{
  "id": "escherichia-coli",
  "title": "大肠杆菌",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "大肠杆菌是一种生活在哺乳动物肠道中的革兰氏阴性细菌，也是分子生物学的核心模式生物。",
  "category": "science",
  "subcategory": "biology",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "大肠埃希氏菌",
    "大肠埃希菌"
  ],
  "generated_at": "2026-10-08",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
  "url": "https://aiwiki.page/zh/escherichia-coli/",
  "translations": {
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      "url": "https://aiwiki.page/en/escherichia-coli/",
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  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "大肠杆菌（通常缩写为 E. coli）是一种杆状、革兰氏阴性的细菌，属于肠杆菌科。1885 年，Theodor Escherich 首次从婴儿粪便中分离出该菌，并将其命名为 Bacterium coli commune。它定殖于人类和其他温血动物的肠道中，其中大多数菌株是无害的。然而，部分菌株会引起腹泻、尿路感染、败血症等疾病，而且大肠杆菌是水体粪便污染的标准指示菌。\n\n它的重要性远不止于医学领域。由于大肠杆菌生长迅速、培养成本低廉，并且能够被精确地进行基因操作，它已成为分子生物学的主要模式生物之一。关于基因调控、DNA复制以及细菌遗传物质交换的奠基性研究大多在这种生物中完成。它也是重组DNA技术的主力宿主，包括人胰岛素的生产。\n\n本词条涵盖大肠杆菌的分类与发现、细胞结构和基因组、代谢与生长、基因调控、遗传交换与实验室菌株、在研究与生物技术中的作用、在人体肠道中的地位、致病变种、在实验室和环境中的进化，以及抗生素耐药性的传播。"
    },
    {
      "heading": "分类、发现与命名",
      "text": "分类地位\n\n大肠杆菌属于细菌域。按照标准分类，它隶属于肠杆菌科、肠杆菌目和γ-变形菌纲。菌株为革兰氏阴性、兼性厌氧、不形成芽孢的杆状生物，因此既能在有氧条件下进行呼吸，也能在氧气匮乏时转而利用其他代谢途径，且不产生内生孢子。该种是大肠杆菌属的模式种，而该属又是肠杆菌科的模式属，这使该生物在其所属类群的分类学体系中具有正式的基础性地位（大肠杆菌是大肠杆菌属的模式种，而该属又是肠杆菌科的模式属。）。\n\n发现与最初的名称\n\n该菌于1885年由儿科医生西奥多·埃舍里希（Theodor Escherich，1857–1911）首次描述，当时他正在研究新生儿和婴儿的肠道细菌。1884年，埃舍里希在慕尼黑居住期间开始研究婴儿肠道中的细菌，以及这些细菌在出生后的变化。1885年7月14日，他以普通大肠杆菌（Bacterium coli commune）之名，将这项工作提交给形态学与生理学学会（埃舍里希于1885年7月14日正式向形态学与生理学学会提交了关于普通大肠杆菌的工作。）。该种加词指的是分离来源：“coli”表示埃舍里希是在结肠中发现该菌的。最初的分离株编号为NCTC 86，于1885年从一名无明显腹泻症状的儿童体内分离得到，并于1919年存入一家国家菌种保藏机构（该菌株由李斯特研究所于1919年存入国家典型培养物保藏中心，NCTC）。此后，人们又为该种确定了一个独立的模式菌株：1963年，菌株U5/41被选定为新模式株（neotype）。该菌株于1941年从一名患膀胱炎的丹麦患者尿液中分离得到。\n\n该名称曾多次变更。经过细菌分类修订后，1895年，Migula将其重新归入Bacillus coli（大肠芽孢杆菌）。目前使用的双名法名称归于Castellani和Chalmers（1919年），并于1980年《细菌名称认可名录》（Approved Lists）中获得正式承认（Escherichia coli (Migula 1895) Castellani and Chalmers 1919 (Approved Lists 1980).）。各资料对该名称正式确立的时间说法不一。一种参考资料称，该名称于1919年已被采用，但直到1958年才获得正式认可。\n\n内部多样性与志贺氏菌的界限\n\n该种内部异质性很大。既有作为肠道共生菌、对宿主无害的菌株，也有对人类和动物构成主要病原的菌株。菌株被划分为系统群（phylogroup），主要依据基因组和分子标记来界定。上文提到的两个历史菌株分别属于A亚群和B2亚群（它属于大肠杆菌A亚群；它携带一个IncFII型质粒，属于B2亚群。）。\n\n最主要的分类学难题涉及引起细菌性痢疾的志贺氏菌属（Shigella）。志贺氏菌的各个种最初是与大肠杆菌分开命名的，各属的分类体系也是各自独立发展起来的。为了鉴定志贺氏菌的种，人们建立了菌体（O）抗原血清分型方法，因为志贺氏菌缺乏表面（K）抗原和鞭毛（H）抗原。此后的基因组数据削弱了这种区分。大肠杆菌与志贺氏菌亲缘关系密切：这两个属成员的整体生化反应相似，在系统发育基因组分析中，二者也没有被划分为相互独立的系统发育类群，而是构成一个彼此交错的单一分支。部分志贺氏菌携带与大肠杆菌相同的O抗原。因此，许多微生物学家认为两者应视为同一个物种复合体，而临床和监管实践仍继续使用两个不同的名称。\n\n血清分型与O157:H7等命名\n\n血清分型是依据表面抗原而非基因组对菌株进行分类。O（菌体）抗原是外膜脂多糖的组成部分，H抗原则是鞭毛的鞭毛蛋白。血清分型依据的是在与特异性兔抗血清进行凝集试验时检测到的菌体脂多糖O抗原和鞭毛H抗原。大肠杆菌的多样性很大：目前已鉴定出200多种不同的O抗原和50多种H抗原。O群定义了血清群，而O抗原与鞭毛H抗原的组合则定义了大肠杆菌的血清型。\n\nO157:H7等命名遵循这一规则。数字157指O群，数字7指鞭毛类型，因此该名称标识的是特定的O/H抗原组合，而非单一的遗传谱系。这在疫情调查中十分重要：基于O（菌体）或H（鞭毛）抗原的血清群分类能为临床分离株提供重要的流行病学信息，而且在疫情调查中，这一方法可以提供菌株之间亲缘关系的初步线索。该方法也有局限：交叉反应、失去表达O抗原能力的“O粗糙型”菌株，以及不表达鞭毛抗原的无动力菌株，都会降低该方法的效率。"
    },
    {
      "heading": "细胞结构与基因组",
      "text": "细胞被膜\n\n大肠杆菌是一种革兰氏阴性杆菌，其细胞被膜由三层主要结构组成。最内层是内膜，即一层磷脂双分子层，承载着呼吸链以及许多转运系统。内膜与外膜之间是周质间隙，其中含有一层很薄的肽聚糖层，仅有一层或数层薄片。外膜是不对称的双分子层，其外层小叶主要由脂多糖（LPS）构成。脂多糖分为三部分：用于将其锚定在膜中的脂质 A、核心寡糖，以及常见的 O 抗原链。O 抗原链伸展到环境中，构成了 O 血清型的基础。\n\n这种结构决定了革兰氏染色的结果。在染色过程中，结晶紫与碘会在细胞内形成复合物。革兰氏阳性菌厚实的肽聚糖网络能够保留这一复合物，而脱色溶剂会溶解革兰氏阴性菌外膜中的脂质，使复合物流失，于是复染用的番红使细胞呈现粉红色。\n\n外膜也限制了抗生素的进入。小的亲水分子主要通过 OmpF、OmpC 等孔蛋白进入，这些孔道会排斥较大的溶质；而许多疏水性药物穿过脂质层的速度很慢。因此，作用于肽聚糖合成的药物，例如青霉素类药物，必须到达周质中的靶酶。孔蛋白通透性降低并伴随外排作用，是常见的耐药途径。\n\n表面结构\n\n大肠杆菌为周生鞭毛菌，数根鞭毛分布于细胞表面。每根鞭毛是由鞭毛蛋白构成的螺旋状丝状体，由嵌入被膜中的旋转马达驱动，马达以质子动力势为能量来源。通过改变旋转方向，细菌得以进行\"跑动-翻滚\"式游动，这是趋化性所依赖的运动方式。\n\n菌毛和纤毛较细，呈毛发状。I 型菌毛数量较多，其顶端的粘附素 FimH 能够结合甘露糖基化的宿主糖蛋白，从而帮助细菌附着于尿路和肠壁。性菌毛则有所不同，它由 F 质粒编码，与受体细胞接触，是接合转移 DNA 所必需的结构，这一过程将在遗传交换一节中说明。\n\n部分菌株还能产生荚膜，即位于外膜之外的多糖层，按其 K 抗原命名。荚膜有助于细胞抵抗干燥和吞噬作用，并促进生物膜的形成。某些荚膜类型与新生儿脑膜炎有关。\n\n染色体与基因组\n\n研究最为深入的实验室菌株 K-12 MG1655 拥有一条环状双链 DNA 染色体，约 460 万个碱基对，编码约 4300 个蛋白质编码基因。染色体并不被膜包裹，而是通过 DNA 超螺旋以及 H-NS、HU 等类核相关蛋白压缩成类核结构。复制从单一起点 oriC 开始，并向两个方向进行。\n\n对不同分离株进行比较后，可将基因组分为核心部分和附属部分。核心基因组几乎为所有菌株所共有，编码管家功能，如中心代谢、转录、翻译和被膜组装。附属基因组在菌株之间存在差异，富含原噬菌体、基因组岛、质粒来源的序列，以及毒力、耐药和特殊代谢相关基因。由于附属部分差异极大，该物种的泛基因组远大于任何单一基因组，一个菌株可能携带数百个另一菌株所缺乏的基因。\n\n质粒与可移动元件\n\n许多菌株还携带质粒，即能以特定拷贝数独立复制的环状 DNA 分子。F 质粒等接合型质粒编码将自身转移至其他细胞的机制，而许多其他质粒则不具备接合能力。质粒常携带耐药基因和毒力基因，是水平基因转移的主要载体。\n\n插入序列是较短的元件，通常长约 1 至 2 千碱基，仅编码其自身转座所需的酶，两端由反向重复序列界定。它们可以插入基因内部并使其失活，也可以介导缺失和重排。转座子则更大，携带额外的\"货物\"基因，例如耐药基因，并可在染色体与质粒之间移动。\n\n整合型原噬菌体是温和噬菌体的基因组，在特定位点整合于染色体中。K-12 染色体含有数个此类原噬菌体，其中一些是隐性的。在肠出血性菌株中，志贺毒素基因携带于原噬菌体上，原噬菌体被诱导激活后会释放出毒素。"
    },
    {
      "heading": "代谢与生长",
      "text": "大肠杆菌是一种兼性厌氧菌，代谢方式灵活多样。它能在葡萄糖及许多其他糖类、有机酸和氨基酸上良好生长。葡萄糖通常经由埃姆登–迈尔霍夫–帕纳斯途径（即糖酵解）分解为丙酮酸。在有氧条件下，丙酮酸转化为乙酰辅酶A，并在柠檬酸循环中被氧化；生成的还原型载体再将电子输送至电子传递链，以氧气作为末端电子受体。当氧气匮乏时，同样的中心代谢途径会改用其他受体继续进行。硝酸盐、亚硝酸盐、延胡索酸和二甲基亚砜都可以在厌氧呼吸中充当末端受体，具体选择取决于细胞针对现有电子受体所诱导表达的酶。正是由于这种灵活性，大肠杆菌既能利用氧气有限的肠道环境，也能利用氧气充足的开放环境。\n\n当既无氧气、又没有合适的呼吸受体时，大肠杆菌依靠混合酸发酵获取能量。丙酮酸甲酸裂解酶将丙酮酸分解为乙酰辅酶A和甲酸，随后细胞将中间产物还原，生成乳酸、乙酸、乙醇、琥珀酸和甲酸等混合终产物。甲酸还可被甲酸氢解酶进一步裂解为二氧化碳和氢气。这些产物的比例，尤其是大量产酸的特点，是鉴定肠杆菌科细菌的几项经典生化试验的依据。在IMViC系列试验（吲哚、甲基红、V-P、柠檬酸盐）中，大肠杆菌通常吲哚试验阳性、甲基红试验阳性，因为其产生的酸使pH降得足够低，从而使指示剂变红。它通常V-P试验阴性，因为它不会将丙酮酸转化为乙偶姻；柠檬酸盐试验阴性，因为它不能以柠檬酸盐作为唯一碳源。这一反应模式将它与许多近缘物种区分开来。\n\n在封闭的分批培养中，细菌的生长遵循一套特征性的过程，通常用细菌生长曲线来描述。接种到新鲜培养基后，细胞先进入迟滞期，此时它们合成适应新环境所需的酶和核糖体。随后进入指数（对数）生长期，每个细胞以恒定速率通过二分裂进行分裂。在37 °C、营养丰富的培养基中，条件最适时倍增时间约为20分钟。随着营养物质耗尽、代谢废物积累，生长减缓，培养物进入稳定期，此时活菌数基本保持不变，细胞会改变基因表达以求存活。最终，种群进入衰亡期并逐渐减少。生长速率还强烈依赖于温度和pH。大肠杆菌能在较宽的温度范围内生长，但在接近37 °C时生长最快，这与哺乳动物肠道的温度相吻合。它能耐受较宽的pH范围，最适生长pH接近中性；即便外界pH发生变化，其胞内pH也会被主动维持在接近中性的水平。\n\n大肠杆菌的能量获取通过质子动力势实现。呼吸复合体和电子传递链将质子从细胞质泵出，穿过内膜，从而形成电位差和pH梯度。两者合计的电化学势通常约为150–180 mV。质子通过ATP合酶的膜结构域流回细胞内，这一流动使该酶的c环旋转，进而驱动催化性F1亚基合成三磷酸腺苷（ATP）。大肠杆菌的c环由10个亚基组成，因此合成每个ATP大约需要3至4个质子。同一质子梯度还为鞭毛旋转和营养物质的主动运输提供动力，这意味着细胞的能量需要在多个过程之间分配。"
