{
  "id": "epinephrine",
  "title": "肾上腺素",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "肾上腺素（又称阿德瑞纳林）是一种儿茶酚胺类激素和神经递质，驱动人体的\"战或逃\"反应，是核心急救药物。",
  "category": "health",
  "subcategory": "anatomy-physiology",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "阿德瑞纳林",
    "副肾素"
  ],
  "generated_at": "2026-10-08",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
  "url": "https://aiwiki.page/zh/epinephrine/",
  "translations": {
    "en": {
      "url": "https://aiwiki.page/en/epinephrine/",
      "json": "https://aiwiki.page/en/epinephrine.json"
    }
  },
  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "肾上腺素，又称阿德瑞纳林，是一种儿茶酚胺，既作为释放进入血液的激素发挥作用，也作为大脑中的神经递质发挥作用。它最广为人知的作用是协调\"战或逃\"反应：提高心率和血压，打开气道，动员储存的葡萄糖和脂肪，使身体能够迅速应对压力或危险。由于这些作用，它是急诊医学中最重要的药物之一，被用作过敏性休克的一线用药，也是心脏骤停急救方案的组成部分。\n\n本文首先介绍该分子本身：其结构、它与去甲肾上腺素和多巴胺的关系，以及使其中一种对映体具有生物活性的立体化学特性。随后追溯该化合物的发现过程及其受体的分类，并描述肾上腺髓质如何合成和分解它。词条的核心部分讨论肾上腺素如何与肾上腺素能受体结合并通过第二信使传递信号，以及这些信号在心脏、肺、血管、肝脏、肌肉和眼睛中的作用。\n\n后面的章节转向应用主题：其临床用途及给药途径、不良反应与药物相互作用，以及测定血液和尿液中肾上腺素含量的方法，包括其在诊断分泌儿茶酚胺的肿瘤中的作用。词条最后介绍其在体育运动中的监管情况以及非法使用问题。"
    },
    {
      "heading": "定义、名称与化学结构",
      "text": "肾上腺素属于儿茶酚胺，这类分子由儿茶酚环（苯环的3位和4位带有羟基）连接一个乙胺侧链构成。在肾上腺素中，侧链末端的氮原子带有一个甲基，因此其胺基是仲胺而非伯胺。与芳香环相邻的碳原子（β碳）上连有一个羟基。其分子式为C9H13NO3，系统命名为4-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]苯-1,2-二醇。当肾上腺髓质将其释放入血液时，它作为激素发挥作用；在少数中枢神经元中，它则作为神经递质发挥作用。\n\n这两个常用名称来源不同。“Epinephrine”源自希腊语 epi（“在……之上”）和 nephros（“肾”）。“Adrenaline”源自拉丁语 ad（“靠近”）和 renes（“肾脏”）。两者都指位于肾脏顶部的肾上腺。Epinephrine是国际非专有名称（INN），在美国和大多数国际用法中是首选术语。Adrenaline是英国批准名称（British Approved Name），在英国及其他一些国家仍然通用。“Adrenalin”最初是一个商品名。两个术语大约在1900年前后，经由不同研究者的工作而开始使用。\n\n肾上腺素有一个立体中心，即β碳，因此存在两种互为镜像的对映异构体。自然存在且具有药理活性的是(R)-构型，也称左旋或(−)-肾上腺素。(S)-构型与肾上腺素受体的结合能力则弱得多。