批，使治疗决策变得更加紧迫。\n\n本词条涵盖以下内容：该病的术语与分类；肝脏脂肪代谢的生物学机制，以及脂肪变性如何发展为炎症和纤维化；遗传与环境风险因素；组织学及无创评估；自然病程与并发症；流行病学；生活方式、药物及手术治疗；儿童期疾病；研究史；以及围绕命名的公共卫生争议和尚未解决的问题。"
    },
    {
      "heading": "术语与定义",
      "text": "脂肪变性（steatosis）是指富含甘油三酯的脂肪在肝细胞内蓄积。组织学检查中，若超过约5%的肝细胞含有脂肪，即可诊断；或在磁共振成像质子密度脂肪分数等影像学检查中达到等效的脂肪分数。低于此水平时，出于诊断目的，该发现通常不被视为脂肪变性。\n\n几十年来，该病被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其炎症形式被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这两个名称都是通过\"不是什么\"来定义疾病的，即排除明显的饮酒及其他已知病因。2023年，多个国家的肝病学会和患者权益团体召开德尔菲（Delphi）共识会议，对该疾病进行重新命名，主要目标是确立一个肯定性的、不带污名化色彩的名称和诊断标准。最终共识于2023年发表在《Hepatology》第78卷第1966–1986页，并在《Journal of Hepatology》上发表了平行版本。\n\n根据新框架，脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）是涵盖肝脏脂肪蓄积所有病因的总称。NAFLD被更名为MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病），NASH被更名为MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）。专家组保留了\"脂肪性肝炎\"（steatohepatitis）一词，因为它被视为一个重要的病理生理学概念，这也是炎症形式仍保留其独立名称的原因。\n\nMASLD的定义为：存在肝脂肪变性，同时至少具备以下五项心脏代谢危险因素之一，且无其他可辨识的病因。这五项因素包括：肥胖（体重指数或腰围，经种族校正）；血糖异常或2型糖尿病；血压升高或正在接受降压治疗；甘油三酯升高或正在接受降脂治疗；以及HDL胆固醇降低或正在接受相应治疗。共识同意将定义修改为\"至少存在五项心脏代谢危险因素中的一项\"。在存在肝脂肪变性的情况下，只要具备任何一项心脏代谢危险因素，且不存在其他脂肪肝病因，即可诊断为MASLD。\n\n从NAFLD到MASLD的转变在逻辑上非常重要，因为旧的诊断实质上是一种排除性诊断。新的定义要求有代谢功能障碍的阳性证据，因此代谢标准本身成为诊断的一部分，而不仅仅是背景描述。脂肪变性可通过组织学检查（活检）、影像学研究或提示肝脏脂肪蓄积的血液生物标志物来识别。存在脂肪变性但既无代谢危险因素又无已知病因的病例，被归入另一组，即隐源性脂肪性肝病（cryptogenic SLD）。\n\nMetALD是指符合MASLD标准、但饮酒量超出MASLD范围的人群类别。MetALD的定义为：符合MASLD标准的女性，每周饮用乙醇140–350克；符合MASLD标准的男性，每周饮用乙醇210–420克。饮酒量超过这些上限者归入酒精相关性肝病（ALD），低于下限者仍归入MASLD。这些阈值由专家共识设定，而非依据结局数据，专家组也承认，同一摄入量对不同个体的影响存在差异。在MetALD范围内，该病可被视为以MASLD为主或以ALD为主。部分临床医生认为，在饮酒量超过阈值的人群中，仅凭单一代谢标准不足以诊断MASLD，因为此时酒精本身可能是主要驱动因素。"
    },
    {
      "heading": "分类与鉴别病因",
      "text": "自2023年多学会德尔菲共识发布以来，<i>脂肪性肝病</i>（SLD）已成为涵盖所有肝脏脂肪蓄积情况的总称，不论其病因为何。在脂肪性肝病之下，主要分为以下几类：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢与酒精共同相关性肝病（MetALD）、酒精相关性肝病（ALD）、特定病因型脂肪性肝病，以及隐源性脂肪性肝病，后者是排除其他类型后的剩余类别。MASLD要求存在肝脂肪变性，并且至少具备以下五项心血管代谢危险因素之一：体重指数或腰围升高、糖代谢受损、血压升高、甘油三酯升高，或高密度脂蛋白胆固醇降低。饮酒量必须低于MetALD的阈值。有脂肪变性但无心血管代谢因素、也找不到明确病因的患者，归为隐源性脂肪性肝病。若资料不完整，临床医生可以记录为“可能的MASLD”，并定期复评。\n\nMASLD、MetALD与ALD\n\nMetALD指符合MASLD标准、但饮酒量超过MASLD上限的人群：女性每周饮酒140–350克酒精，男性每周210–420克。ALD则以女性每周超过350克、男性每周超过420克为界定标准，且无论代谢风险如何均可诊断。因此，中间区间属于双重病因类别，即代谢功能障碍与饮酒均被视为重要促成因素。上述阈值以每周克数表示，对应的每日量大致为：MetALD为20–50克和30–60克，ALD为超过50克和60克。部分临床资料也将MASLD的上限表述为女性每日20克、男性每日30克。针对磷脂酰乙醇（PEth）这一近期饮酒标志物，已有学者为各类别提出了生物标志物的截断值，但这些数值目前仍属暂定。\n\n其他可识别的病因\n\n特定病因型脂肪性肝病包括药物和毒素所致的肝损伤，以及单基因代谢性疾病。其他可导致肝脏脂肪蓄积的情况还有病毒性肝炎、快速减重和肠外营养，不过这些需通过排除法评估，而非依据MASLD标准。在单基因疾病中，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LALD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由LIPA基因突变引起。酶活性完全丧失会导致沃尔曼病，多在婴儿期致死；酶活性部分保留则导致胆固醇酯贮积病，通常在儿童期或成年早期发病，并可进展为纤维化和肝硬化。LALD的脂肪变性以微泡性为主，反映的是胆固醇酯和甘油三酯的共同蓄积；典型的代谢性脂肪变性则为大泡性，以甘油三酯为主。LALD长期未被充分认识，常被误诊为家族性高胆固醇血症、家族性混合性高脂血症或非酒精性脂肪性肝病。其他单基因病例还包括威尔逊病、低β脂蛋白血症和先天性代谢缺陷，这些疾病均可引起脂肪变性。\n\n临床医生如何区分病因\n\n鉴别首先从病史入手：饮酒的量和方式、用药及保健品使用情况、近期体重下降或减重手术史、肠外营养史、早发血脂异常的家族史，以及肝大等体征。患者自述的饮酒量往往不可靠，因此越来越多地采用PEth等直接生物标志物，辅助判定MASLD、MetALD与ALD的界限。检测乙型肝炎表面抗原以及丙型肝炎抗体或RNA，可排除病毒性病因。代谢和基因检测则针对较罕见的病因：白细胞或干血斑中的LAL酶活性测定是LALD的标准检查，铜代谢检测用于威尔逊病。组织学检查可提供线索，例如伴泡沫样巨噬细胞的微泡性脂肪变性提示LALD，应进行针对性检测；但仅凭活检通常难以确定病因。\n\n合并存在与连续谱\n\n多种病因常同时存在。同时具有代谢危险因素、且饮酒量适度的人，可能存在复合病因；在已有诊断的基础上，也可能再发现其他导致脂肪变性的因素。临床医生越来越倾向于将MASLD、MetALD和ALD视为一个连续谱上的不同位置，而非彼此独立的疾病。原因在于，酒精与代谢功能障碍共同作用于肝纤维化、门静脉高压和肝细胞癌的方式，不同于任何单一因素的作用。因此，这些分类主要是便于分类与管理的实用工具，其边界只是大致的。"
    },
    {
      "heading": "肝脏脂质代谢与脂肪堆积",
      "text": "在正常情况下，肝脏只储存少量甘油三酯，因为它是一个代谢加工器官，而不是脂肪储存库。由于肝脏并不是脂肪的主要储存部位，正常生理状态下肝内甘油三酯的稳态浓度很低。这一稳态取决于两方面的平衡：脂质输入，来自脂肪酸摄取和从头脂肪生成；以及脂质清除，来自线粒体脂肪酸氧化和以VLDL颗粒形式输出。肝脂肪堆积的根源在于脂质获得（即脂肪酸摄取和从头脂肪生成）与脂质清除（即线粒体脂肪酸氧化以及作为VLDL颗粒组分的输出）之间失衡。\n\n肝细胞从血液中摄取游离脂肪酸，其中最大的来源是脂肪组织的脂解作用。在一项针对非酒精性脂肪性肝病患者的稳定同位素研究中，从头脂肪生成约占NAFLD患者肝内脂肪酸的26%；来自脂肪组织和饮食的游离脂肪酸占肝脂质的59%；与乳糜微粒相关的膳食甘油三酯占肝脂肪的15%。估计值随餐后状态和所用方法而有所不同，但基本原则是：循环中的脂肪酸构成肝甘油三酯的主体，而从头合成则贡献了相当一部分。\n\n从头脂肪生成将碳水化合物底物转化为脂肪酸。主要驱动因子是转录因子SREBP-1c和ChREBP，二者在整体上受两个关键转录因子（即SREBP1c和ChREBP）调控。在NAFLD中，它们所控制的酶，包括乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶，表达水平升高。新合成的脂肪酸随后被酯化到甘油-3-磷酸上，其中估计有15%至25%来自肝甘油三酯池的从头合成，其余则主要来自循环脂肪酸和膳食脂质。\n\n脂肪酸通过两条途径离开肝细胞。第一条是氧化：脂肪酸氧化受PPARα调控，通过将脂质作为能量来源加以利用，从而降低肝内脂肪含量。大部分氧化发生在线粒体中，但当出现脂质过载或线粒体功能受损时，更大比例的氧化转移到过氧化物酶体中，而这一过程会产生活性氧。第二条途径是输出：肝细胞将甘油三酯和胆固醇酯组装成极低密度脂蛋白（VLDL）并释放入循环。当肝细胞甘油三酯的合成超过VLDL甘油三酯的分泌时，就会发生肝脂肪变性。未被氧化或输出的甘油三酯则储存在胞质脂滴中，脂滴逐渐增大，形成活检中所见的大泡性脂肪变性。\n\n胰岛素抵抗通过多种并行效应推动这一系统走向脂质积聚。高胰岛素血症刺激脂肪生成相关基因的表达；作为NAFLD关键特征的胰岛素抵抗，则在高胰岛素环境中促进从头脂肪生成。胰岛素抵抗的脂肪组织释放更多脂肪酸，因为其外周脂解作用增强，使游离脂肪酸向肝脏的输送增加。激素变化也起了作用。高胰高血糖素血症、高皮质醇血症和胰岛素抵抗共同促进脂肪肝疾病中VLDL的分泌过多。总体而言，脂肪肝疾病中肝脏往往输出更多VLDL，但甘油三酯的合成与清除仍可能失衡。\n\n饮食，尤其是糖的摄入，会改变这些通路。果糖是一种强效的脂肪生成底物：短期内，果糖通过酮己糖激酶和醛缩酶B的高效且不受抑制的作用增加从头脂肪生成，从而提供脂肪酸合成所需的底物。长期来看，它还会放大转录程序：慢性果糖摄入通过激活多个关键转录因子（即SREBP1c和ChREBP），进一步增强肝脏对果糖的代谢能力，这些转录因子会增加脂肪生成酶的表达。由于肝脏代谢大部分膳食果糖，膳食果糖被导向肝脏，并主要通过从头脂肪生成转化为甘油三酯（DNL）。果糖的摄取也不依赖胰岛素，因此在胰岛素信号受损时仍能持续提供脂肪生成底物。葡萄糖和果糖都能在肝细胞中驱动从头脂肪生成，并可能增加脂肪变性、影响胰岛素信号。\n\n脂肪组织功能障碍将脂肪分布与肝脏脂肪联系起来。其中，内脏脂肪的扩增似乎尤为重要。内脏脂肪蓄积通过增加游离脂肪酸经门静脉向肝脏的输送，促进肝甘油三酯的积累、新型蛋白激酶C的激活以及肝脏胰岛素抵抗。功能失调的脂肪细胞表现出脂解作用增强、游离脂肪酸释放增加，并释放脂肪因子和炎性细胞因子，这些变化与肝细胞胰岛素抵抗共同促进脂肪变性。内脏脂肪直接汇入门静脉循环，因此其游离脂肪酸在到达其他组织之前先抵达肝脏，这也是为什么中心性脂肪分布与肝脏脂肪的关联比单纯体重更为密切的原因之一。"
    },
    {
      "heading": "发病机制：从脂肪变性到脂肪性肝炎",
      "text": "脂毒性\n\n储存在肝细胞内的脂肪并非代谢惰性物质。当脂肪酸流入和合成的速度超过酯化与氧化的速度时，细胞内会积累脂质中间产物，这些产物本身就具有毒性。饱和脂肪酸、游离胆固醇、神经酰胺、乳酸和琥珀酸可作为旁分泌信号，在多种肝细胞类型中加剧炎症和纤维化反应。其中有两种中间产物研究得尤为充分。肝细胞内堆积的二酰甘油会激活特定的蛋白激酶C亚型，尤其是PKCε，从而干扰胰岛素受体信号传导和Akt的激活。神经酰胺通过阻断Akt磷酸化进一步削弱胰岛素作用，并促进线粒体功能障碍和细胞凋亡。游离脂肪酸和脂毒性代谢产物的持续作用会激活JNK和NF-κB信号通路，从而增加细胞因子和趋化因子的产生，并招募免疫细胞。\n\n其后果取决于细胞的耐受能力被超出的程度。在早期阶段，脂质处理受损是主要缺陷，会导致大量脂质蓄积，而肝细胞仍能抵抗脂毒性作用，细胞死亡相对少见。之后，继发性损伤可能压垮这种代偿能力，增加肝细胞死亡并引发炎症。这一两阶段的观点是“多重平行打击”模型的基础：脂肪变性使肝脏对氧化应激、炎症、内质网应激和细胞凋亡变得更加敏感，而这些因素进而推动疾病进展。\n\n氧化应激与线粒体功能障碍\n\n胰岛素抵抗与脂毒性共同引发肝细胞线粒体功能障碍的连锁反应。线粒体通常通过β-氧化消耗脂肪酸，因此线粒体受损会使脂质代谢流向有毒中间产物，同时活性氧也失去有效控制。综述文献指出，线粒体氧化功能受损是脂肪变性向MASH转变的三大驱动因素之一，另外两个是肝脏脂肪酸摄取增加和从头脂肪生成增强。氧化损伤具有自我放大效应：失控的氧化应激会通过脂质过氧化直接损伤脂质，进而激活肝星状细胞、招募库普弗细胞并增加细胞因子分泌。氧化应激还是细胞凋亡的上游激活因素之一，而凋亡又会进一步促进炎症和纤维生成。\n\n库普弗细胞、炎症与肝细胞死亡\n\n库普弗细胞是肝脏的常驻巨噬细胞，在肝细胞受损时是最早做出反应的细胞之一。在一项饮食诱导的小鼠模型中，库普弗细胞最先对肝细胞损伤作出反应，产生TNFα、诱导趋化因子并促进单核细胞募集。在该模型中，沉默髓系细胞中的TNFα可减缓疾病进展。被募集而来的单核细胞和巨噬细胞会进一步放大这一反应，使炎症成为一个自我维持的循环，而不再只是对脂肪的简单反应。\n\n库普弗细胞在肝细胞损伤中并非只是旁观者。在一项大鼠蔗糖喂养的MASH模型中，清除库普弗细胞可减轻肝脏炎症、氧化应激、内质网应激和细胞凋亡。而在同一模型中，脂肪变性和胰岛素抵抗并未发生改变，这表明该病的炎症和代谢两个方面可以通过实验加以区分。细胞死亡是这些过程之间的纽带。细胞凋亡是促进MASH中炎症和纤维生成的关键机制。死亡的肝细胞肿胀、脆弱，呈现气球样变，这一表现与小叶炎症共同构成了组织学上对MASH的界定特征。\n\n肝星状细胞与向纤维化的转变\n\n在健康肝脏中，PPARγ的激活使肝星状细胞保持静止状态，这些细胞以视黄酯的形式将维生素A储存在大型脂滴中。肝星状细胞仅占肝脏细胞总数的约5–10%，但它们是细胞外基质沉积的主要来源。在MASH中，其活化由代谢应激、脂毒性和慢性炎症驱动。神经酰胺和二酰甘油与库普弗细胞发出的信号共同促进肝星状细胞向具有收缩能力、促纤维化的肌成纤维样细胞转分化。活化的细胞失去其类视黄醇储存，转而呈现增殖性、炎症性表型，并增强细胞外基质的生成。\n\n正是在这一阶段，炎症转变为纤维化。沉积最初表现为早期窦周胶原沉积，随后发展为汇管区纤维化，最终形成桥接纤维化。由于肝星状细胞位于窦状隙内皮细胞与肝细胞之间的Disse间隙中，它们分泌沉积的基质与正在死亡的细胞直接接触，这使纤维化过程与坏死性炎症过程在同一微环境中相互关联。这一进程的速度因人而异，导致这种差异的原因将在遗传和环境风险相关章节中讨论。"
    },
    {
      "heading": "遗传与环境风险因素",
      "text": "常见基因变异\n\n脂肪肝具有显著的遗传成分。全基因组关联研究发现，PNPLA3、TM6SF2、GCKR 和 MBOAT7 中存在常见风险变异，而 HSD17B13 和 MARC1 中存在保护性变异。其中作用最强的是 PNPLA3 I148M 替换（rs738409）。该位点由异亮氨酸变为甲硫氨酸，削弱了酶的脂肪酶活性，使脂滴在肝细胞内积聚。其影响不止于脂肪：携带 G 等位基因者的晚期纤维化发生率高于非携带者。在一项纳入 703 例活检患者的队列中，PNPLA3 G/G 基因型与晚期纤维化的校正比值比为 3.48（aOR 3.48，p < 0.001）。\n\nTM6SF2 E167K 变异（rs58542926）以赖氨酸取代谷氨酸，损害极低密度脂蛋白的组装与分泌，使甘油三酯滞留于肝脏。携带者肝脏脂肪更多，但循环中的甘油三酯和胆固醇水平较低，似乎能免受某些心血管并发症的影响（该变异导致 VLDL 在肝内滞留并使肝内甘油三酯升高，却又能预防心血管并发症）。尽管如此，该变异仍会增加纤维化风险，在上述队列中校正比值比接近 2。\n\nMBOAT7 rs641738 会降低肝脏中该酶的表达，使磷脂酰肌醇的重塑偏向饱和脂肪酸种类，从而促进甘油三酯合成。它与纤维化的关联弱于 PNPLA3，且并非在所有人群中都能重复验证。一项东欧研究发现，无论是酒精性还是丙型肝炎相关的病例，该变异都与纤维化或肝硬化无关。\n\n有两个常见变异似乎具有保护作用。HSD17B13 剪接变异（rs72613567）会产生截短的蛋白，其携带者的转氨酶水平较低，发展为 NASH 和非酒精性肝硬化的风险也较低。据估计，HSD17B13 和 MARC1 中的保护性变异可使肝硬化风险降低 10%–50%。HSD17B13 变异或许还能减轻 PNPLA3 I148M 带来的风险。由于每个变异的效应都较为有限，研究人员已将它们合并为多基因风险评分，并正在检验其预测脂肪变性、肝硬化和肝细胞癌的效能。\n\n基因与环境的交互作用\n\n遗传背景本身并不能决定疾病的发生。该病普遍被认为是多因素疾病，是遗传与环境因素复杂相互作用的结果。因此，两个体重相同、饮食相近的人，其肝脏脂肪和纤维化程度可能差异很大，取决于各自携带的风险等位基因。例如，携带 PNPLA3 风险等位基因者，在精制碳水化合物和糖摄入量较高时，往往会积累更多脂肪；而保护性变异则可以削弱不良饮食的影响。反过来也成立：良好的环境并不能完全消除高风险基因型所带来的风险。\n\n饮食、体力活动与睡眠\n\n饮食模式是最可改变的影响因素之一。含糖饮料提供了大量果糖，肝脏可通过从头脂肪生成迅速将其转化为脂肪；观察性研究显示，这类饮料的摄入与肝脏脂肪含量升高有关。超加工食品通常富含精制淀粉、添加糖和饱和脂肪，而纤维含量较低，它们与脂肪变性以及更广泛的代谢综合征相关。久坐会减少肌肉对葡萄糖和脂肪的摄取，从而促进胰岛素抵抗，并使脂肪更多地输送至肝脏。队列研究中，睡眠时间短或睡眠紊乱与肝脏脂肪含量升高有关；而在肥胖人群中常见的睡眠呼吸障碍本身也与该病有关。\n\n肠道微生物群与肠-肝轴\n\n肝脏通过门静脉系统接收来自肠道的血液，两个器官还通过胆管和体循环相连。正常情况下，少量肠道微生物可以到达肝脏，但会被库普弗细胞清除。在脂肪性肝病患者中，肠道与血液之间的屏障往往受损。研究报告显示，肝损伤患者的肠道通透性更高，小肠细菌过度生长更为常见，细菌移位也更明显。例如，与单纯性脂肪变性的儿童相比，患有脂肪性肝炎的儿童肠道通透性更高，血液中脂多糖水平也更高。到达肝脏的脂多糖可激活免疫细胞上的 Toll 样受体 4，引发炎症信号传导，从而将肠道事件与发病机制部分所述的炎症联系起来。\n\n微生物代谢产物还以其他方式发挥作用。某些肠道细菌会产生乙醇，有报道称脂肪性肝病患者体内内源性乙醇的产生量更高。另一些产物则产生相反的影响。短链脂肪酸由细菌发酵膳食纤维产生，有助于维持肠道屏障，并经门静脉到达肝脏。这些机制的大部分证据来自观察性人类研究和啮齿类动物模型，而菌群失调究竟是代谢性疾病的主要原因还是其结果，目前仍不确定。"
    },
    {
      "heading": "组织学与分期",
      "text": "MASH 的组织学特征\n\n肝活检从四个相互关联的方面进行评估：肝细胞内的脂肪、小叶炎症、肿胀的受损肝细胞（气球样变），以及纤维化。肝细胞脂肪变性和气球样变、急慢性混合性小叶炎症以及纤维化构成诊断的核心。仅有脂肪变性不足以确立 MASH 的诊断；诊断取决于损伤与炎症的组合，而纤维化则单独分期。\n\n活动度评分与分级\n\n由早期的 Brunt 系统发展而来的非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH CRN）系统，是试验中应用最广泛的评分工具。Brunt 等人最初基于 51 例成年患者的肝活检，提出了 NASH 的分级和分期系统，其后的 NASH CRN 版本成为参考标准。各组成部分分别评级。脂肪变性按实质受累比例评分：不足 5% 记为 0 分，5–33% 记为 1 分，34–66% 记为 2 分，超过 66% 记为 3 分。小叶炎症以每 20 倍视野下的病灶数计：无病灶记为 0 分，少于 2 个记为 1 分，2–4 个记为 2 分，多于 4 个记为 3 分。气球样变分级为：无记为 0 分，少数气球样肝细胞记为 1 分，较多记为 2 分。\n\n非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）由上述三项相加而成。总分为脂肪变性、小叶炎症和气球样变分级之和，范围为 0–8 分，分数越高表示疾病越严重。纤维化不计入 NAS，但会与之并列报告基于纤维化程度的分期。NAS 主要是研究和试验工具，其数值逻辑与诊断或预后并不能很好对应。在一项分析中，NAS 为 5 分或以上的 473 例活检中，有 41 例（9%）气球样变被归为无；而 NAS 为 4 分或以下但确诊为明确脂肪性肝炎的活检在临床上同样重要，因为较低的 NAS 可能被误解为不存在显著疾病。在一组经活检确诊的患者队列中，肝硬化患者的平均 NAS 为 4.2，桥接纤维化患者为 5.1，F0–F2 纤维化患者为 4.0，可见活动度评分与纤维化程度并不密切相关。\n\n纤维化分期\n\n采用 NASH CRN 系统将纤维化分为 F0 至 F4 共五级。0 期为无纤维化；1 期为轻度、中度或仅门管区纤维化；2 期兼有窦周纤维化和门管区/门周纤维化；3 期为桥接纤维化；4 期为肝硬化。分期具有最大的预后价值。将肝纤维化确认为主要不良肝脏结局预测指标，是该领域的核心转变之一。因此，决定风险估计和试验入选资格的，主要是纤维化分期，而非单独的脂肪变性或活动度。\n\n这一分类式量表也有其局限。NASH-CRN 纤维化评分系统只定义了五个类别，无法区分处于 F3 期下限和上限的患者。因此，各期划分较为粗略，同一类别中的两名患者可能有不同的预后和治疗需求。\n\n组织学评分的局限\n\n活检存在多种误差来源。首先是取样变异。脂肪变性、炎症和纤维化在肝脏内分布不均，而依赖观察者的判读又带来进一步的不确定性，对于气球样变和小叶炎症等主观性较强的特征尤其如此。穿刺样本相对于整个器官而言极其微小，长度短于 1.5 cm 的活检组织与检出 MASH 的敏感性降低相关，因此越来越多地报告穿刺条长度和门管区数目。\n\n观察者之间的一致性同样不尽如人意。在一项大型试验数据集中，阅片者之间的一致性较差，而同一阅片者的内部变异相对较小：配对活检的组织学终点 kappa 值普遍在 0.4 或以下，而同一阅片者的一致性 kappa 值在 0.645 至 0.836 之间。在对数字化切片进行阅片的九位资深病理学家中，关于气球样变有无的总体一致性 kappa 值仅为 0.197。在纤维化方面，四位病理学家使用 METAVIR 系统的比较显示，观察者间一致性为中等（kappa 均值 ± 标准差：0.58 ± 0.26）。\n\n这些问题对试验和临床诊疗都有影响。监管机构已指出，传统组织学评估需要对肝脏切片进行染色，之后再行阅片，这一过程复杂、主观性强，且容易出现阅片者之间及阅片者自身的差异和误差。在一项 MASH 试验中，对基线活检进行中心复阅时发现，17% 至 28% 的入组患者经中心病理医师阅片后被判定基线时不符合入组条件，主要原因是当地阅片者与中心阅片者所查看的切片不同。目前已采用标准化的中心阅片小组和数字病理学来降低这种变异，但组织学仍是验证无创检查的参考标准。"