    },
    {
      "heading": "基因调控",
      "text": "lac操纵子\n\n大肠杆菌的乳糖系统是基因控制的经典模型。在1961年弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）提出的模型中，三个结构基因 lacZ（β-半乳糖苷酶）、lacY（乳糖透过酶）和 lacA（硫代半乳糖苷转乙酰酶）由同一个启动子（生物学）共同转录为单一转录单位，他们将其称为操纵子。启动子旁边是操纵基因，这是一段DNA序列，LacI阻遏蛋白与之结合，从而在物理上阻止RNA聚合酶进行转录（生物学）。乳糖本身并不直接作用于阻遏蛋白。少量β-半乳糖苷酶将乳糖转化为别乳糖，别乳糖与LacI结合，使其构象改变并从操纵基因上脱离。因此，别乳糖是天然的诱导物，而不能被代谢的类似物IPTG在实验室中也被广泛用于同样的目的。雅各布和莫诺根据缺陷所在的位置区分组成型突变体：操纵基因的突变只影响与之相邻的基因（顺式作用），而阻遏蛋白基因的突变则影响所有这些基因（反式作用）。这一逻辑，即顺式作用的DNA位点加上可扩散的反式作用蛋白质，成为此后人们思考所有生物基因表达的范式。\n\n分解代谢物阻遏与CRP–cAMP系统\n\nlac操纵子还受到正向调控，以确保优先利用葡萄糖。葡萄糖充足时，磷酸转移酶系统会降低腺苷酸环化酶的活性，因此细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）维持在较低水平。葡萄糖减少时，cAMP升高并与分解代谢物激活蛋白CRP（又称CAP）结合。CRP是一种二聚体，它结合在lac启动子上游的位点，并帮助招募RNA聚合酶。由此形成双条件逻辑：只有在乳糖存在且葡萄糖匮乏时，lac基因才会被强烈表达。在同时含有两种糖的分批培养中，这会产生二次生长（diauxic growth）现象：细胞先消耗葡萄糖，短暂停顿，然后转而利用乳糖。同样的CRP–cAMP机制还控制许多其他分解代谢操纵子，因此它是连接碳水化合物可利用性与整体代谢程序的核心环节。\n\nSigma因子与应激特异性启动子组\n\n细菌RNA聚合酶通过与一种sigma因子结合形成全酶，sigma因子负责识别启动子序列。管家型因子σ70（由 rpoD 编码）驱动生长细胞中的大多数基因表达，识别共有的-10区（TATAAT）和-35区（TTGACA）元件。其他sigma因子则将同一个核心酶引导至不同的基因组。σ32（RpoH）控制热休克反应，它在正常条件下不稳定，但温度升高或错误折叠的蛋白质积累时其水平会上升。由此诱导的伴侣蛋白（如DnaK和GroEL）有助于恢复蛋白质折叠。σS（RpoS）调控稳定期和一般应激相关基因，σE（RpoE）响应细胞包膜的损伤，σ54（RpoN）介导对氮限制的应答，σ28（FliA）则激活鞭毛基因。抗sigma因子可以将这些蛋白隔离起来，直到信号将其释放。由于一个sigma因子就能同时改变几十到几百个基因的转录，切换sigma因子是重新编程细胞的一种高效方式。\n\n双组分系统与全局调控因子\n\n许多环境信号由双组分系统感知。膜结合的传感器组氨酸激酶受到刺激后，会在一个组氨酸残基上发生自身磷酸化，随后把磷酸基团转移到同源应答调节因子的一个天冬氨酸残基上，后者通常作为转录因子发挥作用。EnvZ–OmpR这一对感知渗透压，并调节孔蛋白OmpF与OmpC的比例，这与渗透作用平衡有关。PhoQ–PhoP这一对感知低镁及其他条件，控制与抗菌肽抗性相关的基因。大肠杆菌基因组编码数十个此类系统，它们之间可能存在交叉对话。其他调控因子则整合更广泛的输入信号。FNR和ArcA/ArcB系统响应氧的可利用性，Fur控制铁的摄取，类核蛋白H-NS则使许多来自水平转移、富含AT的基因沉默。\n\n细胞间的变异性\n\n基因表达在单个细胞水平上存在噪声。2002年，Elowitz及其同事在同一个细胞中、置于相同启动子之下放置了两个分别编码不同荧光蛋白的报告基因，并利用二者的相关程度，把内在噪声（来自单个转录事件的随机时机）与外在噪声（来自共享细胞条件的差异）区分开来。2004年，Ozbudak及其同事证明lac系统可以表现出双稳态：在中等诱导物浓度下，一些细胞被完全诱导，而另一些细胞仍未被诱导。由于乳糖透过酶会导入诱导物，正反馈回路会放大细胞间的微小差异。这种异质性意味着克隆群体中可能包含表型不同的亚群，这是一种在环境波动时可能有利的“押注对冲”（bet-hedging）策略。"
    },
    {
      "heading": "基因交换与实验室菌株",
      "text": "经典细菌遗传学的许多内容都是在大肠杆菌中建立的，这种生物作为模式生物的价值，部分取决于其DNA在细胞之间转移的方式。在该物种中，已被确立或详细研究的遗传物质转移途径有三种：接合、中断交配和转化。成为标准实验室菌株的谱系还有一段有文献记载的历史，这段历史会影响人们对实验结果的解读。\n\n接合、F质粒与Hfr菌株\n\n1946年，Joshua Lederberg与Edward Tatum将两株K-12的营养缺陷型菌株混合，这两株菌各自都无法合成某些营养物质。单独检测时，两株菌在基本培养基上都不能生长。但当Lederberg和Tatum先将两株菌混合，再将混合物涂布在同样的无营养基础培养基上时，便出现了菌落。这些原养型菌落表明亲代细胞之间交换了遗传信息，这一结果以《大肠杆菌中的基因重组》为题发表于《自然》杂志。后来，Davis通过一系列实验表明，转移需要细胞直接接触，这排除了游离DNA是该过程途径的可能。\n\n遗传因子是F（fertility，育性）质粒，这是一种约100千碱基对的环状元件。携带它的供体细胞记为F+，缺少它的受体细胞记为F−。F质粒的转移涉及性菌毛的形成，借此DNA可从供体菌株（F+）转移到受体菌株（F−）。接受了F质粒的受体通常自身也会变成F+。有些F+细胞的F质粒整合到了染色体中，这类菌株称为Hfr（high frequency of recombination，高频重组）菌株。接合过程中，与整合位点相邻的供体染色体DNA片段会被转移到受体中。这种转移往往是不完整的，因此受体仍为F−，但会获得新的染色体基因，并可将其整合进自身基因组。由于整合位点是固定的，Hfr菌株会从该位点开始，以固定顺序转移宿主的遗传标记。因此，相比F+细胞，Hfr菌株更适合用于研究染色体基因。\n\n中断交配与环状图谱\n\nElie Wollman和François Jacob利用了这种有序转移。他们的中断交配技术将Hfr供体与F−受体混合，然后在不同时间强行分开交配对，通常使用厨房用的搅拌机。通过在混合后的不同时间实验性地打断细胞交配对，并检测哪些基因已经进入受体细胞，科学家建立了大肠杆菌染色体的遗传图谱。某个标记首次出现在受体中的时间，即作为它在图谱上的位置，距离以分钟表示。基因标记越靠近起点，在接合过程中被转移到受体的机会就越大。整条染色体的完整转移大约需要100分钟，因此该图谱是基因组上基于时间的线性刻度。\n\n染色体为环状的结论，来自对多株Hfr菌株的比较，这些菌株的F质粒整合在不同位点。每个整合位点给出不同的线性顺序，而相互重叠的图谱共同证实了大肠杆菌染色体的环状拓扑结构。Wollman和Jacob的方法在DNA测序出现之前就确定了基因顺序，并成为细菌遗传学的基本工具；他们的工作也为François Jacob获得诺贝尔奖的研究奠定了基础。\n\n转化\n\n转化与接合不同，受体细胞无需细胞间接触，而是从周围环境中摄取游离DNA。大多数大肠杆菌菌株并不具备天然的这种感受态，因此人们开发了实验室方法，使它们能够摄取质粒DNA。标准方法是将细胞置于氯化钙溶液中冷却，然后给予短暂的热冲击，使质粒得以进入细胞。转化是常规质粒克隆的基础，已被用于导入外源DNA，再由细胞进行增殖。在某些其他细菌中，其效率远低于天然的遗传交换；线性DNA常被宿主的限制修饰系统降解，这也是使用环状质粒的原因之一。\n\n标准实验室菌株的来源\n\n两大主要实验室谱系是K-12和B。K-12的来源很直接：1922年，它从加利福尼亚州帕洛阿尔托一名白喉康复患者的粪便中分离出来。20世纪40年代，Charles Clifton和Edward Tatum将其采用为模式生物。20世纪40年代产生的早期突变株，例如Gray和Tatum描述的58号和679号菌株，被认为是有文献记载的最古老的衍生株，目前所有使用的大肠杆菌K-12菌株都是58号或679号菌株的后代，或与它们非常接近的近缘株。几十年间，研究人员又用氮芥、紫外线、X射线等试剂处理大肠杆菌K-12，引入了更多突变。广泛使用的MG1655菌株由Mark Guyer从W1485菌株衍生并命名，而W1485菌株是在Joshua Lederberg实验室中，由原始K-12分离株的穿刺培养后代衍生而来。\n\n这些菌株的遗传背景对实验很重要。该菌株作为实验室菌株保存，遗传操作极少，只是消除了温和噬菌体λ和F质粒；然而K-12的祖先菌株仍携带F质粒和λ噬菌体，并且经历了大量实验室环境下的进化。K-12还缺乏O抗原合成能力，这一特征使其与许多天然分离株区分开来。像MG1655和W3110这样的K-12菌株，与共生菌或环境分离株有很大不同，因此不能想当然地认为从K-12得出的结论适用于其他菌株。B谱系的历史则更加模糊：1942年，Delbrück和Luria在研究噬菌体T1和T7时，最早将该菌株命名为大肠杆菌B。由于研究人员之间交换并重新命名样本，B菌株的历史更为复杂，目前最常见的例子是BL21菌株及其衍生株。"
    },
    {
      "heading": "研究历史与模式生物地位",
      "text": "多项分子生物学的奠基性实验直接或间接地利用了大肠杆菌，包括通过感染它的病毒进行的研究。这种细菌能在简单的培养基上快速生长，其遗传学特性易于操作，而它的病毒——噬菌体——则使人们得以探究遗传的基本问题。\n\n噬菌体研究与突变及遗传物质的本质\n\n1943年，当时任教于印第安纳大学的萨尔瓦多·卢里亚与任教于范德比尔特大学的马克斯·德尔布吕克发表了一项检验：大肠杆菌对T1病毒的抗性是在接触病毒之前就已出现，还是由病毒诱导产生。他们的波动试验培养了许多小型平行培养物，再将每个培养物分别涂布于噬菌体平板上。如果抗性是由病毒诱导的，那么各培养物中抗性细胞的数量应当差异不大；然而实际结果是数量差异很大，许多培养物中根本没有抗性细胞。这一结果支持了随机、预先存在的突变被病毒选择的观点，通常被视为选择作用于随机变异的早期证明（卢里亚—德尔布吕克实验）。\n\n1952年，阿尔弗雷德·赫尔希与玛莎·蔡斯利用T2噬菌体感染大肠杆菌。由于DNA含有磷而不含硫，蛋白质含有硫而通常不含磷，他们用放射性磷标记噬菌体DNA，用放射性硫标记蛋白质外壳。感染之后，通过搅拌器将空的噬菌体外壳从细菌表面剥离，再经离心使细胞与碎片分离。结果显示，大部分磷标记进入了细菌内部，而大部分硫标记则留在外部。作者得出结论：进入细胞并指导新噬菌体产生的是DNA而非蛋白质，这确立了DNA是遗传信息载体的地位（赫尔希—蔡斯实验）。\n\nDNA的半保留复制\n\n1958年，马修·梅塞尔森与富兰克林·斯塔尔在《美国国家科学院院刊》上报告了大肠杆菌中DNA的复制方式。他们先将细菌培养在含有重氮同位素¹⁵N的培养基中，再转移到含有常见同位素¹⁴N的培养基中。两人于1957年共同建立了氯化铯密度梯度离心法，利用该方法按密度分离DNA。经过一轮复制后，所有DNA都是重链与轻链的杂合体；经过第二轮复制后，则同时出现了杂合DNA和完全轻链的DNA。这一结果排除了保守复制，支持了沃森和克里克于1953年提出的半保留复制模型，即每个子代分子保留一条亲代链，并新合成一条链（梅塞尔森—斯塔尔实验；另见 DNA复制）。\n\n信使RNA、核糖体与遗传密码\n\n早期关于基因表达的许多研究都是在大肠杆菌中完成的。1961年，悉尼·布伦纳、弗朗索瓦·雅各布、马修·梅塞尔森及其同事发现了一种不稳定的RNA中间体，它将基因的信息传递到核糖体上，即现在所称的信使RNA。随后，马歇尔·尼伦伯格、海因里希·马特伊等人利用大肠杆菌的无细胞提取物（其中含有核糖体以及进行翻译所需的其他组分）证明了人工合成的RNA能够指导蛋白质合成，并将氨基酸与特定的三联体密码子对应起来。这些成果有助于完成遗传密码的破译。\n\n基因组测序与参考地位\n\n1997年，弗雷德里克·布拉特纳领导的团队发表了大肠杆菌K-12菌株MG1655的完整基因组序列。该染色体为环状，约含460万个碱基对，编码约4300种蛋白质。这篇论文常被描述为第一个被完整测序的自由生活生物，但这一说法并不准确：流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）的基因组已于1995年发表。大肠杆菌的测序更适合被视为第一个被完整测序的广泛使用的实验室模式生物，并为其他细菌的基因组注释提供了范本。该生物至今仍是标准的参考对象，因为其菌株、培养条件和遗传学工具都有详尽的记录，因此用它建立的实验方案可以在不同实验室间重复，并作为细菌遗传学的范例用于教学。"