这种差异源于肾上腺素受体是手性的蛋白质配体结合位点。目前认为结合涉及三个接触点：一个质子化的胺基与一个保守的天冬氨酸残基相互作用，儿茶酚的羟基与丝氨酸残基形成氢键，而β-羟基则必须处于特定的空间取向。镜像分子只能形成其中部分接触，因此契合度很差。外消旋肾上腺素是两种构型按1:1比例的混合物，用于一些吸入制剂，其作用主要归因于(R)-构型。\n\n肾上腺素与另外两种密切相关的化合物构成一个系列。多巴胺具有儿茶酚环和未被取代的乙胺侧链，但没有β-羟基。加上这个羟基即得到去甲肾上腺素（正肾上腺素），其胺基为伯胺。再将去甲肾上腺素的氮原子甲基化，就得到肾上腺素。三者都含有儿茶酚环，因此容易受到相同的氧化和酶促降解途径的作用。N-甲基是区分肾上腺素与去甲肾上腺素的主要结构特征，它使肾上腺素对β-肾上腺素受体具有相对更强的活性。"
    },
    {
      "heading": "发现与研究历史",
      "text": "肾上腺提取物与血压\n\n关于这种激素最早的明确证据出现在1894年。伦敦大学的乔治·奥利弗（George Oliver）和爱德华·沙费尔（Edward Schäfer）报告称，一种肾上腺提取物对血管、心脏和骨骼肌有明显作用。将该提取物注入动物体内后，他们观察到心率加快、血压升高。由于有效成分存在于复杂的混合物中，随后多位研究者尝试将其纯化分离，这一过程中出现了相当多的优先权之争。\n\n分离、命名与首次合成\n\n1897年，约翰·雅各布·阿贝尔（John Jacob Abel）与阿尔伯特·克劳福德（Albert Crawford）在约翰斯·霍普金斯大学合作，从绵羊肾上腺中得到一种结晶产物，它看起来就是升高血压的物质，阿贝尔将其命名为“epinephrin”。后来的研究表明，阿贝尔和克劳福德实际上分离得到的是一种苯甲酰衍生物，而非纯的激素本身。一些资料把“epinephrine”这一名称的确立定为1899年而非1897年，各来源在这一细节上并不一致。\n\n纯化合物由高峰让吉（Jokichi Takamine）获得。他是一位在日本和苏格兰接受训练的化学家。1900年，他访问了阿贝尔在约翰斯·霍普金斯大学的实验室，并于同年11月5日在发表任何科学论文之前申请了五项专利。帕克-戴维斯公司（Parke-Davis）以“Adrenalin”（肾上腺素）这一商品名销售该提取物。由于分离产物在发表前就已获得专利，这一事件不仅是激素化学研究的里程碑，也是激素商业化的标志性事件。\n\n随后出现了化学合成。1904年，弗里德里希·施托尔茨（Friedrich Stolz）和亨利·德赖斯代尔·达金（Henry Drysdale Dakin）通过该分子的一种酮式中间体完成了合成。另有资料将最后的转化步骤定在1906年，因此对首次合成的确切时间应谨慎对待。早期合成得到的是外消旋体，关于具有生物活性的对映体如何分离，见立体化学一节。\n\n坎农与“战或逃”概念\n\n哈佛大学生理学家沃尔特·布拉德福德·坎农（Walter Bradford Cannon）研究了情绪状态如何改变身体。他于1914年首次描述了这一反应，并在1915年将其称为“搏斗或逃跑的必要性”。在1915年的专著中，他创造了“战或逃”（fight or flight）一词，用以描述动物面对威胁时的反应。他认为，心理上的紧急状况，例如同种个体之间的对抗性冲突，同样可以引起肾上腺素释放入血，而不仅限于失血等物理性损伤。\n\n坎农的研究方法包括切断心脏的神经支配，以及比较保留与切除肾上腺的动物。如果在切断心脏神经的动物中，心率在应激刺激后仍然上升，那么这种上升必然是由激素引起的。他的模型将交感神经系统与肾上腺髓质视为一个单一的功能单位。他并未认识到，节后交感神经使用去甲肾上腺素作为化学递质。\n\n受体分类\n\n坎农的模型解释了这种激素的效应，却没有解释其在细胞表面的作用机制。1948年，雷蒙德·阿尔奎斯特（Raymond Ahlquist）提出存在两类肾上腺素能受体，并将其命名为α和β。