    },
    {
      "heading": "临床病程与并发症",
      "text": "自然病程：进展不均衡且多较缓慢\n\n疾病进展并不均衡。只有一部分患者会出现炎症和纤维化并逐步发展为肝硬化，约 3–5% 的患者会发生肝硬化，且往往需要二十多年才逐渐形成。采用系列活检的随访研究提供了中间阶段的参考信息。估计显示，12–40% 的单纯性脂肪肝（MASL）患者会在 8–13 年内进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。在基线已有早期纤维化 MASH 的患者中，约 15% 会在相近的时间内发展为肝硬化或失代偿，而基线为晚期肝硬化前纤维化的患者，这一比例升至 25%。纤维化本身通常逐步进展，胰岛素抵抗及其他可干预的因素会影响纤维化进展的速度。在各项指标中，纤维化分期已被证明是预测进展为肝硬化的最准确指标，无论其是通过直接检测、影像学还是生物标志物估算得出。\n\n由该疾病导致的肝硬化在全部肝硬化中所占比例已显著上升。其在新发肝硬化病例中的占比从 2000 年的 14% 升至 2019 年的 36%，并在当年成为首要病因。并存疾病也可能加速其他肝病的进展：MASLD 可能加快酒精性肝病或慢性乙型肝炎患者的病情发展，并可能与之协同促进肝硬化或肝细胞癌（HCC）的发生。\n\n失代偿期肝硬化\n\n肝硬化形成后，肝功能丧失及门静脉高压会导致失代偿。其主要表现包括：腹水（腹腔内液体积聚）、食管或胃静脉曲张破裂出血，以及肝性脑病——由于肝脏无法再清除毒素而引起的神经系统功能紊乱。在一项前瞻性队列研究中，校正年龄、性别、糖尿病及基线组织学后，包括静脉曲张出血、腹水或脑病在内的失代偿事件与全因死亡率升高相关（校正 HR 6.8）。\n\n肝细胞癌\n\n肝硬化仍是肝癌的主要背景。约 80% 的肝细胞癌病例发生于肝硬化患者，但在发达国家，无肝硬化人群的发病率随着该疾病的增多而显著上升。绝对风险因纤维化状态差异极大。在一项队列研究中，肝硬化患者的 HCC 年发病率为每 1000 人年 10.6 例，无肝硬化的 NAFLD 患者为每 1000 人年 0.08 例，对照人群为每 1000 人年 0.02 例。尽管如此，无肝硬化的肝癌并不少见。在 NAFLD 相关的 HCC 患者中，多达 50% 在临床或组织学上均无肝硬化证据。在一项法国多中心系列研究中，35% 的 HCC 病例发生于无肝硬化的情况下。与肝硬化患者相比，这些患者年龄更大、肿瘤更大，但肝功能保存更好。纤维化仍然影响风险：在 NAFLD 中，纤维化是长期肝脏相关病变发生率的主要预测因素，而癌症风险也随纤维化程度同步递增。\n\n按纤维化分期划分的死亡率\n\n死亡风险随纤维化分期升高而增加，死因也随之变化。在一项纳入 1773 例患者的前瞻性多中心研究中，纤维化 0–2 期患者的全因死亡率为每 100 人年 0.32 例，桥接纤维化患者为每 100 人年 0.89 例，肝硬化患者为每 100 人年 1.76 例。一项 NAFLD 队列的荟萃分析报告，从 F2 期起，肝脏相关死亡风险随纤维化分期呈指数级上升（F2：HR 4.1；F3：HR 7.6；F4：HR 15.1）。与 F0–F2 相比，晚期纤维化（F3–F4）的全因死亡风险比约为 3.3，肝脏相关死亡风险比约为 10.4。肝硬化患者的死亡风险约为 3 期纤维化患者的 3 倍。\n\n在早期阶段，情况有所不同。晚期纤维化或肝硬化（F3 及以上）患者的肝脏相关死亡风险最高，而在早期疾病中，心血管事件和非肝脏恶性肿瘤是最常见的并发症。早期阶段的超额死亡可能主要源于全身性炎症，而非肝脏并发症。总体而言，尽管 F3 和 F4 期纤维化患者的肝脏相关死亡率有所升高，心血管疾病仍是首要死因。因此，肝脏相关死亡主要集中在晚期纤维化患者中，而该疾病人群中的大多数死亡则归因于心脏代谢疾病。"
    },
    {
      "heading": "肝外关联",
      "text": "脂肪变性性肝病与若干具有相同代谢基础的疾病相关。其中一些关联已有充分的文献证据，另一些则仍有争议，即肝脏疾病本身是否带来独立的额外风险，还是仅仅标志着共同存在的心血管代谢功能障碍。\n\n心血管疾病\n\nMASLD 患者的死亡大多归因于血管和心脏原因。心血管疾病是 MASLD 患者的首要死因。影像学研究显示，亚临床心血管疾病的比例更高。在弗雷明汉心脏研究中，即使在体型偏瘦的人群中，MASLD 也与冠状动脉钙化独立相关。来自日本和澳大利亚的队列数据显示，在校正年龄和代谢合并症后，MASLD 与缺血性心脏病的风险比约为 1.2 至 1.5。在疾病谱系中，纤维化分期是心血管事件最强的疾病特异性风险因素。\n\n这种关联是否独立存在仍有争议。《Journal of Hepatology》2026 年的一篇批判性评述认为，目前不能将 MASLD 视为独立的心血管危险因素，但它可以识别出风险较高的人群。该评述的依据是孟德尔随机化研究和大型队列研究，结果提示肝脏脂肪过多本身并不具有独立的致动脉粥样硬化作用，观察到的风险主要由伴随的血脂谱异常所介导。一些基层医疗队列还发现，在充分校正代谢危险因素后，MASLD 与心肌梗死或卒中之间的关联不再具有统计学意义。另有一些大型队列报告，校正后关联依然存在，因此证据仍不一致。\n\n2 型糖尿病、高血压和慢性肾脏病\n\n2 型糖尿病是与之关联最密切的代谢伙伴。这种关联由胰岛素抵抗驱动，胰岛素抵抗是 MASLD 和 2 型糖尿病共有的核心特征。一篇综述引用了一组中国研究，其中 1521 名 2 型糖尿病患者的肝脂肪变患病率为 75.1%，28.0% 的患者存在肝纤维化。纤维化严重程度也与代谢风险相关：肝纤维化程度与 2 型糖尿病和高血压的风险增加相关。\n\n在肾脏疾病方面，一项韩国全国性调查分析发现，MASLD 与慢性肾脏病相关（校正 OR 2.47；95% CI 1.76–3.47；p<0.001）。在该人群中，高血压和糖尿病始终与慢性肾脏病相关。一项英国生物银行分析报告，代谢综合征（具备 3 项及以上组分）会增加慢性肾脏病的现患风险，而晚期纤维化会进一步升高这一风险。由于高血压、糖尿病和肥胖是常见的混杂因素，即使校正了心血管代谢协变量，MASLD 仍被证明与慢性肾脏病独立相关，但因果关系尚未确立。在一项针对 2 型糖尿病基层患者的研究中，研究者总体上未发现慢性肾脏病、神经病变或视网膜病变的额外增加；但患有 MASLD 且组织病理学纤维化分期较高的患者，发生微血管并发症的风险有所升高。\n\n多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停与内分泌联系\n\n与多囊卵巢综合征的关联是内分泌方面描述最充分的联系之一。与体重匹配的健康对照相比，患有多囊卵巢综合征的女性在校正体质指数后，罹患非酒精性脂肪性肝病的风险高出 2 至 4 倍。胰岛素抵抗和高雄激素血症共同在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中发挥核心作用。\n\n与阻塞性睡眠呼吸暂停的关系是双向的。在一项针对多囊卵巢综合征女性的研究中，阻塞性睡眠呼吸暂停患者的非酒精性脂肪性肝病患病率显著高于无该病者（83.3% 对 26.9%；P<.001）。反过来，在一个大型韩国队列中，脂肪肝指数较高的组别发生阻塞性睡眠呼吸暂停的风险显著更高，提示脂肪肝指数有助于识别睡眠呼吸暂停的高危人群。提出的机制包括慢性间歇性低氧，它可触发并加剧甘油三酯（TG）的蓄积，还可引起低度炎症、组织坏死和肝纤维化。未经治疗的呼吸暂停本身也会造成代谢损害：若不治疗，阻塞性睡眠呼吸暂停可诱发或加重胰岛素抵抗、糖耐量异常和高血压。\n\n对临床管理的意义\n\n这些关联主要通过筛查和协同管理影响临床实践。在临床上，MASLD 可识别出心血管风险高于平均水平的人群，而这些人往往接受的预防性治疗不足。现行建议提出，应对 2 型糖尿病患者系统性地筛查 MASLD，并对存在肝脂肪变的人群评估糖代谢状况。针对肾脏疾病患者提出的诊疗路径，将无创纤维化评估与心血管代谢风险评估相结合，以指导风险分层。批评者指出，尽管 MASLD 患者的疾病异质性很大，但在临床上，无论其存在多少项、何种代谢综合征组分，管理方式都是相同的。"
    },
    {
      "heading": "无创评估：血液检测与评分",
      "text": "常规肝酶通常是怀疑脂肪性肝病时的起始检查，但它们难以反映纤维化的严重程度。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）主要反映肝细胞损伤，而非纤维化分期。许多晚期纤维化患者的酶水平仍在参考范围之内。一项被广泛引用的研究发现，22%至33%的代谢功能障碍相关脂肪性肝病合并晚期纤维化患者，其ALT低于40 U/L，且ALT与组织学严重程度的相关性较差。参考上限本身也在修订之中。近期针对健康人群的研究提示，男性上限约为29至42 U/L，女性约为19至30 U/L；日本的指南则以30 U/L作为转诊的触发值。饮酒、剧烈运动或肌肉损伤后AST都可能升高，因此单独一个AST数值对判断肝脏本身几乎没有意义。白蛋白、胆红素和INR通常要到纤维化进展至晚期时才会异常，这限制了它们在早期检出中的用途。\n\n复合评分将常规实验室指标与年龄，以及部分情况下的人体测量数据结合起来。纤维化-4指数（FIB-4）最初是在丙型肝炎患者中建立的，计算公式为 \\(\\text{FIB-4} = \\frac{\\text{Age} \\times \\text{AST}}{\\text{Platelets} \\times \\sqrt{\\text{ALT}}}\\)。常用阈值为：低于1.30为低风险，1.30至2.67为不确定区间，高于2.67为高风险。许多指南对65岁以上人群采用约2.0的较高低风险截断值，以减少与年龄相关的假阳性。在2026年一项纳入14项研究的双变量荟萃分析中，截断值为1.3时，对晚期纤维化的合并敏感度为0.73，特异度为0.69；截断值为1.0时，特异度提高至0.83，但敏感度降至0.63。FIB-4的阴性预测值是其适合作为筛查过滤工具的关键特征。在某些人群中，其表现会下降。糖尿病或肥胖患者中，FIB-4低于1.30会导致分诊不足，因此这些人常被直接安排做弹性成像检查。慢性乙型肝炎合并代谢性肝病的患者中，其准确性同样下降。\n\nNAFLD纤维化评分（NFS）综合了年龄、BMI、空腹血糖受损或糖尿病、AST/ALT比值、血小板计数和白蛋白。按照最初发表的截断值，评分低于约−1.455提示低风险，高于约0.676提示高风险，介于两者之间则为不确定。增强型肝纤维化（ELF）检测属于另一类标志物，它检测三种细胞外基质成分：透明质酸、III型前胶原氨基端肽和TIMP-1，这些物质直接来源于星状细胞的活动。不同来源的阈值并不一致。厂家给出的截断值中，7.7提示无纤维化，9.8提示重度纤维化，11.3或更高提示肝硬化。在英国，NICE将10.51作为晚期纤维化及转诊的阈值。荟萃分析数据清楚地显示了其中的权衡：阈值为7.7时，敏感度超过0.9，但特异度仅约0.34；阈值提高到10.51时，特异度升至约0.93，而敏感度则降至约0.51。\n\n在基层医疗中，这些工具通常按顺序使用，而非一次全部应用。FIB-4是成本最低的第一步，若结果为低风险且没有其他风险因素，通常即可免去后续专科评估。结果处于不确定区间或为高风险的人群，再转诊做ELF、弹性成像，或在部分诊疗路径中转至专科会诊。顺序式策略可以降低成本，因为ELF属于专利检测，比FIB-4昂贵。不过，这种方法并非完全可靠。一项大型丹麦筛查研究发现，许多瞬时弹性成像结果较低的人，其ELF值也偏低，但两种检测之间的相关性较弱。因此，一些存在明显纤维化的患者仍可能被漏诊，这也是指南建议在合并糖尿病、肥胖或其他危险因素时，不要将单次低分视为最终结论的原因。\n\n研究和专科机构正在评估更多基于血液的标志物。其中包括APRI，它依据AST相对于正常上限的比值以及血小板计数进行计算；还有FibroTest、FibroMeter等专利组合，它们结合了胆红素、巨球蛋白、GGT、触珠蛋白以及载脂蛋白或基质蛋白。这些组合在部分队列中显示出良好的阴性预测值，但在大多数卫生系统中，尚无一种能取代FIB-4成为一线工具。不同检测方法的结果不能直接相互比较，在一个人群中得出的截断值，在另一人群中往往表现不同。以千帕（kPa）为单位的瞬时弹性成像数值，同样不应与血液评分结果等同看待，尽管两者都用于患者分诊。"
    },
    {
      "heading": "影像学检查与肝活检",
      "text": "超声检查\n\n超声通常是首选的影像学检查。它高度依赖操作者的技术水平，但具有普及度高、成本低、无辐射暴露等优点。其准确性在很大程度上取决于肝脏内脂肪的含量。在一项2021年观察性研究的荟萃分析中，超声检测组织学上至少5%肝细胞发生脂肪变性的合并敏感性为82%，特异性为80%；检测中重度脂肪变性（至少30%）时，两项指标均为85%。早期研究报告，超声诊断脂肪肝的特异性较高（80%–100%），但敏感性较低（50%–70%），对轻度脂肪变性的敏感性尤其差。这种差异反映了参考标准和影像判读方式的不同。2022年的一项重新评估以MRI质子密度脂肪分数作为参考标准，报告轻度脂肪变性的敏感性为83.4%，表明更规范的判读可以提高诊断效能。在重度肥胖人群和脂肪浸润量较少的人群中，超声的敏感性也会下降。分级属于半定量：依赖回声强度、声束衰减，以及肝内血管和膈肌的显示清晰程度。计算机断层扫描一般不作为首选，因为存在辐射暴露，且对轻度脂肪变性的准确性有限。\n\n瞬时弹性成像与受控衰减参数\n\n瞬时弹性成像（FibroScan）结合了两项测量。肝脏硬度通过机械产生的剪切波在肝脏中传播的速度估算，再换算为硬度值。受控衰减参数（CAP）则根据超声信号穿过同一区域时的衰减程度得出，可作为肝脏脂肪含量的替代指标。CAP以分贝每米（dB/m）为单位，典型取值范围为100至400 dB/m。由于临界值取决于探头类型和所研究的人群，已发表的阈值差异较大。在一项使用M探头、针对慢性肝病患者的研究中，脂肪变性S1、S2和S3级的最佳临界值分别为206.5、232.5和282.5 dB/m。其他探头特异性的临界值对分级界限的设定则有所不同。在潜在的活体肝脏供者中，CAP高于259 dB/m时可识别出大泡性脂肪变性超过10%，敏感性为84.2%，特异性为92.4%。该技术快速且无创，但它分别测量脂肪和硬度，无法提供组织学信息，因而不能区分脂肪性肝炎与单纯脂肪变性。\n\nMRI质子密度脂肪分数与磁共振弹性成像\n\n磁共振成像是定量评估肝脏脂肪最准确的无创方法。基于化学位移编码的MRI质子密度脂肪分数（PDFF）成像，在无创测定肝脂肪含量的方法中，综合表现出最佳的准确性、精密度和可重复性。在以磁共振波谱（MRS）为参考的前瞻性比较中，MRS与质子密度脂肪分数MRI之间相关性极好（r2 = 0.992；斜率0.974；截距−0.943）。其重复性也很高，在一项针对非酒精性脂肪性肝病患者的研究中，组内相关系数为0.99。磁共振波谱和活检只对组织的小区域进行采样，而基于化学位移编码的MRI覆盖整个肝脏，能够反映其空间上的不均一性。在一项对晚期纤维化患者离体肝脏的研究中，PDFF阈值为2.80%即可识别脂肪变性，曲线下面积为0.83。该阈值远低于临床定义中使用的5%，说明阈值取决于具体的研究环境。\n\n磁共振弹性成像（MRE）通过施加低频波并对其传播过程成像来测量硬度。磁共振弹性成像评估的肝脏硬度已被证明是分期纤维化最准确的无创生物标志物。一项荟萃分析发现，在诊断F2–4期纤维化时，MRE的分级诊断准确性高于瞬时弹性成像，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.92和0.87。在一项直接比较中，MRE测得的肝脏硬度是存在高风险NASH的最强预测指标，而PDFF对伴有任一程度纤维化的NASH表现最佳。两种MRI方法的主要局限在于成本高、可及性有限，并且需要专门的设备和分析，因此其应用主要局限于专科中心和科研领域。\n\n肝活检\n\n肝活检仍是组织学诊断的参考标准。尽管肝活检仍是非酒精性脂肪性肝病（尤其是诊断非酒精性脂肪性肝炎）的金标准，但影像学方法作为无创替代手段正越来越被接受。在以下几种情况下仍需进行活检：MASH诊断不明确时、需排除其他肝病时，以及受试者入组以组织学终点为指标的临床试验时。活检的缺点包括有创性、操作相关并发症，以及取样误差，因为一小段组织可能无法代表整个器官。组织学结果还依赖病理医生的判读，这一点在关于组织学评分的章节中有所讨论。由于参考标准本身并不完美，无创检查需以其为基准进行验证；在一些研究中，MRI-PDFF对脂肪变性的定量比组织学分级更为敏感。"
    },
    {
      "heading": "流行病学与趋势",
      "text": "脂肪性肝病的患病率估计因诊断标准、诊断方法和研究人群而异，但近期的全球数据大多显示，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）约占成年人的三分之一。全球成年人中MASLD的患病率约为30%。截至2019年，据估计全球约有16.6亿现患病例。一项2021年的系统综述汇总了来自17个国家的72篇文献，得出的患病率为32.4%（95% CI 29.9，34.9）。全球疾病负担研究（GBD）2021年的分析统计出全球MASLD病例1,267.9百万例，并报告经年龄标准化的患病率自1990年以来上升了24.3%。不同研究之间的趋势估计值并不能直接比较。一项综述给出的数据是从1990年的17.6%上升至2019年的23.4%，另一项研究则报告为1990–2006年的25.3%和2016–2019年的38.2%。许多早期研究还将血清ALT升高作为脂肪沉积的替代指标，这会低估酶水平正常人群中的患病情况。\n\n疾病负担因性别和年龄而异。一项汇总分析显示，男性MASLD总体患病率（39.7%）显著高于女性（25.6%）。GBD 2021数据显示，15–69岁及90–94岁的男性伤残调整寿命年（DALY）率较高，而70–89岁及95岁以上的女性则较高。地域分布同样不均衡。北非和中东的患病率最高，而安第斯地区和中美洲的死亡率与DALY率最高。地区差异十分明显，全国范围内科威特最高，芬兰最低。北非和中东（MENA）地区以及亚洲的患病率增长迅速；中低收入国家的MASLD也快速增加，这被归因于城市化和饮食的西化。在2型糖尿病成年患者中，合并患病率要高得多，一项荟萃分析估计其中近69%的患者受到影响。\n\n在儿童和青少年中，患病率总体较低，但正在上升。一般人群的患病率估计为13%，肥胖儿童中则为47%，某些种族群体及男性中的患病率更高。儿童肥胖本身也急剧增长：自20世纪60年代以来，儿童肥胖率已增至三倍，从5%升至接近19%。在美国12–17岁青少年中，1999至2020年间MASLD患病率显著上升，与肥胖率的上升趋势相一致。这一趋势并非始终如一：在一项2017–2023年NHANES分析中，两个调查周期之间经年龄标准化的MASLD患病率保持稳定，纤维化则出现了不显著的下降，因此对短期趋势应谨慎解读。\n\n预测结果显示患病人数仍将持续增长，但这些预测在很大程度上取决于对体重和血糖水平的假设。基于GBD的估计认为，到2050年，全球代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）负担将增长约38%，即从2023年的约13亿人增至2050年的18亿人。其他模型对成年人受影响比例的预测则更为悲观。一项综述指出，到2040年，其患病率可能超过全球人口的55%；一项美国模型估计，到2030年美国成年人口中将有36.8%（1.012亿人）患有MASLD，到2050年这一比例将进一步升至41.4%（1.219亿人）。此类模型通常基于贝叶斯年龄-时期-队列模型构建，因此其结果对所假设的肥胖、糖尿病和代谢综合征发展轨迹十分敏感。与这些趋势相关的还有MASLD相关肝硬化和MASH相关肝癌发病率在未来十年预计上升的情况。"
    },
    {
      "heading": "生活方式与减重管理",
      "text": "减重\n\n减重是组织学证据最充分的生活方式干预措施。目前的证据表明，体重下降5%至10%与显著的组织学改善相关，包括脂肪变性消退、脂肪性肝炎缓解，以及在体重下降幅度更大时纤维化逆转。具有里程碑意义的Vilar-Gomez分析追踪了293名经活检确诊的患者，观察其一年的生活方式改变过程，发现体重至少下降5%时，脂肪变性出现了组织学改善。一项为期12个月、对261名患者进行配对活检的试验显示了分级式的反应，体重下降10%的组别在所有疾病特征上均有改善，包括门脉炎症和纤维化。\n\n体重下降幅度越大，获益通常也越大。Harrison等人在2023年的一项荟萃分析中发现，体重下降至少10%与MASH缓解相关，体重下降至少5%则与纤维化改善相关。在一项随机试验的网络荟萃分析中，总体重每额外下降1%，MASH缓解且纤维化未恶化的概率就增加7%。药物诱导的体重下降也呈现类似的规律。在MAESTRO-NASH试验的预设分析中，体重下降≥5%增强了雷司美替罗在MASH缓解和纤维化改善方面的疗效，提示两者存在互补的作用机制。\n\n主要障碍在于能否长期维持体重下降。减重通常难以在临床干预中持续实现，只有50%的人能达到与组织学改善相关的减重幅度。因此，生活方式干预项目通常以多少参与者达到具有临床意义的体重下降来评判，而不仅仅看平均体重变化。\n\n饮食方法\n\n控制能量摄入是常见的起始策略，但饮食构成似乎独立于热量本身发挥作用。虽然限制热量总体上有效，但越来越多的证据表明，除能量缺口之外，饮食构成也可能影响MASLD的结局。因此，国际诊疗指南建议限制总热量、饱和脂肪、反式脂肪和果糖的摄入，同时增加瘦肉蛋白、膳食纤维和omega-3脂肪酸的摄入。\n\n地中海饮食模式是推荐最广泛的范式。其特点是以植物性食物和鱼类为主，减少肉类和乳制品的摄入。传统版本还包括全谷物、豆类、坚果和蔬菜，橄榄油摄入量高，饱和脂肪酸摄入量低。目前的证据基础仍不均衡：该饮食模式对肝脂肪变性和代谢功能障碍的益处主要基于观察性研究和短期试验，结果大体一致。\n\n体力活动\n\n运动可以通过不依赖体重下降的机制减少肝脏脂肪。人体数据清楚地表明，规律运动本身就能减少肝脏脂肪，且即使没有临床上显著的体重下降也能起效。2023年一项系统综述和荟萃分析纳入了14项随机试验、共551名参与者，结果显示，参加运动训练者通过MRI测量的肝脂肪相对减少30%及以上的可能性，是对照组的3.5倍。所需的运动量并不大：每周运动量达到750代谢当量·分钟（MET·分钟），即每周快走150分钟，便可获得治疗反应，且这一效果独立于体重下降。在这些试验中，平均体重下降仅约2.8%，低于与组织学反应相关的水平。在人体研究中，有氧训练和抗阻训练都能减少肝脏脂肪，尽管有氧训练的效果可能更好，而对于心肺适能较差的人，抗阻训练则更易实施。关于组织学获益的证据则较为薄弱；2015年的一篇综述指出，关于运动在非酒精性脂肪性肝炎中作用的临床试验证据仍然匮乏。\n\n避免与限制饮酒\n\n对于脂肪性肝病患者，指南通常建议戒酒或将饮酒量保持在较低水平，因为乙醇会增加肝脏脂肪和肝损伤，并可能加重代谢风险。2023年的共识设立了MetALD类别，用于描述存在代谢危险因素且饮酒量超过特定标准的人群：女性每周约为140至350克酒精，男性每周约为210至420克酒精。在这一范围内，酒精与代谢因素会相互作用，因此减少饮酒以及治疗肥胖和胰岛素抵抗都很重要。\n\n坚持戒酒或限酒并不容易。饮酒常与社交习惯、生活惯例有关，在某些情况下还可能形成依赖；患者也可能没有得到关于安全饮酒限度的明确、一致的建议。部分患者还发现，戒酒与饮食和活动方面的其他改变难以同时进行，这可能导致临床实践中的依从性只是部分达成。"
    },
    {