    },
    {
      "heading": "生物技术与工业应用",
      "text": "大肠杆菌之所以成为分子生物技术的核心宿主，是因为它的遗传学背景清楚，能在廉价培养基上快速生长，并且容易摄取外源DNA。克隆实验通常依赖带有复制起点、抗生素抗性标记和多克隆位点的质粒，使插入片段能够在细胞内扩增。表达载体还会加入启动子，以驱动插入的基因进行高强度转录；宿主菌株如BL21及其衍生株则因表达量高、蛋白酶活性低而被选用。这些工具是大多数重组DNA研究的基础。\n\n重组蛋白生产\n\n人胰岛素是具有里程碑意义的产品。1978年，Genentech公司的David Goeddel及其同事通过在大肠杆菌中表达胰岛素的A链和B链并将其组装，合成了首个重组DNA（rDNA）人胰岛素。首个获准上市、采用重组DNA技术生产的药物是人胰岛素，由Genentech公司研发，并于1982年授权给礼来公司（Eli Lilly）生产销售。\n\n过量表达往往会带来实际问题。外源蛋白在大肠杆菌中通常以包涵体的形式积累，包涵体由不溶的错误折叠蛋白聚集体组成。在早期关于胰岛素生产细胞的研究中，这些聚集体非常丰富，在产量最高时，包涵体可能占据大肠杆菌细胞体积的20%。聚集也有其优点：不溶性的蛋白产物能保护前胰岛素免受微生物细胞内蛋白水解酶的降解。由于聚集体密度较大，可以通过离心与其他细胞碎片分离。但之后的回收过程十分繁琐。下游步骤包括溶解聚集体、洗涤、化学切割、色谱纯化以及复性为有活性的形式，所有关键的下游加工环节都必须在成本与效果之间权衡。即便如此，大多数重组胰岛素类药物仍然是从大肠杆菌包涵体中生产的。\n\n第二个实际隐患是内毒素。收获时细胞破裂会释放外膜上的脂多糖，而它对人体是一种强效热原。因此，用于注射的制剂必须去除内毒素，通常采用色谱法，并用标准方法进行检测。研究人员常通过改造菌株来减少这种污染。\n\n代谢工程与底盘菌株\n\n大肠杆菌也是化学品生产的平台。由于其遗传背景清晰、便于遗传改造，且生长特性良好、营养需求低，大肠杆菌已被选作生产多种有价值化学品的主力菌株。目前已开发出用于生产生物燃料、有机酸、氨基酸、糖醇和生物高分子的工程菌株。仅氨基酸市场规模就相当可观：每年生产的氨基酸超过200万吨，主要用于饲料、医药和食品添加剂等领域。常见的策略包括增加目标途径中酶基因的拷贝数以提高通量，以及通过破坏或敲除来去除竞争性途径。例如，芳香族氨基酸由莽草酸途径中的分支酸合成，代谢工程师常对这一途径进行改造。已报道的产量显示了这些研究的规模：一株菌株达到了878 mM的乙酸，葡萄糖得率为0.5 g/g；另一例中，在补料分批发酵中丙酮酸的产量超过每摩尔葡萄糖1.78摩尔。\n\n合成生物学进一步推动了标准宿主的理念。设计者希望宿主背景可预测，因此构建了\"底盘\"菌株，即去除了非必需DNA的菌株。为了使其行为更可预测，这些底盘菌株被设计为基因组缩减的版本，以尽量降低生物学复杂性。例如，MDS42菌株是通过系统性地删除MG1655菌株中的非必需基因、可移动DNA元件和隐性原噬菌体而得到的。另一个缩减菌株DGF-298只有一条环状染色体，长2,991,126 bp，含有2831个基因。然而，缩减并不能保证稳定性。在饥饿条件下的恒化器实验中，MDS42的基因组缩减并未使底盘菌株在代谢压力下变得稳定。缩减株和亲本菌株的突变率都有所上升，因此这种优势是有条件的。\n\n生物传感器、生物修复与结构生物学\n\n工程化细胞还可以充当传感器。一种常见设计是将基因表达报告元件（如荧光蛋白）与对目标化合物作出响应的受调控启动子相连；这种方法已被用于检测重金属和砷等污染物，此类装置通常被称为生物传感器。另有一些菌株被提议用于生物修复，即让细胞降解或固定污染物。实际应用中涉及的遏制与生物安全问题，限制了这些菌株在受控环境之外的使用。\n\n在结构生物学中，大肠杆菌是用于表达X射线晶体学和冷冻电镜研究所需蛋白的常用宿主。它生长迅速，蛋白质折叠机制简单，因此能够较方便地制备毫克级的目标蛋白，并且目标蛋白可以融合亲和标签以便纯化。部分蛋白会用同位素或硒代蛋氨酸标记，以辅助结构测定。这些应用都依赖于前文所述的克隆与表达工具。"
    },
    {
      "heading": "肠道中的共生角色",
      "text": "大肠杆菌（Escherichia coli）是出生后最早在人体肠道中定居的微生物之一，并会延续到成年期，作为肠道菌群中数量不多但稳定的一部分存在。一项针对健康新生儿的研究发现，首次排出的胎便中检测不到可培养的大肠杆菌；经剖宫产出生的婴儿直到大约第三天才检测到它，到第四天便已大量定居。研究者得出结论，无论分娩方式或性别如何，定居都发生在出生之后。由于这些早期定居菌是兼性厌氧菌，它们会消耗肠腔中的氧气，营造出厌氧环境，使双歧杆菌（Bifidobacterium）、梭菌（Clostridium）和拟杆菌（Bacteroides）等专性厌氧菌得以立足。在成年人中，大肠杆菌通常只占菌群的很小一部分，一篇综述估计其比例不到人体肠道微生物组的1%。它最常见于结肠的黏液层中。\n\n该物种还通过自身代谢参与宿主营养。大肠杆菌以分支酸为原料合成电子载体甲萘醌（维生素K2），分支酸由莽草酸途径提供。六种酶将分支酸转化为萘醌环，随后该环与异戊二烯侧链相连，并经过异戊烯化和甲基化修饰。在厌氧条件下，大肠杆菌主要产生MK-8，而拟杆菌属则产生更长的MK-10和MK-11。然而，细菌合成的甲萘醌吸收效率很低，人类获取维生素K2的主要功能性来源仍是饮食。已有研究描述，结肠中的大肠杆菌可将膳食中的叶绿醌（维生素K1）转化为MK-7，但其对整体维生素K状态的贡献被认为微乎其微。因此，肠道中甲萘醌的产生更应被理解为细菌的代谢产物，而非人体的主要营养来源。\n\n大肠杆菌还参与定植抗性，即常驻菌群对入侵者提供的保护作用，这种作用有时也被称为屏障效应。目前提出的机制包括：与入侵者直接竞争营养、占据黏附位点、产生抑制性物质，以及刺激宿主防御。早期的人体证据来自志愿者实验：给他们喂食从自身粪便中分离出的大肠杆菌菌株，这些菌株未能定植。在小鼠实验中，人源共生菌株HS和Nissle 1917占据了O157:H7菌株EDL933所利用的同一糖类生态位，并阻止了后者定植。作者由此认为，结果取决于常驻菌群消耗了多少所需营养。共生大肠杆菌生物膜在致病性大肠杆菌或肺炎克雷伯菌进入时也会产生特异性反应；在预先定植的小鼠中，删除基因yiaF和bssS会改变病原菌的定植情况。竞争的主要手段之一是细菌素，例如大肠菌素，它们可以杀死亲缘关系较近的细菌。然而，2020年的一项研究发现，在健康小鼠中实现持续定植并不需要产生大肠菌素，而同时携带大肠菌素及其免疫基因似乎会带来轻微的适应性代价。因此，大肠菌素在排除病原菌中的作用取决于具体情境。竞争还受宿主组织状态的影响：在一个小鼠模型中，链霉素诱导的炎症通过硝酸盐呼吸增加了大肠杆菌的定植，表明抗生素造成的菌群扰动可以使平衡向该细菌倾斜。\n\n共生大肠杆菌还与宿主的免疫系统相互作用。在悉生小鼠中，共生菌株CEC15被报道可增强肠道防御，并在慢性结肠炎模型中发挥保护作用。对共生大肠杆菌的综述描述了其在保护肠上皮免受损伤、影响宿主脂肪储存以及刺激肠道血管生成等方面的作用。交叉喂养是另一个重要联系。除了消耗氧气和提供甲萘醌，该物种还会产生乙酸盐、甲酸盐和乳酸盐等发酵产物，供其他肠道厌氧菌作为底物利用。同一共生菌群也是致病谱系的来源，因为一些菌株通过质粒、致病岛、转座子和噬菌体等水平基因转移获得了毒力基因和耐药基因。"
    },
    {
      "heading": "致病菌株与疾病",
      "text": "生活在肠道中的大多数大肠杆菌是无害的共生菌，但有几个谱系获得了使其能够致病的毒力基因。部分毒力基因位于可移动遗传元件上，因此由于可移动遗传元件的转移，某些菌株可能携带来自多种致病型的毒力基因。这也是为什么致病型的划分虽然有用，但界限并不总是清晰（参见水平基因转移）。\n\n腹泻性致病型\n\n腹泻性大肠杆菌群主要引起腹泻，尤其是在儿童和旅行者中。临床上最常被识别的有五种致病型，它们之间的区别主要在于致病方式：\n\n- **产肠毒素性大肠杆菌（ETEC）**产生质粒编码的不耐热肠毒素（LT）和耐热肠毒素（ST），或同时产生两者。这些毒素促使液体进入肠腔，造成水样腹泻。在前往流行地区的成人旅行者中，ETEC 是腹泻的首要病因。\n- **肠致病性大肠杆菌（EPEC）**以黏附脱落损伤（attaching-and-effacing lesions）为特征，这种损伤由肠细胞脱落位点（LEE）致病岛介导。这些损伤会破坏小肠细胞的微绒毛。EPEC 是全球婴幼儿腹泻病的重要病因。\n- 肠出血性大肠杆菌（EHEC），又称产志贺毒素大肠杆菌（STEC），最为人所熟知的是 O157:H7 血清型。其噬菌体编码的 stx1 和/或 stx2 基因决定志贺毒素的产生。O157:H7 血清型与一种类志贺毒素有关，可引起出血性结肠炎和溶血性尿毒综合征等全身性临床症状。因此，STEC 感染是溶血性尿毒综合征（HUS）最常见的病因。\n- **肠侵袭性大肠杆菌（EIEC）**侵入结肠黏膜细胞。它不依赖肠毒素，临床上与志贺氏菌相似，可引起痢疾样疾病。其侵袭基因位于一个大型毒力质粒上，该质粒编码III型分泌系统。\n- **肠聚集性大肠杆菌（EAEC）**以层叠、砖块状的排列方式黏附于肠黏膜，并形成生物膜，这也是其与长期水样腹泻相关的原因。\n\nEPEC、EHEC 和 EIEC 都依赖III型分泌系统将效应蛋白注入宿主细胞，而 ETEC 和 EAEC 则采用更简单的、不依赖III型分泌系统的机制。\n\n肠外致病性大肠杆菌\n\n肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）构成一个独立的类别。ExPEC 分离株是兼性病原体：它们在肠道中以共生菌的形式存在，属于正常菌群；而在肠道之外，主要与新生儿脑膜炎和尿路感染有关。尿路致病性大肠杆菌（UPEC）是尿路感染（UTI）的主要病原体，也是复发性尿路感染（RUTI）的主要原因。\n\n在新生儿中，大肠杆菌是早发型败血症和脑膜炎的主要病因。母体定植率约为 20–30%，分娩过程中经常发生垂直传播。在足月儿中，它是第二常见的病原体；在早产儿中，则是首要病原体。连同 GBS 一起，它约占全部病例的 60%。肠道内的持续存在还可能导致复发：在一例已报告的婴儿病例中，复发感染与一株仍存留于粪便中的菌株有关。其基因组与最初分离株一致，提示 NMEC 可能在肠道内持续存在并导致反复感染。\n\n毒力机制\n\n致病菌株采用多种相互重叠的策略。黏附素（如菌毛蛋白）介导其附着于宿主表面，III型分泌系统则将效应蛋白输送到上皮细胞中。毒素直接作用于宿主组织：不耐热和耐热肠毒素干扰液体转运，志贺毒素则破坏血管内皮。铁获取对肠外疾病也很重要。在一项针对新生儿脑膜炎分离株的基因组研究中，最常见的基因是参与铁摄取的基因，包括肠杆菌素（98%）、耶尔森菌素（98%）、产气杆菌素（62%）和沙门菌素（55%）等铁载体系统。\n\n传播与监测\n\n腹泻性菌株通过粪-口途径传播。受污染的食物和水，以及与感染者的密切接触，是主要传播途径，暴发事件也遵循相同的原则。生乳制品和农产品是反复出现的传染源。在 2026 年一起与生乳制品有关的暴发中，美国疾控中心（CDC）报告共 9 例患者，分布于三个州。其中 3 人住院，1 人发展为溶血性尿毒综合征（HUS），这是一种可导致肾衰竭的严重疾病。2022 年一起与快餐连锁店有关的更大规模暴发中，在六个州共发现 109 例病例。\n\n暴发的发现依赖于实验室监测。细菌会通过全基因组测序（WGS）这一方法进行 DNA 指纹分析。WGS 显示，患者样本中的细菌在基因上高度相关。这使公共卫生部门能够将原本分散的病例联系起来。治疗也需要谨慎：对于产志贺毒素大肠杆菌感染的患者，不推荐使用抗生素，因为这可能会增加发生 HUS 的风险。当前的暴发报告也显示，病例数统计并不完整。在 2026 年 9 月一起由 O26 感染引起的多州暴发中，由于许多轻症感染从未接受检测，该次暴发的实际患病人数很可能远高于报告数字。"