他的论文表明，同一种交感神经递质既可以产生兴奋性反应，也可以产生抑制性反应，而且受体可以根据激动剂的效力顺序加以区分。阿尔奎斯特的分类方案最初遭到冷遇，过了一段时间才被接受。其价值在药物开发中逐渐显现：他的工作促成了妥拉唑林的发现，并在1958年促成了第一种β受体阻滞剂二氯异丙肾上腺素的诞生。\n\n后续药理学对这一分类方案作了进一步完善。β受体后来被分为主要分布于心脏的β1受体和分布于其他组织的β2受体。α受体随后分为α1和α2亚型，而β3亚型则是更晚才被确定的。\n\n分子克隆与GPCR家族\n\n后来的研究从药理学转向分子生物学。肾上腺素能受体是一组由九种七次跨膜受体组成的家族，可分为三种主要类型，每种又有三个亚型。目前的分类既依据药理学证据，也依据对九种肾上腺素能受体的分子克隆结果。克隆研究证实，这些受体属于G蛋白偶联受体超家族，该超家族负责将细胞外信号传递至细胞内的G蛋白。20世纪80年代中期β2肾上腺素能受体的克隆，以及随后罗伯特·莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）和布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）的结构研究，彻底改变了人们对肾上腺素如何激活其靶点的理解。两人因这项工作共同获得2012年诺贝尔化学奖。"
    },
    {
      "heading": "生物合成、储存与降解",
      "text": "生物合成\n\n肾上腺素由氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸合成，所经过的中间产物与多巴胺和去甲肾上腺素相同。酪氨酸羟化生成多巴（DOPA），多巴脱羧生成多巴胺，多巴胺转化为去甲肾上腺素，最后去甲肾上腺素甲基化生成肾上腺素。每一步都由特定的酶催化。释放肾上腺素的细胞在最后一步还需要第四种酶：以肾上腺素为递质的细胞含有四种酶（TH、AADC、DBH和PNMT），而去甲肾上腺素神经元只含三种酶（缺少PNMT），多巴胺细胞则只含两种。\n\n最后一步由苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）催化。该酶在肾上腺髓质中以S-腺苷-L-蛋氨酸为甲基供体，将(-)去甲肾上腺素甲基化为(-)肾上腺素。在哺乳动物中，该酶几乎只存在于肾上腺中，心脏和大脑中也有微量分布。这一合成途径本身由布拉什科（Blaschko）于1939年提出。由于PNMT是最后转化步骤的限速因子，其调控十分重要。PNMT表达升高是应激反应对自身进行正反馈的方式之一。糖皮质激素可诱导去甲肾上腺素N-甲基转移酶的表达，因此对肾上腺素的合成尤为重要。\n\n储存与共释放\n\n肾上腺嗜铬细胞将激素储存于致密核心囊泡中。大致密核心囊泡（LDCVs），又称嗜铬颗粒，储存儿茶酚胺、嗜铬粒蛋白和ATP。儿茶酚胺与ATP、Ca2+及蛋白质一同被包装在这些颗粒中。不同类型的颗粒在结构上有所区别：含去甲肾上腺素的颗粒电子密度很高，而含肾上腺素的颗粒密度较低，基质呈细颗粒状。\n\n释放通过胞吐进行，颗粒内容物一同排出。颗粒蛋白（granins）是一个结构和功能相关的蛋白家族，包括嗜铬粒蛋白A（CGA）、嗜铬粒蛋白B（CGB）以及分泌粒蛋白（SG）II–VII。它们储存于分泌性（嗜铬）颗粒中，并与儿茶酚胺一同释放。嗜铬粒蛋白A正是根据这种共释放模式命名的，它是在内脏神经刺激实验中被发现的。ATP同样会一并释放，不过有些资料认为，这些共释放的蛋白质和核苷酸本身几乎没有直接的激素活性。颗粒内容物的胞吐会释放肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、多巴胺β-羟化酶、ATP、多肽以及嗜铬细胞特有的蛋白质，其中多数在生物学上基本无活性。循环血液中的肾上腺素绝大部分来源于肾上腺：几乎全部肾上腺素都来自肾上腺髓质，而大部分去甲肾上腺素则来自外周组织和大脑中的交感神经末梢。