      "heading": "药物治疗",
      "text": "瑞马特罗（Resmetirom）\n\n2024年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了瑞马特罗，它成为首个获批用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的药物。该批准适用于无肝硬化、伴中度至进展期纤维化的MASH患者。药品说明书的适应症仅限于F2–F3期纤维化的MASH，并且FDA批准的说明书不要求通过肝活检来确认纤维化性MASH的诊断。瑞马特罗为口服药，是一种甲状腺激素受体β亚型（THR-β）激动剂。由于该受体的β亚型主要集中在肝组织中，激活它预计主要在肝脏局部发挥作用，而非通过全身途径。受体激活可减少肝脏脂肪生成；此外，通过抑制TGF-β信号通路，它也可能干扰纤维形成。也有观点认为，它还可以通过抑制TGF-β信号来干预纤维化进程。选择性作用于甲状腺激素受体肝脏表达的β亚型的类甲状腺激素药物，已被评估用于MASH的治疗。\n\n关键证据来自MAESTRO-NASH，这是一项安慰剂对照的III期临床试验。其组织学终点显示，在伴有肝纤维化的MASH患者中治疗效果广泛，同时低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平也有所下降。已报告的不良反应总体较轻，主要是腹泻、恶心等可控的副作用。该加速批准仍属于附条件批准。最终批准取决于正在进行的MAESTRO-NASH试验中长期临床获益的验证与说明；截至2024年10月的指南更新，这些长期数据尚未公布。\n\n司美格鲁肽2.4毫克（Semaglutide 2.4 mg）\n\n司美格鲁肽2.4毫克是一种每周一次皮下注射的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，是第二个获批用于MASH的药物。2025年8月15日，FDA批准其用于伴有中度至进展期纤维化、但无肝硬化的成人MASH患者，同时需配合低热量饮食和增加体力活动。该批准基于ESSENCE试验第一部分的结果，第二部分结果预计于2029年公布。ESSENCE试验共纳入1197名受试者，按2:1随机分组，分别接受2.4毫克司美格鲁肽或安慰剂，并均接受标准治疗，疗程为240周。在72周的组织学终点时，约63%接受司美格鲁肽治疗的参与者实现了脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化，而安慰剂组这一比例为34%。\n\n司美格鲁肽的作用是全身性的，而不仅限于肝脏。它的食欲抑制和延缓胃排空作用会导致体重下降，目前对其肝脏获益最主要的解释是，这些与体重及代谢相关的变化是间接作用的结果。对其在改善甚至可能逆转肝脏组织学结局（包括肝脏脂肪蓄积）方面的肝保护作用，最有力的解释与该药的所谓间接效应有关。试验的组织学分析报告显示，脂肪变性、坏死性炎症、肝细胞气球样变和纤维化均有所改善。ESSENCE试验的数据表明，每周皮下注射2.4毫克司美格鲁肽不仅能改善脂肪变性，还能减轻坏死性炎症、肝细胞气球样变和纤维化。\n\n指南推荐\n\n2024年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病研究协会和欧洲肥胖学会联合发布的指南建议：在当地已获批的情况下，对于非肝硬化的成人，可考虑使用瑞马特罗，适用人群包括：（B）存在进展期纤维化的患者；（C）存在显著纤维化（可通过肝活检或在有条件时采用经验证的无创评分系统判定）的高风险脂肪性肝炎患者；或（D）存在不良肝脏结局风险的患者。对于肝硬化阶段，同一指南指出，目前不能推荐对肝硬化期MASH成人患者使用任何针对MASH的药物治疗。指南还涉及用于其他适应症的药物。其认为证据不足，不足以推荐使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂或二甲双胍作为针对MASH的治疗药物，尽管这些药物在MASLD中使用是安全的。对于肠促胰岛素类药物，指南的态度有所不同：GLP-1受体激动剂在MASH（包括代偿期肝硬化）患者中使用是安全的，应按其各自的适应症使用，即2型糖尿病和肥胖症。\n\n2026年2月的修订版专门针对瑞马特罗和司美格鲁肽。修订建议：对于非肝硬化、纤维化分期为2–3期的成人，应在生活方式干预的基础上考虑使用瑞马特罗或司美格鲁肽药物治疗，而非以之替代。修订还指出，在目前已获批的适应症范围内，与治疗应答可能性相关的因素尚未明确，因此尚无法据此为个体选择特定药物。指南将药物选择视为临床决策问题，目前尚无生物标志物可指导选择哪种药物。\n\n研发管线与未解问题\n\n其他处于研发阶段的候选药物涵盖多种作用机制，包括FGF21类似物、泛PPAR激动剂和多受体肠促胰岛素激动剂。这些药物能否对现有疗法形成补充，目前仍不明确；将MASH特异性药物与肠促胰岛素类药物联用是否带来叠加获益，也尚无定论。大多数获批依据来自约72周时测得的组织学终点，而治疗对肝硬化、肝移植和心血管结局的影响则需要更长期的随访。因此，瑞马特罗和司美格鲁肽的长期结局数据，对于决定治疗应持续多久以及哪些患者可以停药至关重要。"
    },
    {
      "heading": "手术与合并症管理",
      "text": "减重手术与肝脏组织学\n\n代谢性减重手术是肥胖人群中研究最多、且不依赖药物的组织学改善途径。一篇2024年关于手术后MASH的综述发现，减重手术已被证实是治疗MASH的有效手段，缓解率为70%至80%，纤维化程度可降低30%至50%。文献中，基线存在纤维化的患者中，约50%至70%出现纤维化消退，且这一效果通常是逐步显现的。在里尔（Lille）的一项队列研究中，患者术后1年纤维化开始减轻，并持续改善至术后5年，同期脂肪性肝炎的缓解状态得以维持。\n\n生存数据则较为有限。在里尔一项前瞻性队列研究中，研究纳入了1994年至2022年间的手术候选人。结果显示，术后1年时MASH缓解且纤维化未恶化的患者，其15年生存率更高（单因素分析中为88.4%对70.8%，p=0.009），并且多变量校正后这一关联依然存在。由于该分析属于观察性研究，作者自己的结论也呼吁开展进一步研究，尤其是针对减重手术以外的人群。一项汇总荟萃分析报告，术后约6%的患者组织学出现恶化，合并随访时间为30.8个月，汇总死亡率为13%。这一数字反映的是手术人群的情况，并不代表手术本身的因果效应。\n\n心血管代谢合并症\n\n由于尚无广泛采用的肝脏靶向疗法，管理重点主要放在改善心血管代谢危险因素上，首先是定期进行心血管风险分层并改变生活方式。血脂管理是争议最大的领域。目前，在应当接受治疗的人群中，仍有40%至50%的人因担心药物性肝损伤而未服用他汀类药物。然而，即便转氨酶轻度升高，只要符合指南标准，医生也不应因此不开具或停用他汀类药物。在肝硬化患者中，各指南的意见存在分歧：AASLD指南称，对于伴有高心血管风险的失代偿期肝硬化患者，可以考虑使用他汀类药物；而AGA的建议则是避免使用。对于Child–Pugh B级或C级肝硬化患者，不应在未征得肝病专科医生意见的情况下启动一级预防性他汀治疗。当他汀类药物疗效不足时，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂和贝特类以外的bempedoic acid等非他汀类药物可提供额外的降低风险选择。\n\n降糖治疗也遵循同样的逻辑。多种药物并未证实能改善组织学表现。一篇综述指出，二甲双胍、阿卡波糖、二肽基肽酶IV抑制剂、胰岛素、熊去氧胆酸、他汀类药物和水飞蓟素均不应以治疗肝脏疾病为目的用于MASLD，但他汀类药物仍是心血管保护的适应证。相反，部分抗糖尿病药物已显示出在改善MASLD及MASH相关结局方面的显著益处，其中GLP-1受体激动剂被视为一种有前景的新方法。肝硬化患者的血压治疗需要格外谨慎：用于门静脉高压的非选择性β受体阻滞剂需要仔细监测，以避免低血压、心动过缓以及肾功能恶化，尤其是在晚期肝硬化患者中。\n\n用药安全与避免肝毒性药物\n\n大多数常用的心血管代谢类药物在该人群中被认为是安全的。综述指出，轻度转氨酶升高可能出现，但通常是短暂的，可通过调整剂量或更换药物消除。实际意义在于，临床医生应核查患者的完整用药清单，识别已知具有肝毒性的药物，并权衡其必要性与肝损伤风险，而不是因酶学指标的轻微变化就停用必要的心血管治疗。在肝硬化患者中，肝脏清除能力降低，可承受的损伤余量更小，因此审查用药尤为重要。\n\n三级医疗中心的多学科诊疗\n\nMASLD和MASH的管理通常被描述为一项团队工作。MASLD和MASH患者的最佳诊疗需要内分泌科医生、消化科医生、肝病专科医生、心脏科医生和营养师共同参与。风险分层决定了由谁主导诊疗：低风险患者仍有较高的代谢并发症风险，由内分泌科、基层医疗和心脏科管理；中危尤其是高危患者则必须由包括肝病专科医生在内的多学科团队管理。resmetirom是首个获批的MASH药物，其处方同样被定位为需在多学科框架内进行管理，并需要专业的肝病诊疗。但可及性仍不均衡：一项美国分析指出，只有30%的美国学术医疗中心提供此类服务。部分机构已通过将多个专科集中在同一诊所来应对，例如宾夕法尼亚州立大学医疗系统（Penn State Health）运营的大型项目，由七位专科医生在同一诊疗空间内共同工作。"
    },
    {
      "heading": "儿童脂肪性肝病",
      "text": "患病率与早年风险\n\n一项大型荟萃分析的汇总估计显示，全球儿童代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患病率约为14%，肥胖儿童中约为38%（总体为14.3%，肥胖儿童为38.0%）。其他汇总分析报告的数字在一般儿童人群和肥胖儿童中略高，因此估计值取决于所采用的定义和纳入的研究（一般人群为7.4%，儿童肥胖人群为52.5%）。患病率随体重指数升高而上升，在重度肥胖儿童中可高达59%。不同地区之间的数据也有差异，北美最高（43.6%），非洲最低（31.1%）。\n\n男孩比女孩更常受累。男性是独立的危险因素，在肥胖儿童中，约50%的男孩和35%的女孩受其影响。青春期期间患病率急剧上升，这与生理性胰岛素抵抗有关，后者会促进肝脏从头合成脂肪（de novo lipogenesis），并降低脂肪酸氧化，从而有利于脂质在肝细胞内蓄积。围产期暴露同样重要：母亲肥胖、妊娠期糖尿病、早产以及早期营养不足会增加风险，而母乳喂养至少六个月似乎具有保护作用。\n\n儿童的组织学特征\n\n儿童的组织学表现与成人疾病不同。在儿童中，以门管区周围脂肪变性和纤维化为主；成人则更常见小叶中央型（centrilobular）分布。学龄前儿童通常缺乏肝细胞气球样变，炎症以门管区为主而非小叶性炎症，并且向肝硬化进展的速度较慢。在一项大型病例系列中，约一半的儿童表现为这种门管区（“2型”）模式，这些儿童往往更年幼、体重更重，男性比例更高，非白人比例也更高（51%的患儿表现为2型NASH，而2型门管区NASH患儿更年幼、体重更重，且更可能为男性和非白人）。门管区炎症本身与疾病进展更相关：在一项队列研究的多变量分析中，门管区炎症与2–3期纤维化相关，比值比为3.7。不能认为单纯脂肪变性对儿童无害：单纯性脂肪变性是儿童非酒精性脂肪性肝病最常见的类型，但并不一定是良性的。\n\n自然病程与转归\n\n儿童MASLD早期常无症状，但在一部分患者中可进展为脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝衰竭。在三级医疗机构中经活检证实的患儿中，约20%–50%在确诊时已存在MASH，10%–20%存在进展期纤维化，因此转诊人群并不能代表所有受累儿童。纵向数据仍然稀少。在TONIC试验的2年安慰剂组中，所有参与者均接受了生活方式指导，结果28%的患者NASH消退，40%纤维化改善，40%脂肪变性改善，43%小叶性炎症改善；25%的患者病情进展（Lavine等，2011）。长期数据则更令人担忧。一项为期20年的自然病程研究发现，患有NAFLD的儿童发生严重肝病或死亡的风险远高于健康对照（标准化死亡比为13.6［95%CI：3.8，34.8］）。对既往儿科患者的随访也发现，2型糖尿病的发生率很高（30%），且肥胖在青年期持续存在。这些发现提示，始于儿童期的疾病可能在成年后仍带来心血管代谢和肝脏方面的后果，但由于样本量小、随访时间短，相关数据仍然有限。\n\n筛查、诊断与分期\n\n漏诊现象较为普遍。在一项公共卫生队列中，临床诊断的MASLD占7.4%，而回顾性符合标准的比例为14.5%，提示可能存在诊断不足。关于哪些人群应当筛查，各项指南的意见并不一致。ESPGHAN立场文件建议，对于体重指数z评分≥+2的10岁以上肥胖儿童，或具有其他危险因素的任何年龄儿童，ALT≥30 IU/L可作为合适的MASLD筛查指标。NASPGHAN采用按性别划分的界值，男孩≥50 U/L，女孩≥44 U/L；而另一来源则给出按性别划分的参考上限，女性为22 U/L，男性为26 U/L，因此阈值尚未统一。AASLD实践声明建议，对超重且存在心血管代谢风险的10岁及以上儿童以及所有肥胖儿童进行筛查，不推荐对10岁以下儿童进行普遍筛查。超重但不肥胖的儿童通常仅在出现胰岛素抵抗、血脂异常或其他MASLD危险因素的额外迹象时才需筛查。各指南在影像学检查方面也存在分歧：ESPGHAN建议在检测ALT的同时使用超声诊断MASLD。成人弹性成像和基于血液的纤维化检测在儿童中均有明显局限。儿童专用的纤维化评估工具也较不成熟：成人评分可能无法准确预测儿童的进展期纤维化，这促使了儿童NAFLD纤维化评分的开发。肝活检仍是MASLD诊断和分期的金标准，但应仅用于诊断存疑、指导治疗决策和风险分层的情况。目前的儿科指南并不常规推荐遗传风险评分，多基因风险分层仍局限于研究及专科临床场景。\n\n治疗与生活方式\n\n生活方式改变仍是治疗的基础。久坐和长时间屏幕使用会降低能量消耗并加重胰岛素抵抗，从而加剧肝脏脂肪蓄积；与仅用BMI相比，腰围与心血管代谢风险和肝脏脂肪蓄积的相关性更强。家族史是公认的筛查触发因素（适用于重度肥胖儿童或有MASLD家族史的儿童）。药物治疗选择正在涌现：儿科指南建议，对于合并MASLD的肥胖儿童，可考虑使用GLP-1受体激动剂及其他已获批准的抗肥胖药物进行治疗。饮酒问题同样值得关注：大多数儿童MASLD门诊并未常规评估MetALD，其风险可能被低估。"
    },
    {
      "heading": "研究历史",
      "text": "在现代命名出现之前，人们已经描述过饮酒很少者肝脏内的脂肪堆积。到19世纪末，临床医生已将脂肪肝与纤维化和肝硬化联系起来，进入20世纪初又将其与糖尿病联系起来。1958年，Westwater和Feiner检查了肥胖患者的肝脏，在组织学上发现了脂肪浸润；20世纪50至70年代的若干报告也从病理学上证实了肥胖和糖尿病患者中脂肪肝的存在。\n\n诊断性名称出现于1980年。明尼苏达州罗彻斯特梅奥诊所的Jurgen Ludwig及其同事在一篇论文中描述了这一病症，该文首次确认了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。患者多为肥胖女性，许多人患有糖尿病。活检显示小叶炎症、Mallory小体和局灶性坏死，大多数标本存在纤维化，其中三名患者已发展为肝硬化。作者在否认有明显饮酒史的人群中发现了这些改变；之所以选用这一术语，是因为其组织学表现与酒精性脂肪性肝炎相似。这一名称虽然笨拙，但目的是将这些疾病与酒精相关性肝病区分开来，因为二者的组织学表现相近。最初的反响比较冷淡。医学界仍普遍认为，在非酗酒者中，脂肪肝是一种良性病变，因此1980年的这篇论文起初影响有限。1983年，Moran及其同事将这一观察扩展到了肥胖儿童。\n\n1986年，Schaffner和Thaler提出了范围更广的术语“非酒精性脂肪性肝病”。NAFLD涵盖了一系列组织学谱系，包括单纯性脂肪变性、可进展为肝硬化的脂肪性肝炎（NASH），甚至肝细胞癌。2002年，AASLD主办的一次会议讨论了另一种说法——代谢性脂肪性肝炎（MESH），但该说法并未获得一致接受。起初，相关文献的发表增长缓慢，而NAFLD相关论文的指数级增长主要出现在2000年之后。\n\n遗传学研究在21世纪00年代后期加速发展。在以人群为基础的达拉斯心脏研究中进行的一项全基因组关联研究发现，PNPLA3变异体p.I148M与通过磁共振波谱测得的肝脂肪含量相关。随着p.I148M风险等位基因数量增加，肝脏甘油三酯含量呈阶梯式上升。随后的研究在不同人群中重复了这些发现，该变异体此后被描述为迄今已知最强的MASLD遗传决定因素。与此并行的、用于测量肝脏脂肪和硬度的无创工具研究，后来影响了临床试验的设计方式，相关内容见其他章节。\n\n2023年的命名方案整合了这些进展。一个修正德尔菲法流程由三个全国性肝脏学会共同牵头，并将共识定义为67%的绝对多数。共识在事前即被定义为绝对多数（67%）投票。一个独立于命名流程之外的专家委员会对缩写及其诊断标准作出了最终建议。投票前，在一项多国、多学会参与的德尔菲流程中，74%的受访者同意“非酒精性脂肪性肝病”这一名称“存在足够明显的缺陷”，89%的受访者则倾向于描述疾病根本病因的命名。依据新方案，脂肪性肝病作为总括性类别，NAFLD更名为MASLD，NASH更名为MASH。作者保留了脂肪性肝炎这一概念，因为它被视为一个重要的病理生理学思想；他们同时表示，新名称并不改变对纤维化严重程度的描述方式。"
    },
    {
      "heading": "公共卫生、命名与污名化",
      "text": "公共卫生意义及将其列为优先非传染性疾病的理由\n\n脂肪性肝病是最常见的慢性肝脏疾病之一。美国肝病研究学会（AASLD）估计，曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，影响全球30%以上的人口。其他估计数字则较低：一项2025年的试验注册资料称，该病影响约25%的全球成年人口。这一差异反映了患病率的测量方式以及所选取的人群不同（参见流行病学和患病率）。\n\n倡导者认为，该病应被纳入非传染性疾病的范畴，而世界卫生组织将非传染性疾病列为全球优先事项。一篇评论主张，世卫组织应正式将MASLD/MASH列为与其他高患病率疾病并列的优先非传染性疾病谱系。这一主张的依据一部分是非传染性疾病的总体死亡数据，2025年的政治宣言称每年有超过4300万人死于此类疾病；另一部分则在于纤维化与死亡之间的关联。研究发现，纤维化分期与总体死亡、肝脏相关死亡及心血管死亡风险增加有关，因此支持者将纤维化筛查视为一个公共卫生问题。一项2025年针对2型糖尿病患者中MASH的分析也得出了类似结论，发现在任何卫生系统中，针对高风险人群的MASLD和MASH系统性筛查都未能作为标准医疗服务得到良好落实。\n\n命名、污名化与旧称\n\n2023年的更名在一定程度上出于对用语的担忧。在多学会德尔菲（Delphi）流程中，74%的受访者同意“非酒精性脂肪性肝病”这一术语“存在明显缺陷”，89%的受访者则倾向于能描述疾病潜在病因的命名。部分具体用词引发了异议：分别有61%和66%的受访者认为“非酒精性”和“脂肪”这两个词可能带有污名化色彩。\n\n对“非酒精性”一词的反对意见有两方面。首先，该词是通过排除法来定义疾病，即以“不是什么”来界定它。早期讨论指出，如果该疾病发生在儿童中，或发生在禁止饮酒的国家或文化背景的人群中，那么沿用“非酒精性”这一成分就不合适。其次，该名称可能暗示其与酒精性肝病之间存在道德上的区分。德尔菲专家组认为，该术语可能“造成或加剧污名化，使受影响人群的部分群体被边缘化，并最终加剧健康不平等”。\n\n并非所有评论者都接受这一理由。《Journal of Hepatology》的一篇批判性社论认为，命名变更的动机并非出于科学考量，而是出于与“酒精性”和“脂肪”等词相关的污名化问题，并警告说频繁更名会增加文献检索的难度。同一篇社论还指出，污名化在不同文化和不同医疗环境中的影响并不相同。支持者则回应说，新名称是一种肯定性的表述：它描述的是疾病的代谢成因，而非以否定性的排除方式进行界定。美国肝病研究学会及其合作学会对此观点也多有强调。\n\n2025年联合国会议\n\n第四届联合国非传染性疾病问题高级别会议于2025年9月25日召开，会后通过的关于非传染性疾病的政治宣言于2025年12月由联合国通过。宣言中关于肝病的内容主要集中在肝炎上：其2025年9月的修订文本提及乙型和丙型肝炎的预防、诊断与治疗；同期的一份草案还提到了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的筛查与管理。\n\n批评者认为，此次会议并未给予该病足够的重视。一篇评论指出，会议上使用的是已经过时且带有污名化色彩的“非酒精性脂肪性肝病”（NAFLD）这一名称，而MASLD/MASH仍未被列为与其他高发疾病同等重要的优先非传染性疾病。作者认为，这向MASLD/MASH患者传递了错误的信号。宣言的支持者可以指出，它总体上强调了非传染性疾病和肝炎问题，但争论的焦点在于该疾病本身是否被明确提及并列为优先事项。\n\n筛查项目、卫生系统能力与成本\n\n应对该病在很大程度上取决于能否大规模地对其进行检测。超声检查应用广泛，但一项2025年的经济学分析指出，对所有病例进行腹部超声检查会给大多数社会带来沉重的社会和经济负担；而且在许多基层医疗诊所，出于各种原因，开展腹部超声往往并不可行，从而导致患者需要转诊至专科中心或专科医生处。因此，许多卫生经济学家倾向于采用序贯检测策略，通常是将基于血液的纤维化评分与二线检测手段相结合。\n\n成本效益的结论因环境而异。一项美国针对高危患者基层医疗筛查的模型发现，尽管筛查会带来前期成本，但它能降低2型糖尿病和肥胖患者的长期费用。其作者据此认为，根据近期指南，对高危MASLD进行筛查具有成本效益。英国的一项分析则报告称，结合FIB-4与ELF或TE的序贯策略能够节约成本，并减少不必要的肝病专科转诊。不过，结果并不一致。一项基于韩国的模型发现，目前不建议对全体普通人群进行与MASLD相关的纤维化常规筛查，而成本效益还取决于年龄，以及治疗是否同时能减少心血管事件这一假设。\n\n在资源有限的环境中，成本问题实质上是优先级的问题。研究人员提出，低成本、易于使用的风险分层工具有助于决定哪些人应优先接受筛查。同时他们也承认，超声等影像技术单独使用时准确性有限，因此很可能需要综合评分的方法。"
    },
    {
      "heading": "尚未解决的问题与争议",