    },
    {
      "heading": "进化与生态",
      "text": "长期实验进化\n\nRichard Lenski 的长期进化实验（LTEE）于1988年2月24日启动，最初使用12个无性繁殖的E. coli种群，它们都源自同一个祖先克隆，在葡萄糖限量的基本培养基中培养，每天转接一次。到2024年8月，这些种群已超过80,000代。新冠疫情期间菌株被冻存，之后复苏，实验的管理权从 Lenski 的实验室转交给密歇根州立大学的 Jeffrey Barrick。\n\n该实验最著名的结果是柠檬酸盐利用能力的进化。培养基中含有大量柠檬酸盐，它可作为铁螯合剂，但在有氧条件下，没有任何种群能将其作为碳源利用。大约31,000代之后，12个种群中的一个产生了能以柠檬酸盐为碳源生长的谱系。一次基因重复激活了一个此前不表达的二羧酸和三羧酸转运蛋白，该性状出现在该种群并存的三个谱系之一中。不同报告给出的代数略有差异，有些认为该事件发生在约33,000代时。原研究团队曾将此事件视为可能的物种形成事件。2015年的一项重新分析则认为，这一事件之所以罕见，是由实验条件造成的，而非独特的进化事件：在相似培养基中，12至100代之内就出现了46个独立产生的柠檬酸盐利用突变体。在这12个种群中，遗传变化总体上遵循相似的轨迹，这使柠檬酸盐谱系成为值得注意的例外。\n\n群体遗传学\n\n大肠杆菌兼具几个塑造其多样性的特征。无论是在单个宿主体内，还是在其所定殖的众多宿主之间，它的种群都非常庞大，因此即使是微小的适合度差异也能被选择有效作用。它的突变来源持续不断，核心基因组中的突变随时间累积，形成通过突变、自然选择和遗传漂变而分化的谱系。该物种还高度开放于水平基因转移：质粒、噬菌体和转座元件会在谱系之间转移基因，因此亲缘关系较远的菌株也可能获得大段的附属DNA。因此，该物种的多样性更适合描述为“共享的核心加上不断变动的附属基因库”，而非一组界限清晰的分支。群体水平的分析因此常认为，重组和基因流与点突变同样重要。\n\n宿主外的存活\n\n大肠杆菌适应于肠道环境，大多数进入土壤、沉积物或水体的细胞会迅速死亡。原因之一可能是，细胞无法充分降低代谢速率，以应对宿主外稀少的可利用碳源。不过，长期存活仍然可能发生。一株菌株以高负荷施用于灰化土（Podzol）的田间小区后，存活了13年；一株来自爱尔兰的土壤分离株则在九年多后仍可被回收。这类长期存活者多见于潮湿或被水淹没、较为寒冷的环境中，而且分离株能否持续存活，并不能可靠地由其基因型或表型推断。\n\n温度是最主要的环境控制因素。一项对42项粪肥施用土壤研究的荟萃分析发现，温度对大肠杆菌和沙门氏菌的影响都最强，并且田间的数量下降在0–10 °C时明显比20 °C以上慢得多。生长本身需要温暖：在实验室土壤中，细胞在30–37 °C下能够增殖，但在15 °C下不生长；温度波动比恒温更易降低存活率。可利用碳被认为是主要的限制性资源，而较高的湿度、较低的氧含量和较低的pH通常有利于存活。志贺毒素和紧密素等毒力决定因子似乎并非土壤存活所必需，因此致病性谱系与共生谱系在这方面表现相似。\n\n水质检测中的粪便指示菌\n\n由于大肠杆菌生活在温血动物的肠道中，并随粪便排出，因此在水中检出它被视为粪便污染的证据。世界卫生组织推荐将其作为100毫升水样的指示菌，并建议饮用水中检出的细胞数为零，许多监管机构也采用类似的未检出标准。膜过滤法和最可能数（MPN）计数等培养方法仍是标准方法，尽管更快速的分子方法和基于酶的检测方法正在发展中。\n\n该指示菌的局限也很明显。阴性结果并不能证明病原体不存在，尤其是大肠菌群检测并不能可靠地反映诺如病毒等病毒，或隐孢子虫和贾第鞭毛虫等原生动物的情况。环境中的大肠杆菌并非都来自人类，鸟类、牛和其他动物来源的菌株同样存在，而确定来源需要专门的实验室鉴别。该指示菌的逻辑还假定生物体离开宿主后不会繁殖，但大肠杆菌可以在温暖、营养丰富的土壤和沉积物中生长，这使计数结果的解释变得复杂。相关问题在公共卫生和流行病学实践中有进一步讨论。"
    },
    {
      "heading": "抗生素耐药性",
      "text": "大肠杆菌主要通过两条途径产生抗生素耐药性：一是从其他细菌获得基因，二是依靠染色体上的特性，在没有基因转移的情况下限制药物进入或使药物失活。其中，获得性耐药能够在不同菌系和宿主之间迅速传播，因此成为临床上最受关注的问题。\n\n移动遗传元件介导的获得性耐药\n\n大肠杆菌中大多数具有重要临床意义的耐药基因位于质粒、转座子和整合子上。质粒是主要载体。接合型质粒可同时携带多个耐药基因，因此一次转移事件就可能使细菌对多类药物产生耐药性。整合子能够捕获并表达基因盒，转座子则可在复制子之间移动DNA片段，这有助于耐药基因转移到新的质粒上。水平基因转移被广泛认为是耐药性在细菌种群中传播的主要原因。\n\n对青霉素类和头孢菌素类药物最常见的获得性耐药，来源于β-内酰胺酶。超广谱β-内酰胺酶（ESBL）可灭活第三代头孢菌素，目前全球大多数ESBL属于CTX-M型。在一项针对社区获得性菌血症的韩国研究中，CTX-M-15是最常见的变体，其次是CTX-M-14。碳青霉烯酶可水解碳青霉烯类药物，而这类药物通常留作治疗严重感染的最后选择。此类酶包括KPC、NDM、OXA-48样和VIM型。它们的基因通常位于质粒上，但并非总是如此。在美国加利福尼亚州对耐碳青霉烯类分离株的一项调查中，略超过一半的CTX-M基因被预测位于质粒上。部分碳青霉烯酶基因整合在染色体中，在美罗培南的选择压力下，它们可以切离形成质粒并进行传播，这表明染色体可以作为可移动耐药基因的储存库。\n\n多重耐药谱系\n\n某些菌系比其他菌系更成功地携带耐药性。最为人所知的是ST131型，通常为O25b:H4血清型，它是社区获得性尿路感染和菌血症的主要病原之一。其ESBL的流行与CTX-M-15密切相关，该基因常见于IncF型质粒上。有一项分析认为，CTX-M-15在ST131中的高流行率主要源于一个高致病性亚克隆H30-Rx的扩增，而非仅仅是反复获得质粒。另一些研究者则强调质粒的转移，因此克隆扩增和质粒传播可能共同起作用。区域性亚克隆也很重要：东南亚的一个ST131亚克隆是该地区额外β-内酰胺类耐药性的主要来源。根据欧洲的监测数据，ST131还获得了碳青霉烯酶基因，最常见的是OXA-244和OXA-48。由于菌系与质粒常常一同传播，因此对耐药性的追踪必须同时关注两者。\n\n染色体介导及非酶促机制\n\n有几种机制无需获得新的酶基因。外膜起着通透性屏障的作用，孔蛋白（如OmpF）表达减少会降低部分β-内酰胺类药物和氟喹诺酮类药物的进入。外排泵是另一层防御。AcrAB-TolC系统是一个三元复合体，其中内膜转运蛋白AcrB与周质衔接蛋白AcrA及外膜通道TolC协同作用，将药物排出细胞。冷冻电镜研究揭示了配体结合如何触发通道开放。该系统的表达受阻遏蛋白AcrR调控，荟萃分析发现许多多重耐药分离株中acrAB的表达水平升高。AcrAB-TolC还能降低细胞内药物浓度，帮助细胞保留质粒编码的四环素耐药性。此外，通过氨基糖苷类修饰酶或氯霉素乙酰转移酶实现的酶促失活，以及通过gyrA和parC突变等方式实现的靶位修饰（这些突变会降低氟喹诺酮类药物的结合能力），共同构成了完整的耐药图景。许多分离株同时具备上述多种机制，这也是多重耐药常常逐步形成的原因。\n\n监测与合理用药\n\n耐药性监测除常规药敏试验外，还需借助全基因组测序进行，因为表型检测可能遗漏某些遗传学威胁。2019年一项欧洲调查使用测序方法，对来自32个国家156家医院的548株大肠杆菌分离株进行分析，建立了参考数据集；另有一项日本研究对4195株分离株进行分析，鉴定出对碳青霉烯类药物表现为敏感、但实际携带碳青霉烯酶的菌株。欧洲疾病预防控制中心（ECDC）建议对携带碳青霉烯酶的大肠杆菌开展基因组监测，以便及早发现社区传播。大肠杆菌之所以适合作为哨兵生物，是因为它在人类和动物肠道中数量丰富、易于采样，并能反映社区抗生素使用所施加的选择压力；因此，其耐药特征可为更广泛的耐药趋势提供早期信号。合理用药计划旨在减少不必要的抗生素处方，其成效在一定程度上也通过这些指示人群耐药率的变化来评估。"
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    {
      "title": "Escherichia - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/escherichia"
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    {
      "title": "E.coli",
      "url": "https://whatsinaname.hmnh.harvard.edu/ecoli"
    },
    {
      "title": "Sequencing a piece of history: complete genome sequence of the original Escherichia coli strain - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5382810/"
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    {
      "title": "Escherichia coli in molecular biology",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Escherichia_coli_in_molecular_biology"
    },
    {
      "title": "Escherichia coli",
      "url": "https://www.gbif.org/species/102819237"
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    {
      "title": "The Genus Escherichia",
      "url": "https://link.springer.com/rwe/10.1007/0-387-30746-X_3"
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    {
      "title": "Comparative Genomics of Escherichia coli Serogroups 64474, O179, O188 and Shigella boydii O16",
      "url": "https://doi.org/10.3390/pathogens15050462"
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    {