\n\n降解\n\n循环中的肾上腺素大部分在肝脏和肾脏中被清除。主要负责这一降解过程的酶是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），以及单胺氧化酶（MAO）与醛氧化酶（AO）的联合作用。COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）使儿茶酚环甲基化，生成变肾上腺素，而单胺氧化酶（MAO）则对侧链进行氧化脱氨。MAO催化多巴胺氧化脱氨生成3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC），并将去甲肾上腺素和肾上腺素氧化脱氨生成3,4-二羟基苯乙二醇（DHPG）。两条途径可以先后发生：经MAO作用生成的代谢产物可被COMT进一步代谢，经COMT作用生成的代谢产物也可被MAO进一步代谢。终产物包括香草扁桃酸和高香草酸类化合物。变肾上腺素类物质在生物学上无活性，是儿茶酚胺在神经元外及肾上腺内代谢的标志物，可在血浆和尿液中以游离形式或结合形式测定。部分激素也可能在神经元外被摄取和代谢，而肾上腺髓质本身贡献了循环中的大部分变肾上腺素。循环中超过90%的变肾上腺素和约23%的去甲变肾上腺素，是在肾上腺髓质内由颗粒漏入胞质的儿茶酚胺（CA）生成的。\n\n半衰期与作用时长\n\n肾上腺素从血浆中清除得非常迅速。不同来源报告的数值有所差异：一篇综述给出其半衰期约为1–3分钟，代谢清除率为2至6 L·min⁻¹；另一项研究则称肾上腺素的半衰期（t1/2）约为2分钟。一份药代动力学概述报告，健康男性志愿者的血浆清除率为35至89 mL/(kg·min)。快速清除意味着该激素的作用十分短暂。该化合物的药物参考条目将其起效描述为“迅速”，作用持续时间为“数分钟”。因此，机体依赖持续分泌和快速的酶促清除，使循环中的激素水平能够随需求变化及时调整。"
    },
    {
      "heading": "肾上腺素能受体与信号转导",
      "text": "受体家族与G蛋白偶联\n\n肾上腺素通过肾上腺素能受体发挥作用，这类受体属于G蛋白偶联受体超家族。它们分为α和β两类，每类又有若干亚型，分别与不同的G蛋白偶联。α1受体与Gq偶联，通常引发钙信号。α2受体与Gi偶联，通常抑制腺苷酸环化酶、开放GIRK钾通道或抑制某些钙通道。β1、β2和β3受体主要与Gs偶联，从而激活腺苷酸环化酶。\n\n偶联关系并非总是固定不变。β2受体也可以与Gi结合，在某些细胞中，这种双重偶联会产生两条独立的信号分支。蛋白激酶A的磷酸化可以使β2受体从Gs偶联转向Gi偶联，这意味着细胞接收到的信号不仅取决于配体，也取决于其自身的激酶活性。β1受体长期以来被认为只与Gs偶联，但后来的研究也报道了它与Gi的偶联，因此经典方案只是一种有用的简化，而非完整描述。\n\n第二信使通路\n\nGs偶联受体被激活后，Gαs亚基刺激腺苷酸环化酶，将ATP转化为环磷酸腺苷。cAMP与蛋白激酶A（PKA）的调节亚基结合，释放出催化亚基，去磷酸化各类靶标。在心肌中，这一通路提高心率和收缩力，部分是通过磷酸化质膜上的L型钙通道实现的。由于cAMP信号局限于附近的效应器，细胞能够对特定刺激作出选择性反应。\n\nGi分支的作用方式不同。在心脏细胞中，经Gi传递的β2受体信号与一条依赖Gβγ亚基、磷脂酰肌醇3-激酶和Akt的促存活通路相关，它可以抵消Gs驱动的应激所引发的细胞凋亡。\n\nGq偶联的α1受体激活磷脂酶C，后者将磷脂酰肌醇二磷酸裂解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油。IP3与内质网上的受体结合，释放储存的钙进入胞质；二酰甘油则激活蛋白激酶C。细胞内钙的升高驱动血管及其他组织中的平滑肌收缩。从Gi和Gs蛋白释放的Gβγ亚基还可以直接作用于离子通道，例如开放GIRK通道并抑制部分电压门控钙通道。\n\n脱敏、内化与下调\n\n持续暴露于肾上腺素会降低β2受体的反应性。