      "text": "代谢风险与非肥胖型疾病的诊断阈值\n\nMASLD 的定义要求至少存在一项心血管代谢风险因素，但用于判断体型的体质指数（BMI）切点，主要是依据其他人群建立的。在非亚洲人群中，BMI 低于 25 kg/m² 的 MASLD 患者被诊断为非肥胖型 MASLD；在亚洲人群中，这一切点为 23 kg/m²。目前部分地区指南已采用亚洲特定阈值，2025 年 APASL 发布的 MASLD 指南也推荐使用 23 kg/m² 的切点，但人体测量本身只是粗略的替代指标。BMI 无法区分内脏脂肪与皮下脂肪，因此一些BMI正常、但腹部中心性肥胖明显的人可能被漏诊。全球队列数据因此比较了 BMI 与按性别和种族划分的腰围阈值，而两种定义的结论并不总是一致。\n\n非肥胖型脂肪性肝病的患病率在不同地区差异显著。一项分析显示，亚洲登记数据中的患病率高达 22%，而西方国家仅为 9%；全球 MASLD 活检队列则发现，非肥胖型 MASLD 在亚洲最常见，在北美最少见。这些差距究竟反映的是生物学差异、身体成分不同，还是研究在测量脂肪和界定风险因素方面的方法差异，目前仍无定论。此外，非肥胖个体也并非普遍低风险人群：他们的心血管疾病、肝细胞癌和肝病相关死亡风险，与肥胖相关的 MASLD 患者相当，但以减重为核心的常规生活方式建议，对他们而言可能未必适用。\n\n药物治疗的长期结局\n\nMASH 药物的监管审批主要依据组织学终点。司美格鲁肽的适应症便是一例：该药是基于 MASH 及纤维化改善的数据，以加速审批方式获批，其持续获批可能取决于在确证性试验中验证其临床获益。III 期 ESSENCE 试验 72 周的结果显示，较大比例的治疗患者脂肪性肝炎消退，且纤维化未加重；但以临床结局为导向的研究部分仍在进行中，第二部分的结果预计在 2029 年公布。一到两年的活检变化，无法说明肝硬化、失代偿、肝移植或死亡是否减少。肝病学指南也指出，针对 MASH 纤维化患者的长期耐受性、治疗维持情况以及临床事件的数据仍有待获得。\n\n由此引出其他疑问。短期试验中的组织学应答，未必能在不同药物类别之间转化为同等的获益；患者停药、体重反弹或停药后组织学效果消失的比例，也缺乏充分的描述。治疗成本、可及性以及长期用药后获益的持久性，同样有待研究。\n\n无创检测与筛查\n\n目前尚无任何一种无创检测被普遍接受为所有场景下的标准。弹性成像、受控衰减参数测量、磁共振方法以及基于血液的纤维化评分，在准确性、成本和可及性方面各不相同，而且其诊断切点多是在混合人群中推导出来的。关于在哪一步使用哪种检测、以及采用何种阈值，相关指南仍在不断修订。确认性诊断流程仍在前瞻性研究中加以比较。\n\n谁应接受筛查、多久筛查一次，同样没有定论。对存在代谢风险的成年人进行人群层面的筛查，可以发现许多病例；美国一项基于 NHANES 数据的大规模分析发现，非肥胖型疾病在美国成年人中相当普遍，且常常被漏诊。若对所有肥胖或糖尿病患者进行筛查，需要随访的患者数量将大幅增加；而在无代谢风险因素的人群中，检测的阳性率则很低。医疗体系的承载能力、后续影像学检查和专科转诊的费用，以及早期纤维化缺乏明确的治疗启动阈值，都会影响可以提出的建议。\n\n疾病进展机制与精准医学\n\n为何部分脂肪肝患者会进展为晚期纤维化，而另一些人则不会，目前仍未完全理解。PNPLA3 和 HSD17B13 等基因变异可解释部分差异，环境暴露、胰岛素抵抗、肠道微生物组成以及性别相关差异也有影响，但它们之间的相互作用尚未被充分厘清，因此无法可靠地预测个体的病程。目前大多数风险分层依赖于纤维化分期，而这是损伤的较晚期标志。\n\n因此，精准医学的目标是整合基因、代谢、微生物和临床数据，以尽早识别风险最高的人群，并将治疗与最可能获益的患者相匹配。目前正在探索能够动态追踪疾病活动度的生物标志物组合，但其中经过前瞻性验证的寥寥无几；同时，哪些亚组最能从特定药物中获益，以及联合用药能否带来足以抵消其成本和复杂性的优势，目前也尚不清楚。"
    }
  ],
  "links": [
    "cell",
    "obesity",
    "insulin",
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  ],
  "sources": [
    {
      "title": "Assessing alcohol consumption in an era of direct alcohol markers - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13471211/"
    },
    {
      "title": "Reply: A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/375772445_Reply_A_multi-society_delphi_consensus_statement_on_new_fatty_liver_disease_nomenclature"
    },
    {
      "title": "From NAFLD to MASLD: updated naming and diagnosis criteria for fatty liver disease - Journal of Lipid Research",
      "url": "https://www.jlr.org/article/S0022-2275(23)00158-X/fulltext"
    },
    {
      "title": "A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00418-X/pdf"
    },
    {
      "title": "A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00418-X/fulltext"
    },
    {
      "title": "Designing clinical trials to address alcohol use and alcohol-associated liver disease: an expert panel Consensus Statement",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41575-024-00936-x"
    },
    {
      "title": "New MASLD Nomenclature",
      "url": "https://www.aasld.org/new-masld-nomenclature"
    },
    {
      "title": "Metabolic dysfunction and alcohol-related liver disease (MetALD): Position statement by an expert panel on alcohol-related liver disease - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827824027284"
    },
    {
      "title": "From NAFLD to MASLD: updated naming and diagnosis criteria for fatty liver disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10824973/"
    },
    {
      "title": "Updated recommendations for the management of metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD) by the Latin American working group - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665268125001279"
    },
    {
      "title": "MASLD or MetALD? Unveiling the Role of Alcohol in Liver Disease Progression in Diabetic Patients",
      "url": "https://doi.org/10.3390/biomedicines14010082"
    },
    {
      "title": "MetALD: Does it require a different therapeutic... : Hepatology",
      "url": "https://journals.lww.com/hep/fulltext/10.1097/hep.0000000000000935~metald-does-it-require-a-different-therapeutic-option"
    },
    {
      "title": "Steatotic-What? Changes in Fatty Liver Nomenclature",
      "url": "https://www.aasld.org/liver-fellow-network/core-series/clinical-pearls/steatotic-what-changes-fatty-liver-nomenclature"
    },
    {
      "title": "Is MetALD an all-inclusive term for liver disease caused by alcohol and metabolic dysfunction? - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02210-X/fulltext"
    },
    {
      "title": "Prevention and control of risk factors in metabolic and alcohol-associated steatotic liver disease",
      "url": "https://www.oaepublish.com/articles/mtod.2024.30"
    },
    {
      "title": "Hepatosteatosis from Lysosomal Acid Lipase Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6414469/"
    },
    {
      "title": "Lysosomal acid lipase deficiency",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021915014002020"
    },
    {
      "title": "IMPORTANCE OF LIVER BIOPSY IN THE DIAGNOSIS OF LYSOSOMAL ACID LIPASE DEFICIENCY: A CASE REPORT",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5849380/"
    },
    {
      "title": "Management of Lysosomal Acid Lipase Deficiency for the Gastroenterologist and Hepatologist - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4973565"
    },
    {
      "title": "Full article: New mechanisms contributing to hepatic steatosis: glucose, insulin, and lipid signaling",
      "url": "https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19768354.2014.906502"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of hepatic triglyceride accumulation in non-alcoholic fatty liver disease",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00535-013-0758-5"
    },
    {
      "title": "De novo lipogenesis in metabolic homeostasis: More friend than foe? - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877815000599"
    },
    {
      "title": "Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-018-2860-6"
    },
    {
      "title": "Some paradoxes and unresolved aspects of hepatic de novo lipogenesis",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s44324-024-00020-7"
    },
    {
      "title": "Metabolic-associated fatty liver disease and lipoprotein metabolism - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877821000831"
    },
    {
      "title": "In-depth analysis of de novo lipogenesis in non-alcoholic fatty liver disease: Mechanism and pharmacological interventions - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542568423000648"
    },
    {
      "title": "Steatotic Liver Disease (SLD): Background, Etiology, Pathophysiology",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/175472-overview"
    },
    {
      "title": "Hepatic lipid accumulation: cause and consequence of dysregulated glucoregulatory hormones in: Journal of Endocrinology Volume 234 Issue 1 (2017)",
      "url": "https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/234/1/R1.xml"
    },
    {
      "title": "The Sweet Path to Metabolic Demise: Fructose and Lipid Synthesis - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043276016300662"
    },
    {
      "title": "pmc.ncbi.nlm.nih.gov",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4151171"
    },
    {
      "title": "Molecular Mechanisms of Lipotoxicity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2908270/"
    },
    {
      "title": "MASH: the nexus of metabolism, inflammation, and fibrosis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12435842/"
    },
    {
      "title": "Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-026-06774-7"
    },
    {
      "title": "Conjugated Lithocholic Acid Activates Hepatic TGR5 to Promote Lipotoxicity and MASLD‐MASH Transition by Disrupting Carnitine Biosynthesis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12120702/"
    },
    {
      "title": "Frontiersin",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2026.1912237/xml"
    },
    {
      "title": "LIPOTOXICITY PLAYS A KEY ROLE IN THE DEVELOPMENT OF ANGIOGENESIS AND MICROCIRCULATORY MODULATION IN MASLD SPECTRUM - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12560840/"
    },
    {
      "title": "Kuppfer cells trigger nonalcoholic steatohepatitis development in diet-induced mouse model through tumor necrosis factor-α production - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066023/"
    },
    {
      "title": "Divergent Hepatic and Adipose Tissue Effects of Kupffer Cell Depletion in a Male Rat Model of Metabolic-Associated Steatohepatitis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12383587/"
    },
    {
      "title": "Conditional deletion of CEACAM1 causes hepatic stellate cell activation",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.02.586238.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Replacement of Retinyl Esters by Polyunsaturated Triacylglycerol Species in Lipid Droplets of Hepatic Stellate Cells during Activation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335019/"
    },
    {
      "title": "Regulation of Hepatic Stellate Cell Phenotypes in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508525005281"
    },
    {
      "title": "Advances in the Genetics of Nonalcoholic Fatty Liver Disease - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10167543/"
    },
    {
      "title": "Combined effects of PNPLA3, TM6SF2 and HSD17B13 variants on severity of biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s12072-021-10200-y"
    },
    {
      "title": "TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7 loss-of-function genetic variants impact on NAFLD development and progression both in patients and in *in vitro* models",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.13.422549.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Gut Microbiota as a Driver of Inflammation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5833468/"
    },
    {
      "title": "The role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease: pathways of mechanisms - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6663510"
    },
    {
      "title": "TM6SF2 and MBOAT7 Gene Variants in Liver Fibrosis and Cirrhosis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6470827/"
    },
    {
      "title": "MTARC1 and HSD17B13 Variants Have Protective Effects on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Patients Undergoing Bariatric Surgery",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9781679/"
    },
    {
      "title": "Is HSD17B13 Genetic Variant a Protector for Liver Dysfunction? Future Perspective as a Potential Therapeutic Target",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8304981/"
    },
    {
      "title": "The Role of Gut–Liver Axis in Gut Microbiome Dysbiosis Associated NAFLD and NAFLD-HCC",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8945287/"
    },
    {