      "title": "Identification of Escherichia coli and Shigella Species from Whole-Genome Sequences",
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    {
      "title": "Escherichia coli O-Antigen Gene Clusters of Serogroups O62, O68, O131, O140, O142, and O163: DNA Sequences and Similarity between O62 and O68, and PCR-Based Serogrouping",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4384082/"
    },
    {
      "title": "Sequence-based typing of genetic targets encoded outside of the O-antigen gene cluster is indicative of Shiga toxin-producing Escherichia coli serogroup lineages",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2884935/"
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    {
      "title": "The Escherichia coli Serogroup O1 and O2 Lipopolysaccharides Are Encoded by Multiple O-antigen Gene Clusters",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5293828/"
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    {
      "title": "Escherichia coli",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Escherichia_coli"
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    {
      "title": "Comparative Genomics of Escherichia coli Serogroups 64474, O179, O188 and Shigella boydii O16 - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13209904/"
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    {
      "title": "Bacterial Conjugation and F Plasmid Transfer: Mechanism, Terminology, and Role in Antibiotic Resistance — Microbe Online",
      "url": "https://microbeonline.com/mechanism-conjugation-bacteria-transfer-f-plasmid/"
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    {
      "title": "The F-plasmid, a paradigm for bacterial conjugation (Chapter 5) - The Dynamic Bacterial Genome",
      "url": "https://www.cambridge.org/core/books/abs/dynamic-bacterial-genome/fplasmid-a-paradigm-for-bacterial-conjugation/1081BECA6ACE31070855F0FD526F8D21"
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    {
      "title": "Bacterial Conjugation",
      "url": "https://www.technologynetworks.com/immunology/articles/bacterial-conjugation-conjugation-biology-explained-397228"
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    {
      "title": "1 Chapter 1 Bacterial Gene Transfer John C. Mordacq and Roberta W. Ellington",
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    {
      "title": "Jacob and Monod: From Operons to EvoDevo: Current Biology",
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    {
      "title": "Interrupted Mating Technique (Bacterial Gene Mapping by Conjugation Time)",
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    {
      "title": "%C3%89lie Wollman",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/%C3%89lie_Wollman"
    },
    {
      "title": "Tracing Ancestors and Relatives of Escherichia coli B, and the Derivation of B Strains REL606 and BL21(DE3) - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283609011395"
    },
    {
      "title": "Laboratory strains of Escherichia coli K-12: things are seldom what they seem",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9997739/"
    },
    {
      "title": "APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, Nov. 1995, p. 4135–4139 Vol. 61, No. 11",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/pdf/10.1128/aem.61.11.4135-4139.1995"
    },
    {
      "title": "Strain Information of E. coli K-12 MG1655",
      "url": "https://www.genome.wisc.edu/resources/strains.htm"
    },
    {
      "title": "Laboratory strains of *Escherichia coli* K-12: not such perfect role models after all",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.29.497745.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Plasmids 101: Common Lab E. coli Strains",
      "url": "https://blog.addgene.org/plasmids-101-common-lab-e-coli-strains"
    },
    {
      "title": "Bacterial Conjugation - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/bacterial-conjugation"
    },
    {
      "title": "F Factor - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/f-factor"
    },
    {
      "title": "Bacterial Interrupted mating Experiment",
      "url": "http://charon.perso.libertysurf.fr/micro5.htm"
    },
    {
      "title": "Interrupted Mating Technique (for Bacterial Gene Order)",
      "url": "https://studyguides.com/study-methods/study-guide/cmosvd4z63kki01ne77fh8d58"
    },
    {
      "title": "Historical Highlight: The Luria-Delbrück Fluctuation Test – A Study of the Nature of Bacterial Mutations Conferring Resistance to Infection by Bacteriophage",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11495157/"
    },
    {
      "title": "The Luria-Delbrück Fluctuation Test",
      "url": "https://paijournal.com/index.php/paijournal/article/download/763/837?inline=1"
    },
    {
      "title": "The River Divides into Thousands of Branches: Chapter 2: Luria and Delbrűck show that bacteria are subject to Natural Selection",
      "url": "https://scalar.fas.harvard.edu/the-river-divides-into-thousands-of-branches/chapter-2-luria-and-delbrck-show-that-bacteria-are-subject-to-natural-selection"
    },
    {
      "title": "Hershey and Chase Experiment - DNA as Genetic Material - %%sitename%% - GeeksforGeeks",
      "url": "https://www.geeksforgeeks.org/biology/hershey-and-chase-experiment/"
    },
    {