被激动剂占据的受体会被G蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化，这种磷酸化会招募β-抑制蛋白。β-抑制蛋白的结合在空间上阻碍了随后的G蛋白偶联，这是同源脱敏的基础。PKA介导的磷酸化也有一定作用，并且可以使受体与其他激动剂的偶联解除，这称为异源脱敏。对于β2受体，β-抑制蛋白的结合是脱敏以及通过网格蛋白包被小窝实现内化所必需的。值得注意的是，与某些将β-抑制蛋白带入内体的其他受体类别不同，β2受体在内化之前，β-抑制蛋白往往就已解离。\n\n受体内化后，可以去磷酸化并以恢复敏感性的状态返回细胞膜，也可以被分选至溶酶体并降解。受体通过降解而减少，会使细胞表面可用的受体总数降低，这就是下调。GRK活性的变化与受体敏感性呈反向关系，在GRK活性升高的心力衰竭模型中，细胞对β激动剂的反应性降低。\n\n亲和力差异与浓度依赖性\n\n肾上腺素与β1和β2受体的亲和力相近，而去甲肾上腺素对β1的选择性约高十倍。α受体与去甲肾上腺素的结合比与肾上腺素的结合更强，而两种激素在β受体上的亲和力顺序则相反。一些药理学资料报道，肾上腺素对β2受体的亲和力高于对α1受体，因此确切的排序取决于所研究的实验和组织。\n\n由于浓度升高时亲和力更高的受体会率先被占据，主导反应随剂量而改变。在临床输注药理学中，低剂量（约0.01–0.04 µg/kg每分钟）时以β效应为主，而较高剂量（约0.05–0.2 µg/kg每分钟）时，α1介导的血管收缩变得显著。仅凭亲和力并不能解释整体模式，受体密度、各组织中激活的效能以及受体储备量同样重要。结构研究表明，肾上腺素β碳上的羟基和N-甲基与受体中保守的天冬酰胺残基之间形成的氢键，有助于决定其在α和β两类亚型上的结合。"
    },
    {
      "heading": "体内的生理效应",
      "text": "肾上腺素作用于多种肾上腺素能受体亚型。这些受体在组织中的分布各不相同，细胞内信号也各异，因此其净效应取决于被占据的受体种类以及激素的浓度。其效应还随剂量变化：循环中激素水平较低时，β受体介导的反应占优；水平较高时，α₁介导的血管收缩则成为主导。\n\n心血管效应\n\n心脏中的β₁受体受到刺激后，心率加快（变时作用），心室收缩力增强（变力作用）。由于心率和每搏输出量同时上升，心输出量随之增加。代价是心肌耗氧量升高，这对冠心病患者尤为重要。过度刺激可引起窦性心动过速以及房性或室性心律失常，还可能导致明显的代谢紊乱，如低钾血症和乳酸酸中毒。\n\n血管效应与血压\n\n血管反应取决于各血管床上的受体类型。皮肤和内脏（肠道）循环中小动脉上的α₁受体引起血管收缩，减少这些器官的血流量。供应骨骼肌的小动脉上的β₂受体引起血管舒张，增加肌肉灌注。在低输注速率下，肌肉血管床中β₂介导的舒张可抵消其他部位的血管收缩，因此舒张压通常变化不大。随着浓度升高，α₁介导的血管收缩扩展至大多数血管床，使总外周阻力和体循环血压升高。正是这种剂量依赖性的转变，使肾上腺素可用于升高休克患者的血压。\n\n呼吸效应\n\n支气管平滑肌上的β₂受体使其松弛，气道扩张，气道阻力降低。这种支气管扩张作用是其用于急性支气管痉挛（包括过敏反应所致的支气管痉挛和严重哮喘）的生理学基础。上呼吸道黏膜中由α₁介导的血管收缩还能减轻肿胀，这也是其能缓解喉部和鼻腔阻塞的原因之一。\n\n代谢效应\n\n在肝脏中，肾上腺素能刺激激活了分解糖原的酶，将游离的葡萄糖释放入血。骨骼肌中的糖原同样被分解，但肌肉缺乏输出葡萄糖所需的酶，因此其分解产物只能在局部利用，或以乳酸形式释放。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高还促进糖异生，即由非碳水化合物前体合成葡萄糖。在脂肪组织中，β受体信号激活脂解作用，将甘油和游离脂肪酸释放入循环。与此同时，胰腺β细胞上的α₂受体抑制胰岛素分泌，而β₂刺激则促进胰高血糖素释放。综合结果是血糖和脂肪酸供应增加，这一转变为肌肉和大脑提供了能量。\n\n其他效应\n\nα₁受体驱动虹膜辐射肌收缩，使瞳孔散大（瞳孔扩大）。立毛肌的收缩同样由α₁介导，会产生竖毛反应。在急性应激期间，交感神经信号与激素信号共同作用，使血流从皮肤、胃肠道和肾脏重新分配至心脏、大脑和骨骼肌，从而让最需要快速反应的组织获得最大份额的心输出量。"