      "title": "Gut–Liver Axis and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Vicious Circle of Dysfunctions Orchestrated by the Gut Microbiome - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9687983/"
    },
    {
      "title": "Causative role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3481143/"
    },
    {
      "title": "The role of microbiota in nonalcoholic fatty liver disease: mechanism of action and treatment strategy - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12344424"
    },
    {
      "title": "Introduction: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFL) is a morphological",
      "url": "https://scispace.com/pdf/histological-scoring-for-nonalcoholic-fatty-liver-disease-a-3kiuyn3ldw.pdf"
    },
    {
      "title": "Non-alcoholic fatty liver disease: A review with clinical and pathological correlation - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929664620302953"
    },
    {
      "title": "Losartan for the Treatment of Pediatric NAFLD",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT03467217"
    },
    {
      "title": "Liver Pathology: Steatohepatitis",
      "url": "https://www.aasld.org/liver-fellow-network/core-series/pathology-pearls/liver-pathology-steatohepatitis"
    },
    {
      "title": "Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings - Brunt - 2011 - Hepatology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.24127"
    },
    {
      "title": "A Trial of IDN-6556 in Post Orthotopic Liver Transplant for Chronic HCV",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/53/NCT02138253/SAP_001.pdf"
    },
    {
      "title": "Liver biopsy evaluation in MASH drug development: Think thrice, act wise - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02314-6/fulltext"
    },
    {
      "title": "Systems and methods for quantitative phenotyping of fibrosis",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11798163"
    },
    {
      "title": "Pathophysiology, noninvasive diagnostics and emerging personalized treatments for metabolic associated liver diseases",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s44355-025-00030-2"
    },
    {
      "title": "Liver Biopsy in Metabolic Dysfunction‐Associated Steatohepatitis Clinical Trials: Potential Pitfalls and Solutions - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13390309/"
    },
    {
      "title": "Liver biopsy for assessment of chronic liver diseases: a synopsis",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s10238-022-00799-z"
    },
    {
      "title": "1 Biomarker Qualification Letter of Intent (LOI) ADMINISTRATIVE INFORMATION",
      "url": "https://www.fda.gov/media/166409/download"
    },
    {
      "title": "Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029349"
    },
    {
      "title": "Liver Biopsy in Metabolic-Associated Steatotic Liver Disease: Accuracy, Challenges, and Alternatives - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41822675/"
    },
    {
      "title": "Study Evaluating the Safety, Efficacy and Tolerability of BIO89-100 in Subjects With Biopsy-confirmed Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/83/NCT04929483/Prot_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Natural history and progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39243773/?dopt=Abstract"
    },
    {
      "title": "Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - European Journal of Internal Medicine",
      "url": "https://www.ejinme.com/article/S0953-6205(23)00397-7/fulltext"
    },
    {
      "title": "Natural history and progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2468125324001936"
    },
    {
      "title": "Natural History of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: From Metabolic Syndrome to Hepatocellular Carcinoma",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11766802/"
    },
    {
      "title": "EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)00329-5/fulltext"
    },
    {
      "title": "Later Stage Fibrosis Linked to Higher Mortality Rate in NAFLD Patients",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/later-stage-fibrosis-higher-mortality-rate-nafld-patients"
    },
    {
      "title": "Hepatocellular carcinoma in patients without cirrhosis",
      "url": "https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v31/i23/107100.htm"
    },
    {
      "title": "Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic steatohepatitis without cirrhosis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9846942/"
    },
    {
      "title": "MASLD-related HCC: Multicenter study comparing patients with and without cirrhosis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11474187/"
    },
    {
      "title": "Hospital admission with non-alcoholic fatty liver disease is associated with increased all-cause mortality independent of cardiovascular risk factors",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7591046/"
    },
    {
      "title": "Monitoring Disease Progression in Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11141723/"
    },
    {
      "title": "Mortality Outcomes by Fibrosis Stage in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-analysis - Clinical Gastroenterology and Hepatology",
      "url": "https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(22)00439-6/fulltext"
    },
    {
      "title": "NAFLD and cardiovascular diseases: a clinical review - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8238775/"
    },
    {
      "title": "Fibrosis Severity as a Determinant of Cause-Specific Mortality in Patients With Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Multi-National Cohort Study - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508518344846"
    },
    {
      "title": "Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease with or without cirrhosis: a population-based study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8529782/"
    },
    {
      "title": "Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: Pathogenetic Links to Cardiovascular Risk",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11852489/"
    },
    {
      "title": "Understanding MASLD — from molecular pathogenesis to cardiovascular risk: A concise review for the clinical cardiologist - Atherosclerosis",
      "url": "https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(25)01393-0/fulltext"
    },
    {
      "title": "MASLD Beyond the Liver: A Systemic Driver of Cardiovascular, Renal, and Oncologic Risk",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s11901-026-00732-y"
    },
    {
      "title": "Cardiovascular risk in MASLD: What multiple lines of evidence reveal - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00080-2/fulltext"
    },
    {
      "title": "MASLD for Cardiologists - Page 4",
      "url": "https://www.medscape.com/s/viewarticle/1003217_4"
    },
    {
      "title": "The Triad of Risk: Linking MASLD, Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes; From Pathophysiology to Treatment",
      "url": "https://www.mdpi.com/2077-0383/14/2/428"
    },
    {
      "title": "Is the metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease a predictor of chronic kidney disease? - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13324396/"
    },
    {
      "title": "The impact of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASH) on the high risk of cardiovascular disease in CKD: interconnections and management - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12415520/"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2026.1923883/full"
    },
    {
      "title": "Impact of Metabolic Syndrome Traits on Kidney Disease Risk in Individuals with MASLD: A UK Biobank Study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11897864/"
    },
    {
      "title": "Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease as a Risk Factor for Chronic Kidney Disease: A Narrative Review",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12467166/"
    },
    {
      "title": "Microvascular complications of type 2 diabetes with or without MASLD: the EPSOMIP study, a primary care cohort study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12604417/"
    },
    {
      "title": "Nonalcoholic fatty liver disease and obstructive sleep apnea in women with polycystic ovary syndrome - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35512974/"
    },
    {
      "title": "Obstructive sleep apnea predisposes to nonalcoholic Fatty liver disease in patients with polycystic ovary syndrome - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246334/"
    },
    {
      "title": "Nonalcoholic fatty liver disease is associated with the development of obstructive sleep apnea",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8241839/"
    },
    {
      "title": "Association of obstructive sleep apnea with non-alcoholic fatty liver disease in patients with obesity: an observational study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8019078/"
    },
    {
      "title": "Nonalcoholic fatty liver disease and obstructive sleep apnea in women with polycystic ovary syndrome - Fertility and Sterility",
      "url": "https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(22)00210-2/fulltext"
    },
    {
      "title": "Impact of Metabolic Syndrome Traits on Kidney Disease Risk in Individuals with MASLD: A UK Biobank Study - Bilson - Liver International - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/liv.16159"
    },
    {
      "title": "MASLD an Independent Risk Factor for Cardiovascular Disease",
      "url": "https://www.ajmc.com/view/masld-an-independent-risk-factor-for-cardiovascular-disease"
    },
    {
      "title": "Association of MASLD with chronic kidney disease according to metabolic profiles and fibrosis severity: a KNHANES analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13574625"
    },
    {
      "title": "The association between glycometabolism and nonalcoholic fatty liver disease in patients with obstructive sleep apnea",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418049/"
    },
    {
      "title": "403604: FIB-4 Information",
      "url": "https://www.labcorp.com/tests/403604/fib-4"
    },
    {