      "title": "The Hershey–Chase Experiment",
      "url": "https://www.macmillanlearning.com/studentresources/college/df/biology/life_11e_animation/asset/sinauer_life11e_animation_scripts/life11e_1301_hershey_chase_scr.html"
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    {
      "title": "Martha Chase",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Martha_Chase"
    },
    {
      "title": "Introducing the Matthew Meselson Collection",
      "url": "https://www.cshl.edu/archives-blog/introducing-the-matthew-meselson-collection/"
    },
    {
      "title": "The Replication of DNA in Escherichia Coli",
      "url": "https://www.mun.ca/biology/scarr/Bank4241_Meselson_&_Stahl_1958_(2009).pdf"
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    {
      "title": "Semiconservative replication",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Semiconservative_replication"
    },
    {
      "title": "Meselson-Stahl Experiment Explained: Definition, Examples, Practice & Video Lessons",
      "url": "https://www.pearson.com/channels/microbiology/learn/jason/ch-15-dna-replication/meselson-stahl-experiment-Bio-1"
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    {
      "title": "Recombinant Human Insulin - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/recombinant-human-insulin"
    },
    {
      "title": "Cell factories for insulin production",
      "url": "https://microbialcellfactories.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12934-014-0141-0"
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    {
      "title": "Cytoplasmic Inclusion Bodies in Escherichia coli Producing Biosynthetic Human Insulin Proteins",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/science.7036343"
    },
    {
      "title": "Insulin Production -Dr. Ekta Khare Department of Microbiology",
      "url": "https://gyansanchay.csjmu.ac.in/wp-content/uploads/2022/02/Insulin-Production.pdf"
    },
    {
      "title": "Downstream processing of recombinant human insulin and its analogues production from E. coli inclusion bodies",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8313369/"
    },
    {
      "title": "Downstream processing of recombinant human insulin and ...",
      "url": "https://d-nb.info/1244134546/34"
    },
    {
      "title": "Metabolic engineering of Escherichia coli for biotechnological production of high-value organic acids and alcohols",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00253-010-2970-z"
    },
    {
      "title": "Metabolic engineering of Escherichia coli: A sustainable industrial platform for bio-based chemical production - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0734975013000487"
    },
    {
      "title": "(PDF) Metabolic engineering of Escherichia coli and Corynebacterium glutamicum for biotechnological production of organic acids and amino acids",
      "url": "https://www.academia.edu/14567908/Metabolic_engineering_of_Escherichia_coli_and_Corynebacterium_glutamicum_for_biotechnological_production_of_organic_acids_and_amino_acids"
    },
    {
      "title": "The effect of metabolic stress on genome stability of a synthetic biology chassis Escherichia coli K12 strain",
      "url": "https://microbialcellfactories.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12934-018-0858-2"
    },
    {
      "title": "The effect of metabolic stress on genome stability of a synthetic biology chassis Escherichia coli K12 strain - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5776760/"
    },
    {
      "title": "Complete sequence of the genome-reduced Escherichia coli DGF-298",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/mra.00665-23"
    },
    {
      "title": "Temperature-induced production of recombinant human insulin in high-cell density cultures of recombinant Escherichia coli - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168165698001898"
    },
    {
      "title": "Metabolic engineering of Escherichia coli: a sustainable industrial platform for bio-based chemical production - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473968/"
    },
    {
      "title": "Engineering metabolic pathways in Escherichia coli for constructing a “microbial chassis” for biochemical production - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960852417306478"
    },
    {
      "title": "Escherichia coli engineered for isobutyraldehyde production",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9701948"
    },
    {
      "title": "Genetic manipulations restored the growth fitness of reduced-genome Escherichia coli - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S138917231300011X"
    },
    {
      "title": "Early settlers: which E. coli strains do you not want at birth?",
      "url": "https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00091.2016"
    },
    {
      "title": "Prenatal versus Postnatal Initial Colonization of Healthy Neonates’ Colon Ecosystem by the Enterobacterium Escherichia coli - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8612161/"
    },
    {
      "title": "Characteristics of Escherichia coli Isolated from Intestinal Microbiota Children of 0–5 Years Old in the Commune of Abomey-Calavi",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9192313/"
    },
    {