    },
    {
      "heading": "分泌的调节",
      "text": "通过内脏神经的神经控制\n\n肾上腺髓质的分泌主要依赖神经信号，而非循环中的激素水平。肾上腺髓质激素的分泌受经由内脏神经进入该腺体的下行神经纤维控制。这些纤维终止于嗜铬细胞，嗜铬细胞将其激素储存于致密核心颗粒中。该突触的传递主要由乙酰胆碱驱动。乙酰胆碱结合后触发钙依赖性胞吐作用，将颗粒内容物释放入循环。肾上腺髓质儿茶酚胺释放的主要调节因素是胆碱能刺激，它引起分泌颗粒内容物的钙依赖性胞吐。\n\n输出量强烈取决于神经的放电频率。静息时，内脏神经放电较低。据估计，人类内脏神经放电频率在静息时约为∼1 Hz，而交感神经系统完全激活时为10至20 Hz。在静息交感张力下，释放量较为适中，但交感-肾上腺应激反射被激活时，儿茶酚胺输出会急剧升高。在交感张力下，儿茶酚胺释放量适中；然而，一旦交感-肾上腺应激反射被激活且内脏神经放电增加，肾上腺的儿茶酚胺输出就会显著增加。\n\n频率依赖性与刺激特异性\n\n该腺体释放肾上腺素与去甲肾上腺素的比例并非固定。在一项较早的猫肾上腺研究中，每秒1至10次脉冲的刺激所产生的流出液中约含65%的肾上腺素，而每秒20次脉冲则使这一比例升至约84%。在每秒1至10次脉冲的频率范围内，流出液中肾上腺素含量为65±2%。在每秒20次脉冲的频率下，观察到有利于肾上腺素释放的转变，所得肾上腺素含量为84±2%。\n\n特定应激源也会偏向促进其中一种激素的释放。特定应激源可优先增加肾上腺素（如低血糖）或去甲肾上腺素（如冷应激）的释放。一项发表于2020年前后、保留了完整内脏神经支配的离体大鼠研究发现，肾上腺素主要来自髓质外层，且其释放所需的刺激阈值高于去甲肾上腺素。肾上腺素优先从髓质周边分泌，与去甲肾上腺素相比，其阈值更高，刺激-分泌函数曲线也更陡峭。同一研究还表明，肾上腺素释放的增加依赖于同时刺激神经的两个分支。这种肾上腺素释放的募集只有在刺激整条神经时才会出现，单独刺激其中一个分支则会消失。\n\n下丘脑与应激轴的中枢控制\n\n应激信号从大脑传至交感神经输出神经元。有关应激源的信息可能直接来自下丘脑和前脑的下行神经通路，也可能经由RVLM到达IML。此处IML指脊髓的中间外侧细胞柱，RVLM指延髓头端腹外侧区。与此同时，应激刺激自主神经系统的交感分支，随后激活HPA轴。皮质分泌的糖皮质激素经静脉回流以高浓度到达髓质，并促进将去甲肾上腺素转化为肾上腺素的酶的作用，因此它们在支持激素应答的同时，也促进了肾上腺素的生成。\n\n应激源的情绪性质十分重要。对书面或口头考试等情绪性应激的反应只会使肾上腺素增加，而对预期的肾上腺反应则主要涉及去甲肾上腺素。体力活动也呈现类似的剂量依赖模式。中等强度运动不会影响肾上腺素的分泌，但长距离跑步时其分泌会显著增加。概述中列出的刺激因素，包括低血糖、低血压、恐惧和冷暴露，均通过同一神经通路起作用，不过在本文所参考的资料中，与低血压和寒冷相关的输入机制描述得并不充分。\n\n应答的限制\n\n机体通过多种机制抑制肾上腺分泌。最直接的是腺体内部的一个短反馈环路。在小鼠中，两种α2肾上腺素受体亚型调节儿茶酚胺的释放：α2A作用于交感神经末梢，α2C作用于肾上腺髓质。在离体小鼠嗜铬细胞中，α2受体激活抑制了电刺激引起的细胞电容增加（胞吐作用的相关指标）、电压激活的Ca²⁺电流，以及肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌。敲除α2C会在体内提高循环中的肾上腺素水平，而这一抑制作用的丧失部分被酪氨酸羟化酶活性的升高所抵消。