      "title": "Global Bivariate Meta‐Analysis of FIB‐4 Cut‐Offs to Rule Out Advanced Fibrosis in MASLD",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12801200/"
    },
    {
      "title": "Diabetes and obesity reduce FIB-4 accuracy in MASLD referral pathways - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555926000054"
    },
    {
      "title": "Reduced Predictive Performance of the FIB‐4 Index in Chronic Hepatitis B Patients With Concurrent Metabolic Dysfunction‐Associated Liver Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12416228/"
    },
    {
      "title": "Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(20)30198-7/fulltext"
    },
    {
      "title": "Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score",
      "url": "https://www.uhnm.nhs.uk/our-services/pathology/tests/enhanced-liver-fibrosis-elf-score/"
    },
    {
      "title": "Using the ELF test, FIB-4 and NAFLD fibrosis score to screen the population for liver disease - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00225-8/fulltext"
    },
    {
      "title": "Safety And Efficacy Study Of Orally Administered Epeleuton In Patients With NAFLD",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT02941549"
    },
    {
      "title": "Optimal ALT threshold for the automated diagnosis of MASLD: A population-based study using iLFT",
      "url": "https://www.elsevier.es/en-revista-annals-hepatology-16-articulo-optimal-alt-threshold-for-automated-S1665268123003836"
    },
    {
      "title": "Tips for Hepatologist Referral of Patients with Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease with Alanine Aminotransferase Levels ≤ 30 U/L",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12248925/"
    },
    {
      "title": "ELF Test for Liver Fibrosis: Scores and Accuracy",
      "url": "https://www.kantesti.net/elf-test-liver-fibrosis-scores-accuracy-next-steps/"
    },
    {
      "title": "MASLD (fatty liver): what changed and how FIB-4 screening works",
      "url": "https://smartlongevity.us/blog/masld-fatty-liver-fib4-screening"
    },
    {
      "title": "Evaluation and comparison of six noninvasive tests for prediction of significant or advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6794685/"
    },
    {
      "title": "Efficacy and Safety of Rifaximin-α in Treating MASLD",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT07381257"
    },
    {
      "title": "Analysis of chronic diseases progression using stochastic modeling",
      "url": "https://arxiv.org/pdf/2111.06892"
    },
    {
      "title": "A Reappraisal of the Diagnostic Performance of B-Mode Ultrasonography for Mild Liver Steatosis - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36305695/"
    },
    {
      "title": "ultrasonography-determined steatosis degree: Topics by Science.gov",
      "url": "https://www.science.gov/topicpages/u/ultrasonography-determined+steatosis+degree"
    },
    {
      "title": "“Sonohistology”: Ultrasonographic Tissue Characterization in the Diagnosis of Hepatic Steatosis",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.24.501305.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Transient Elastography and Controlled Attenuation Parameter (CAP) in the Assessment of Liver Steatosis in Severe Adult Growth Hormone Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6593042/"
    },
    {
      "title": "Diagnostic Accuracy of Controlled Attenuation Parameter for Detecting Hepatic Steatosis in Patients with Chronic Liver Disease",
      "url": "https://karger.com/pjg/article/24/4/161/274663/Diagnostic-Accuracy-of-Controlled-Attenuation"
    },
    {
      "title": "Quantification of Liver Fat Content with CT and MRI: State of the Art",
      "url": "https://pubs.rsna.org/doi/abs/10.1148/radiol.2021204288"
    },
    {
      "title": "Accuracy of Liver Fat Quantification With Advanced CT, MRI, and Ultrasound Techniques: Prospective Comparison With MR Spectroscopy",
      "url": "https://www.ajronline.org/doi/10.2214/AJR.16.16565"
    },
    {
      "title": "Head-to-head comparison of magnetic resonance elastography-based liver stiffness, fat fraction, and T1 relaxation time in identifying at-risk NASH - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10521779/"
    },
    {
      "title": "The Combination of MR Elastography and Proton Density Fat Fraction Improves Diagnosis of Nonalcoholic Steatohepatitis - Alsaqal - 2022 - Journal of Magnetic Resonance Imaging - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmri.28040"
    },
    {
      "title": "Diagnostic accuracy of ultrasonography for the detection of hepatic steatosis: an updated meta-analysis of observational studies",
      "url": "https://www.oaepublish.com/articles/mtod.2021.05"
    },
    {
      "title": "Validity of ultrasonography to assess hepatic steatosis compared to magnetic resonance spectroscopy as a criterion method in older adults",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6258232/"
    },
    {
      "title": "Vibration-Controlled Transient Elastography and Controlled Attenuation Parameter for the Diagnosis of Liver Steatosis and Fibrosis in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8146995/"
    },
    {
      "title": "Controlled attenuation parameter measured using transient elastography for the noninvasive assessment of macrovesicular steatosis in potential living liver donors - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399042/"
    },
    {
      "title": "Accuracy of Liver Fat Quantification With Advanced CT, MRI, and Ultrasound Techniques: Prospective Comparison With MR Spectroscopy - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27726414"
    },
    {
      "title": "Diagnostic Value of MR Elastography and MRI-Proton Density Fat Fraction in Cirrhosis Based on Explant Liver Histology - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41827091/"
    },
    {
      "title": "Current status and future trends of the global burden of MASLD - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043276024000365"
    },
    {
      "title": "MASLD prevalence, incidence and global aspects",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-026-06726-1"
    },
    {
      "title": "Global burden and risk factors of MASLD: trends from 1990 to 2021 and predictions to 2030",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12130103/"
    },
    {
      "title": "Editorial: Lipid metabolism in metabolic dysfunction- associated steatotic liver disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11983444/"
    },
    {
      "title": "Fatty Liver Disease Could Affect 1.8 Billion People by 2050",
      "url": "https://www.ajmc.com/view/fatty-liver-disease-could-affect-1-8-billion-people-by-2050"
    },
    {
      "title": "cmh-2024-0431.pdf",
      "url": "https://www.e-cmh.org/upload/pdf/cmh-2024-0431.pdf"
    },
    {
      "title": "Global, regional and national burden of Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in adolescents and adults aged 15–49 years from 1990 to 2021: results from the 2021 Global Burden of Disease study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12237898/"
    },
    {
      "title": "Rate of MASLD Increasing Among Patients With Type 2 Diabetes Worldwide",
      "url": "https://www.gastroenterologyadvisor.com/news/rate-of-masld-increasing-among-patients-with-type-2-diabetes-worldwide/"
    },
    {
      "title": "Paediatric metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): a growing health concern in the age of childhood obesity - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42161382/"
    },
    {
      "title": "Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in children with obesity: An Obesity Medicine Association (OMA) and expert joint perspective 2025 - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667368125000087"
    },
    {
      "title": "Recent prevalence and trends of obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) among US adolescents: 1999 to 2020 - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39967492/"
    },
    {
      "title": "Prevalence of MASLD and fibrosis assessed by transient elastography in U.S. adolescents: insights from NHANES 2017-2023 - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12751582/"
    },
    {
      "title": "From steatosis to cirrhosis: the role of obesity in the progression of liver disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12521716/"
    },
    {
      "title": "Current Trends in the Epidemiology of Obesity and the Association Between Obesity and Metabolic Liver Disease (MASLD/MASH) - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13094682/"
    },
    {
      "title": "The burden of NAFLD (now referred to as MASLD)-related chronic liver disease and cirrhosis from 1990 to 2021 with projections to 2036: a comparative study of global China the United States and India - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12482587/"
    },
    {
      "title": "JCI - MASLD in children: integrating epidemiological trends with mechanistic and translational advances",
      "url": "https://www.jci.org/articles/view/186422"
    },
    {
      "title": "Pediatric Research Update: Consensus Statement on Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) in Children and Adolescents",
      "url": "https://obesitymedicine.org/blog/consensus-statement-on-metabolic-dysfunction-associated-steatotic-liver-disease-masld-in-children-and-adolescents/"
    },
    {
      "title": "Global and regional prevalence, burden, and risk factors for MASLD in children and adolescents aged 5 to 24 years: a systematic review, meta-analysis, and modeling study",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1186/s12916-026-04801-3"
    },
    {
      "title": "High Global Prevalence of Steatotic Liver Disease and Associated Subtypes: A Meta-analysis - Clinical Gastroenterology and Hepatology",
      "url": "https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(25)00242-3/fulltext"
    },
    {
      "title": "Impact of weight loss and reduction of ultra-processed foods on liver fat content in MASLD: a randomized controlled trial. - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555926002004"
    },
    {
      "title": "Treatment Options and Continuity of Care in Metabolic-associated Fatty Liver Disease: A Multidisciplinary Approach",