      "title": "From Gut Flora to Global Threat: The Evolutionary Story of <i>Escherichia coli</i>",
      "url": "https://www.intechopen.com/chapters/1221018"
    },
    {
      "title": "Menaquinones, Bacteria, and Foods: Vitamin K2 in the Diet",
      "url": "https://www.intechopen.com/chapters/50921"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.791565/full"
    },
    {
      "title": "Metabolic engineering of Escherichia coli BW25113 for the production of Vitamin K2 based on CRISPR/Cas9 mediated gene knockout and metabolic pathway modification",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12879462/"
    },
    {
      "title": "Vitamin K2",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_K2"
    },
    {
      "title": "Commensal and Pathogenic Escherichia coli Metabolism in the Gut",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/microbiolspec.mbp-0006-2014"
    },
    {
      "title": "Identification of Commensal Escherichia coli Genes Involved in Biofilm Resistance to Pathogen Colonization",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0061628"
    },
    {
      "title": "Nutritional Basis for Colonization Resistance by Human Commensal Escherichia coli Strains HS and Nissle 1917 against E. coli O157:H7 in the Mouse Intestine",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0053957"
    },
    {
      "title": "Deciphering the Role of Colicins during Colonization of the Mammalian Gut by Commensal E. coli",
      "url": "https://doi.org/10.3390/microorganisms8050664"
    },
    {
      "title": "The commensal Escherichia coli CEC15 reinforces intestinal defences in gnotobiotic mice and is protective in a chronic colitis mouse model",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-019-47611-9"
    },
    {
      "title": "Commensal Escherichia Coli - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/commensal-escherichia-coli"
    },
    {
      "title": "Escherichia coli, Diarrheagenic",
      "url": "https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2024/infections-diseases/escherichia-coli-diarrheagenic"
    },
    {
      "title": "Diarrheagenic Escherichia Coli - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/diarrheagenic-escherichia-coli"
    },
    {
      "title": "Diarrheagenic Escherichia coli pathotypes frequency in Khuzestan province of Iran",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5420388/"
    },
    {
      "title": "Understanding Escherichia coli Pathotypes: How the ATCC Collection Advances Infectious Disease Research",
      "url": "https://www.atcc.org/blogs/2026/understanding-escherichia-coli-pathotypes"
    },
    {
      "title": "Kinds of E. coli",
      "url": "https://www.cdc.gov/ecoli/about/kinds-of-ecoli.html"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2022.824039/full"
    },
    {
      "title": "New Strategies for the Prevention of Urinary Tract Infections by Uropathogenic Escherichia coli",
      "url": "https://www.intechopen.com/chapters/85022"
    },
    {
      "title": "Research Progress on perinatal E. coli infection - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13272159/"
    },
    {
      "title": "High-risk Escherichia coli clones that cause neonatal meningitis and association with recrudescent infection",
      "url": "https://elifesciences.org/reviewed-preprints/91853"
    },
    {
      "title": "High-risk Escherichia coli clones that cause neonatal meningitis and association with recrudescent infection - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11021048/"
    },
    {
      "title": "Outbreak Investigation of E. coli O157:H7: Raw Cheddar Cheese (March 2026)",
      "url": "https://www.fda.gov/food/outbreaks-foodborne-illness/outbreak-investigation-e-coli-o157h7-raw-cheddar-cheese-march-2026"
    },
    {
      "title": "Notes from the Field: Multistate Outbreak of Escherichia coli O157:H7 Infections Linked to a National Fast-Food Chain — United States, 2022",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10328485/"
    },
    {
      "title": "Investigation Update: E. coli Outbreak, July 2026",
      "url": "https://www.cdc.gov/ecoli/outbreaks/blueberries-07-26/investigation.html"
    },
    {
      "title": "Investigation Update: E. coli Outbreak, September 2026",
      "url": "https://www.cdc.gov/ecoli/outbreaks/raw-milk-cheese-09-26/investigation.html"
    },
    {
      "title": "Diarrheagenic E. coli: ETEC, EPEC, EIEC, EHEC, and EAEC Explained — Microbe Online",
      "url": "https://microbeonline.com/diarrheagenic-escherichia-coli/"
    },
    {
      "title": "Enteroinvasive Escherichia Coli - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/enteroinvasive-escherichia-coli"
    },
    {
      "title": "E. coli long-term evolution experiment",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/E._coli_long-term_evolution_experiment"
    },
    {
      "title": "Rapid Evolution of Citrate Utilization by Escherichia coli by Direct Selection Requires citT and dctA",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/jb.00831-15"
    },
    {
      "title": "Innovation in an E. coli evolution experiment is contingent on maintaining adaptive potential until competition subsides - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5918244/"
    },
    {