在体内，缺失交感或肾上腺的反馈控制分别导致血浆和尿液中去甲肾上腺素水平（α2A基因敲除）和肾上腺素水平（α2C基因敲除）升高。反馈抑制的丧失通过酪氨酸羟化酶活性增加得到补偿，这一点可由组织中二羟苯丙氨酸水平的升高检测到。\n\n中枢层面，糖皮质激素会减弱应激反应。糖皮质激素通过负反馈机制抑制HPA轴的活性。激素的清除同样影响这一反应。从腺体释放的肾上腺素不会被神经元再摄取回收，因此其清除依赖于循环中的酶。有两种酶参与儿茶酚胺的分解代谢：单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）。这些降解途径的细节在单独的小节中介绍。"
    },
    {
      "heading": "临床应用",
      "text": "肾上腺素在医学上用于多种急症和一些特殊用途。它最主要的急救用途是治疗过敏性休克，但也用于心脏骤停、休克，用于延长某些局部麻醉药的作用时间，以及治疗某些呼吸道和眼部疾病。\n\n过敏性休克\n\n肾上腺素是治疗过敏性休克（一种严重的全身性过敏反应）的一线药物。指南建议，治疗开始时首选大腿前外侧（股外侧肌）肌肉注射。成人常用剂量为1:1000（1 mg/mL）溶液0.01 mg/kg，初始最大剂量为0.5 mg；若症状持续，可每5至15分钟重复一次。起效通常需要3至5分钟。抗组胺药和糖皮质激素被视为辅助用药，不能替代肾上腺素；静脉给药一般只用于难治性病例，因为存在严重心脏事件的风险。应避免在同一部位反复注射，因为由此引起的血管收缩可能导致组织坏死。\n\n由于此药必须迅速给予，而且往往在医院外使用，肾上腺素自动注射笔是高危人群的标准自我治疗工具。商用自动注射笔为固定剂量，例如成人用0.3 mg，体型较小的患者用0.15 mg。其针头并非对每位成人都足够长。一项针对食物过敏成人的研究发现，在皮肤至肌肉距离较大的部分患者中，常用装置的针头可能无法刺入肌肉，这促使人们关注高体重指数患者的注射技术和装置设计。\n\n心脏骤停\n\n在高级心脏生命支持中，肾上腺素在心肺复苏期间静脉给药，通常每3至5分钟推注1 mg。其理论依据是通过α1受体介导的血管收缩提高冠状动脉和脑灌注压，从而增加自主循环恢复（ROSC）的机会。\n\n该药对长期预后的作用存在争议。PARAMEDIC2试验是一项在英国进行的随机双盲研究，纳入8014名院外心脏骤停成人患者。结果显示，与安慰剂相比，使用肾上腺素的患者30天生存率更高。然而，出院时具有良好神经功能预后的生存率并无显著差异，因为肾上腺素组中有更多幸存者存在严重神经功能损伤（31.0%对17.8%）。观察性研究也报告了较高累积剂量与较差神经功能恢复之间的类似关联，但这些研究容易受到混杂因素的影响。比较低剂量与标准1 mg剂量的试验仍在进行中，该问题在临床指南中仍未定论。\n\n休克与局部麻醉\n\n在脓毒性休克中，当液体复苏不足以维持灌注压时，可使用包括肾上腺素在内的血管升压药。使用时需警惕心脏、肠道、大脑和四肢出现心律失常和缺血，目前临床实践中一般优先选用去甲肾上腺素作为一线血管升压药。肾上腺素以持续静脉输注的方式给药，并根据血压目标调整速率。在其他类型的休克中也有类似的血管升压药使用，包括心源性休克，在该情况下肾上腺素还可能发挥正性肌力作用。\n\n在区域麻醉中，会在局部麻醉药溶液中加入少量肾上腺素。其血管收缩作用可减少局部血流，从而减缓麻醉药进入循环的速度。这能延长神经阻滞的持续时间，降低血药峰值浓度，并减少全身毒性的风险。例如，牙科麻醉药管通常含有最高浓度为1:100,000的肾上腺素。不过，其益处有一定限度：在血供良好的组织中，对局部麻醉的延长作用通常约为一小时，而过度的血管收缩则可能导致组织缺血。\n\n哮喘与青光眼\n\n在急性重症哮喘中，吸入性β2选择性激动剂通常是首选治疗药物，肾上腺素则用于对其无反应的病例，或用于其他选择不可用的紧急情况。其支气管扩张作用由β2受体介导，但由于心脏副作用，其应用受到限制。在眼科领域，外用肾上腺素历来用于降低开角型青光眼患者的眼压，主要通过增加房水外流实现。如今，它的使用已明显减少，取而代之的主要是前列腺素类似物和β受体阻滞剂。"