      "url": "https://www.ecrjournal.com/articles/treatment-options-and-continuity-care-metabolic-associated-fatty-liver-disease?language_content_entity=en"
    },
    {
      "title": "Weight Loss as a Determinant of Histological Improvement in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in People With Obesity. A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials",
      "url": "https://www.ovid.com/journals/domet/fulltext/10.1111/dom.70617~weight-loss-as-a-determinant-of-histological-improvement-in"
    },
    {
      "title": "Resmetirom Maintains Efficacy for MASH Irrespective of GLP-1 RA, SGLT2i Use",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/resmetirom-maintains-efficacy-for-mash-irrespective-glp-1-ra-sglt2i-use"
    },
    {
      "title": "Full article: The benefits of exercise for patients with non-alcoholic fatty liver disease",
      "url": "https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/17474124.2015.1075392"
    },
    {
      "title": "Diet and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: The Mediterranean Way",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6747511/"
    },
    {
      "title": "Exercise training reduces liver fat in patients with NAFLD, even without weight loss",
      "url": "https://blogs.the-hospitalist.org/content/exercise-training-reduces-liver-fat-patients-nafld-even-without-weight-loss"
    },
    {
      "title": "Exercise Training Reduces Liver Fat in Patients With NAFLD",
      "url": "https://www.medscape.com/viewarticle/988202"
    },
    {
      "title": "Semaglutide ESSENCE Phase III trial targets MASH histology",
      "url": "https://www.patsnap.com/resources/blog/articles/semaglutide-essence-phase-iii-trial-targets-mash-histology/"
    },
    {
      "title": "Exercise training reduces liver fat in patients with NAFLD, even without weight loss",
      "url": "https://www.mdedge.com/gihepnews/article/261202/gastroenterology/exercise-training-reduces-liver-fat-patients-nafld-even"
    },
    {
      "title": "Exercise can help fatty liver disease",
      "url": "https://www.capecodhealth.org/cape-cod-health-news/exercise-can-help-fatty-liver-disease/"
    },
    {
      "title": "Physical Activity Protocols in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Management: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials and Animal Models",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10379178/"
    },
    {
      "title": "Mediterranean diet and nonalcoholic fatty liver disease - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5960814/"
    },
    {
      "title": "Mediterranean diet affects the metabolic outcome of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10602910/"
    },
    {
      "title": "Reflecting on Resmetirom’s Historic FDA Approval for MASH",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/reflecting-on-resmetirom-s-historic-fda-approval-for-mash"
    },
    {
      "title": "Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance",
      "url": "https://journals.lww.com/hep/fulltext/2025/01000/resmetirom_therapy_for_metabolic.28.aspx"
    },
    {
      "title": "Rezdiffra (Resmetirom) for MASH",
      "url": "https://www.mymashteam.com/treatments/rezdiffra"
    },
    {
      "title": "EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827824003295"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Resmetirom as First-Ever Treatment For MASH",
      "url": "https://www.drugtopics.com/view/fda-approves-resmetirom-as-first-ever-treatment-for-mash"
    },
    {
      "title": "FDA’s approval of resmetirom (Rezdiffra): a breakthrough in MASH management",
      "url": "https://www.explorationpub.com/Journals/eds/Article/100878"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Semaglutide to Treat MASH With Moderate to Advanced Fibrosis",
      "url": "https://www.drugtopics.com/view/fda-approves-semaglutide-to-treat-mash-with-moderate-to-advanced-fibrosis"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Semaglutide for MASH With Fibrosis",
      "url": "https://www.ajmc.com/view/fda-approves-semaglutide-for-mash-with-fibrosis"
    },
    {
      "title": "Semaglutide Receives FDA Approval for Treatment of MASH",
      "url": "https://www.pharmacytimes.com/view/semaglutide-receives-fda-approval-for-treatment-of-mash"
    },
    {
      "title": "Focus on Semaglutide 2.4 mg/week for the Treatment of Metabolic Dysfunction‐Associated Steatohepatitis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12558666/"
    },
    {
      "title": "EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-024-06196-3"
    },
    {
      "title": "EASL-EASD-EASO guidance on the use of resmetirom and semaglutide as MASH-targeted therapy - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)02877-1/fulltext"
    },
    {
      "title": "Considerations for Resmetirom Use, Monitoring in Patients with MASH, Fibrosis",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/considerations-resmetirom-use-monitoring-patients-mash-fibrosis"
    },
    {
      "title": "FDA Approves Semaglutide (Wegovy) Injection 2.4 mg for Noncirrhotic MASH",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/fda-approves-semaglutide-wegovy-injection-2-4-mg-for-noncirrhotic-mash"
    },
    {
      "title": "EQ-5D health utility gains with once-weekly semaglutide 2.4 mg in people with MASH and F2/F3 fibrosis: An analysis of ESSENCE - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555926002648"
    },
    {
      "title": "Resolution of Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis With No Worsening of Fibrosis After Bariatric Surgery Improves 15-year Survival: A Prospective Cohort Study - Clinical Gastroenterology and Hepatology",
      "url": "https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(24)01078-4/fulltext"
    },
    {
      "title": "Impact of metabolic and bariatric surgery on MASLD: histological resolution and metabolic outcomes in a retrospective cohort - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12709681/"
    },
    {
      "title": "Resolution of MASH with no worsening of fibrosis after bariatric surgery improves 15-year survival: a prospective cohort study",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/387244123_Resolution_of_MASH_with_no_worsening_of_fibrosis_after_bariatric_surgery_improves_15-year_survival_a_prospective_cohort_study"
    },
    {
      "title": "MASH RESOLUTION WITHOUT FIBROSIS WORSENING AFTER BARIATRIC SURGERY IMPROVES LONG-TERM SURVIVAL",
      "url": "https://www.aasld.org/the-liver-meeting/mash-resolution-without-fibrosis-worsening-after-bariatric-surgery-improves-long"
    },
    {
      "title": "Resolution of Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis With No Worsening of Fibrosis After Bariatric Surgery Improves 15-year Survival: A Prospective Cohort Study - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1542356524010784"
    },
    {
      "title": "Bariatric intervention improves metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in patients with obesity: A systematic review and meta-analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11261233/"
    },
    {
      "title": "Cardiovascular Risk Reduction in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s11886-024-02185-5"
    },
    {
      "title": "Full article: Guideline-based management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in the primary care setting",
      "url": "https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00325481.2024.2325332"
    },
    {
      "title": "Cardiovascular Risk Reduction in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11742736/"
    },
    {
      "title": "Cardiovascular-Liver-Metabolic Health: Recommendations in Screening, Diagnosis, and Management of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in Cardiovascular Disease via Modified Delphi Approach",
      "url": "https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070535"
    },
    {
      "title": "Management of metabolic dysfunction and cardiovascular risk in patients with MASLD",
      "url": "https://www.oaepublish.com/articles/mtod.2025.32"
    },
    {
      "title": "Pharmacotherapy in metabolic-dysfunction-associated steatotic liver disease: an updated review of the past, present and a promising future - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12533006/"
    },
    {
      "title": "MASLD for Cardiologists - Page 7",
      "url": "https://www.medscape.com/s/viewarticle/1003217_7"
    },
    {
      "title": "‘Future of treating MASH’ will combine GLP-1 drugs, liver-specific medications",
      "url": "https://www.healio.com/news/gastroenterology/20240710/future-of-treating-mash-will-combine-glp1-drugs-liverspecific-medications"
    },
    {
      "title": "A turning point in hepatology? EASL reflects on the first approved drug for MASH - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)00340-4/fulltext"
    },
    {
      "title": "Multidisciplinary clinic model enhances liver and metabolic health outcomes in adults with MASH",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12333794/"
    },
    {
      "title": "Focused Recommendations for the Management of",
      "url": "https://www.corld.org/media/Documents/JCG_GNC_APP_focused_recs_MASH_2025_jan.pdf"
    },
    {
      "title": "Pediatric MASLD in Severe Obesity: Current Clinical Perspectives on Diagnosis and Treatment",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12787233/"
    },
    {
      "title": "The evolving landscape of pediatric obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12602495/"
    },
    {
      "title": "Pediatric MASLD in Severe Obesity: Current Clinical Perspectives on Diagnosis and Treatment - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12787233"
    },
    {
      "title": "MASLD In Children - A Distinct Phenotype? - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41843228/"
    },
    {
      "title": "Pediatric vs. adult NAFLD to MAFLD transition: a welcome but tangled path",
      "url": "https://www.explorationpub.com/Journals/em/Article/100151"
    },
    {
      "title": "The Histopathology of Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease*#",