      "title": "Genomic and phenotypic evolution of Escherichia coli in a novel citrate-only resource environment - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7299349/"
    },
    {
      "title": "Insights into the low-temperature adaptation and nutritional flexibility of a soil-persistent Escherichia coli",
      "url": "https://academic.oup.com/femsec/article/84/1/75/589374"
    },
    {
      "title": "Survival of Salmonella and Escherichia coli in Two Different Soil Types at Various Moisture Levels and Temperatures - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0362028X22083867"
    },
    {
      "title": "Environmental Drivers for Persistence of Escherichia coli and Salmonella in Manure-Amended Soils: A Meta-Analysis - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0362028X22103509"
    },
    {
      "title": "Long-Term Persistence and Leaching of Escherichia coli in Temperate Maritime Soils - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2832400/"
    },
    {
      "title": "Survival of Escherichia coli in the environment: fundamental and public health aspects - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3105702/"
    },
    {
      "title": "Persistence of Escherichia coli O157:H7 and Its Mutants in Soils",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149627/"
    },
    {
      "title": "Physical Factors Impacting the Survival and Occurrence of Escherichia coli in Secondary Habitats",
      "url": "https://www.mdpi.com/2073-4441/12/6/1796"
    },
    {
      "title": "Molecular testing devices for on-site detection of E. coli in water samples",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10013241/"
    },
    {
      "title": "Methods for detection and enumeration of coliforms in drinking water: a review",
      "url": "https://iwaponline.com/ws/article/23/10/4047/97764/Methods-for-detection-and-enumeration-of-coliforms"
    },
    {
      "title": "Rapid microbiology instrumentation for high-accuracy quantitative water safety assessments in remote and low-resource locations",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.13.659038.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Fecal coliform and E. coli Analysis in wastewater and water by",
      "url": "https://ohiowea.org/docs/Fecal_coliform_and_E.coli_analysis_by_Quanti_Tray_in_ww_and_water_presentation.pdf"
    },
    {
      "title": "Microbiological Water Quality Testing Methods for E. coli ...",
      "url": "https://www.aquagenx.com/wp-content/uploads/2022/07/WaterQualityTesting-Methods_June2022.pdf"
    },
    {
      "title": "Risk Factors and Molecular Features of Sequence Type (ST) 131 Extended-spectrum β-Lactamase-producing Escherichia coli in Community-onset Bacteremia",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5677100/"
    },
    {
      "title": "The Epidemic of Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli ST131 Is Driven by a Single Highly Pathogenic Subclone, H30-Rx",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.00377-13"
    },
    {
      "title": "The higher prevalence of extended spectrum beta-lactamases among Escherichia coli ST131 in Southeast Asia is driven by expansion of a single, locally prevalent subclone",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-019-49467-5"
    },
    {
      "title": "The role of plasmids in carbapenem resistant E. coli in Alameda County, California",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10201492/"
    },
    {
      "title": "Carbapenem-resistant Enterobacterales",
      "url": "https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/risk-assessment-carbapenem-resistant-enterobacterales-third-update-february-2025_0.pdf"
    },
    {
      "title": "Carbapenem triggers dissemination of chromosomally integrated carbapenemase genes via conjugative plasmids in Escherichia coli",
      "url": "https://journals.asm.org/doi/10.1128/msystems.01275-22"
    },
    {
      "title": "An allosteric transport mechanism for the AcrAB-TolC multidrug efflux pump",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5404916/"
    },
    {
      "title": "Expression of multidrug efflux pump gene acrAB in Escherichia coli: a systematic review and meta analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12539121/"
    },
    {
      "title": "Deciphering the roles of AcrAB-TolC efflux pump in promoting the transmission of antibiotic resistance - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1368764626000099"
    },
    {
      "title": "AcrAB-TolC efflux pump system plays a role in carbapenem non-susceptibility in Escherichia coli",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6727511/"
    },
    {
      "title": "Emergence of carbapenemase-producing Escherichia coli in acute care hospitals in 32 European countries (the CCRE survey): a prospective, multicentre, cross-sectional, epidemiological, microbiological, and genomic surveillance study - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13259978/"
    },
    {
      "title": "National genomic surveillance integrating standardized quantitative susceptibility testing clarifies antimicrobial resistance in Enterobacterales",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10698200/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}