      "url": "https://journals.lww.com/hep/fulltext/10.1002/hep.20873~the-histopathology-of-pediatric-nonalcoholic-fatty-liver"
    },
    {
      "title": "Portal inflammation is independently associated with fibrosis and metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease",
      "url": "https://journals.lww.com/hep/abstract/10.1002/hep.28374~portal-inflammation-is-independently-associated-with?Ppt=Article%7Chep%3A2016%3A03000%3A00013%7C10.1002%2Fhep.28374%7C&redirectionsource=fulltextview"
    },
    {
      "title": "Review Pediatric nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD):",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(07)00176-6/pdf"
    },
    {
      "title": "Elafibranor, PK and Safety in Children and Adolescents 8 to 17 Years of Age With Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH)",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/07/NCT03883607/Prot_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Non-invasive assessment of fibrosis and steatosis in pediatric non-alcoholic fatty liver disease - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2210740121001340"
    },
    {
      "title": "Screening and diagnosis of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children within public healthcare",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41390-025-04540-w"
    },
    {
      "title": "European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) steatotic liver disease special interest group position paper on screening, diagnosis and investigation of paediatric metabolic dysfunction‐associated steatotic liver disease - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13539658/"
    },
    {
      "title": "(PDF) Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) in Children with Obesity: An Obesity Medicine Association (OMA) and Expert Joint Perspective 2025",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/388620689_Metabolic_Dysfunction-Associated_Steatotic_Liver_Disease_MASLD_in_Children_with_Obesity_An_Obesity_Medicine_Association_OMA_and_Expert_Joint_Perspective_2025"
    },
    {
      "title": "Highlights From the Recent AASLD Guidance on MASLD/MASH in Children - Gastroenterology & Hepatology",
      "url": "https://www.gastroenterologyandhepatology.net/archives/may-2026/highlights-from-the-recent-aasld-guidance-on-masld-mash-in-children/"
    },
    {
      "title": "The Development of the Pediatric NAFLD Fibrosis Score (PNFS) to Predict the Presence of Advanced Fibrosis in Children with Nonalcoholic Fatty Liver Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4133235/"
    },
    {
      "title": "European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) position paper on screening, diagnosis and investigation of paediatric metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42374900/"
    },
    {
      "title": "MASLD in children: integrating epidemiological trends with mechanistic and translational advances - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12208537/"
    },
    {
      "title": "Historical narrative from fatty liver in the nineteenth century to contemporary NAFLD",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555921000379"
    },
    {
      "title": "History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7460697/"
    },
    {
      "title": "Fatty liver disease: turning the tide",
      "url": "https://www.nature.com/articles/550S101a"
    },
    {
      "title": "Nonalcoholic fatty liver disease: a review - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16083334/"
    },
    {
      "title": "From Nonalcoholic Steatohepatits to Steatotic Liver Disease: A Long Way",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10572989/"
    },
    {
      "title": "Toward Genetic Prediction of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Trajectories: PNPLA3 and Beyond - Gastroenterology",
      "url": "https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30229-8/fulltext"
    },
    {
      "title": "The fatty liver disease–causing protein PNPLA3-I148M alters lipid droplet–Golgi dynamics",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2318619121"
    },
    {
      "title": "New Name for NAFLD - MASLD",
      "url": "https://natap.org/2023/HCV/071723_01.htm"
    },
    {
      "title": "No patient left behind: MASLD rebranding provides ‘affirmative diagnosis’ without stigma",
      "url": "https://www.healio.com/news/gastroenterology/20231207/no-patient-left-behind-masld-rebranding-provides-affirmative-diagnosis-without-stigma"
    },
    {
      "title": "PNPLA3 and nonalcoholic fatty liver disease: towards personalized medicine for fatty liver - Yuan - HepatoBiliary Surgery and Nutrition",
      "url": "https://hbsn.amegroups.org/article/view/31849/html"
    },
    {
      "title": "Screening for MASLD-related Advanced Fibrosis in Type 2 Diabetes",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT07270822"
    },
    {
      "title": "Name MASLD/MASH — and act on it",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12788892/"
    },
    {
      "title": "Rev.4 Political declaration of the fourth high-level meeting ...",
      "url": "https://healthpolicy-watch.news/wp-content/uploads/2025/09/Political-Declaration-of-UN-High-Level-Meeting-on-NCDs-.pdf"
    },
    {
      "title": "Cost-Effectiveness of MASH Diagnosis and Management Approaches Among Those With Type 2 Diabetes",
      "url": "https://www.ovid.com/journals/janop/fulltext/10.1001/jamanetworkopen.2025.42750~cost-effectiveness-of-mash-diagnosis-and-management"
    },
    {
      "title": "Understanding the Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Time for Action",
      "url": "https://diabetesjournals.org/spectrum/article/37/1/9/153831/Understanding-the-Burden-of-Nonalcoholic-Fatty"
    },
    {
      "title": "10 Questions Answered About New Liver Disease Term 'MASLD'",
      "url": "https://www.medscape.com/viewarticle/996741"
    },
    {
      "title": "Is the change from NAFLD to MASLD driven by political correctness? - Journal of Hepatology",
      "url": "https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05081-X/fulltext"
    },
    {
      "title": "The UN HLM on NCDs - World Hepatitis Alliance",
      "url": "https://www.worldhepatitisalliance.org/unhlm/"
    },
    {
      "title": "Finalized PD on NCDs and Mental Health - REV4",
      "url": "https://cdn.who.int/media/docs/default-source/ncds/finalized-pd-on-ncds-and-mental-health-rev4-3-september-2025.pdf"
    },
    {
      "title": "Cost-effectiveness of advanced hepatic fibrosis screening in individuals with suspected MASLD identified by serologic noninvasive tests",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-025-08434-z"
    },
    {
      "title": "Pharmaco‐Economic Assessment of Screening Strategies for High‐Risk MASLD in Primary Care - Younossi - 2025 - Liver International - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/liv.16119"
    },
    {
      "title": "Economic evaluation of non-invasive test pathways for high-risk metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in the United Kingdom (UK)",
      "url": "https://www.elsevier.es/en-revista-annals-hepatology-16-articulo-economic-evaluation-non-invasive-test-pathways-S1665268125000134"
    },
    {
      "title": "Cost-effectiveness analysis of MASLD screening using FIB-4 based two-step algorithm in the medical check-up",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-025-01740-6"
    },
    {
      "title": "MASLD: time to optimise regional research priorities",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12931381/"
    },
    {
      "title": "United Nations A/80/L.34 General Assembly Distr.: Limited 8 December 2025",
      "url": "https://documents.un.org/doc/undoc/ltd/n25/343/94/pdf/n2534394.pdf"
    },
    {
      "title": "World leaders adopt a historic global declaration on noncommunicable diseases and mental health",
      "url": "https://www.who.int/news/item/16-12-2025-world-leaders-adopt-a-historic-global-declaration-on-noncommunicable-diseases-and-mental-health"
    },
    {
      "title": "From Nonalcoholic Fatty Liver Disease to Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: Out with the Old, in with the New",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10856125/"
    },
    {
      "title": "NAFLD Vs MASLD: What Changed In 2023?",
      "url": "https://www.nirvanaclinics.com/nafld-vs-masld/"
    },
    {
      "title": "NAFLD to MASLD: What’s In A Name Change? — Clinical Research Philadelphia",
      "url": "https://www.phillyresearch.com/blog/nafld-to-masld"
    },
    {
      "title": "Screening for MASLD is Cost-Effective for Patients, Study Suggests",
      "url": "https://www.hcplive.com/view/screening-for-masld-cost-effective-for-patients-study-suggests"
    },
    {
      "title": "Lean metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Current insights and knowledge gaps - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521690X26000291"
    },
    {
      "title": "Non-lean versus lean MASLD: associations with advanced cardiovascular-kidney-metabolic syndrome in adults with type 2 diabetes mellitus, a cross-sectional study - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13493292/"
    },
    {
      "title": "Lean MASLD Carries Similar Risk as Overweight, Obese Disease",
      "url": "https://www.ajmc.com/view/lean-masld-carries-similar-risk-as-overweight-obese-disease"
    },
    {
      "title": "Metabolic Signatures in Lean MASLD: Current Insights and Future Directions - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12471909/"
    },
    {
      "title": "WEGOVY (semaglutide) injection, for subcutaneous use",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/215256s024lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "Semaglutide therapy for metabolic dysfunction–associated... : Hepatology",
      "url": "https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/semaglutide_therapy_for_metabolic.1465.aspx"
    },
    {
      "title": "Lean MASLD in U.S. Adults: Undiagnosed Burden and Metabolic Features from NHANES 2017–2020",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s11606-025-10086-8"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}