    },
    {
      "heading": "给药途径与药代动力学",
      "text": "肾上腺素主要通过注射、吸入或局部给药使用，因为口服途径基本无效。所选途径决定药物进入循环的速度以及作用持续的时间。\n\n注射途径\n\n静脉注射起效最快。推注后血浆浓度迅速下降，有效半衰期不到5分钟。持续静脉输注约需10至15分钟才能达到稳态浓度。肌肉注射较慢，起效约需5至10分钟。\n\n对比试验表明，达峰时间因给药装置而异。在四项I期试验的综合分析中，手动肌肉注射0.3 mg的中位达峰时间为45分钟，EpiPen自动注射笔为20分钟，Symjepi为30分钟。峰值浓度在自动注射笔中也更高：EpiPen为503 pg/mL，Symjepi为438 pg/mL，而手动肌肉注射仅为254 pg/mL。neffy的平均Cmax（258 pg/mL）与0.3 mg肌肉注射（254 pg/mL）相当。\n\n皮下注射的吸收通常稍慢。在一项交叉比较中，前15分钟内的平均峰值在肌肉注射后为137 pg/mL，皮下注射后为107 pg/mL，差异无统计学意义（P = .70）。\n\n吸入、气管内及局部给药途径\n\n吸入给药作用于气道，起效很快。口服吸入肾上腺素后1分钟内即可出现支气管扩张。气管内给药是可行的，但吸收变化较大，可靠性较差。眼用制剂直接滴于眼部，这也是本文其他部分所述青光眼用途的基础。\n\n鼻内制剂\n\n药物经鼻黏膜毛细血管吸收，进入体循环。已获批的1 mg鼻喷雾剂（neffy）平均峰值为258 pg/mL，接近手动肌肉注射的水平，中位达峰时间为30分钟。在给药后30至360分钟内，neffy组的平均肾上腺素浓度高于EpiPen组和手动肌肉注射组。尽管峰值较低，neffy引起的收缩压升高与其他方式相当，甚至略大。一种研究性的13.2 mg喷雾剂产生的峰值比0.3 mg自动注射笔更高、出现更早，约在20分钟时达峰。双侧鼻孔给药和同侧鼻孔给药的药代动力学参数均高于两种肌肉注射剂量，但达峰时间介于两种肌肉注射剂量之间。药效反应同样趋于平缓：无论采用何种给药途径，最大药效作用都受到天花板效应的限制。\n\n口服无效\n\n口服时，肾上腺素几乎没有作用，因为药物在进入体循环之前已被破坏。肾上腺素的药代动力学特点是起效快，但由于首过代谢，口服生物利用度很低。肝脏会迅速使药物失活，儿茶酚胺降解酶儿茶酚-O-甲基转移酶和单胺氧化酶在肝脏、肾脏及其他神经外组织中发挥作用。绕过门静脉循环的给药途径可避开这一屏障，舌下吸收就是一例，因为该处黏膜可直接进入体循环，不经肝脏首过代谢。\n\n制剂与稳定性\n\n溶液中的肾上腺素化学性质不稳定。接触空气或光线后，溶液会迅速变质，因氧化而变成粉红色。氧化会降低药效并产生有色副产物，这也是制剂中需要加入稳定剂的主要原因。多年来，市售产品使用亚硫酸盐，但亚硫酸盐会与药物反应，生成肾上腺素磺酸（ESA）等降解产物，导致药效显著下降。亚硫酸盐还可能在敏感人群中引发反应，包括潮红、荨麻疹和肺功能下降，部分人在使用含亚硫酸盐的药物（包括静脉制剂和吸入药物）后出现过严重反应。早期研究表明，硼酸可与肾上腺素的儿茶酚基团形成环状酯，从而起到稳定作用，既能防止氧化、外消旋化以及与抗氧化剂焦亚硫酸钠发生反应，也能减少亚硫酸盐的攻击。\n\n然而，无亚硫酸盐的溶液又带来了新问题：在无防腐剂、无亚硫酸盐的左旋肾上腺素溶液中，外消旋化问题比预期严重得多，甚至比氧化更突出。因此，配方师必须同时控制氧化以及活性 (R)-构型 的丢失。"
    },
    {
      "heading": "不良反应、禁忌证与相互作用",
      "text": "常见反应及其与剂量和给药途径的关系\n\n大多数不良反应是该药交感作用的延伸。即使是治疗剂量，也可能引起焦虑、恐惧、坐立不安、头痛、头晕、心悸、面色苍白和震颤。处方信息还将全身用药后的常见反应列为：出汗、恶心和呕吐、四肢冰冷和呼吸困难（包括头痛、焦虑、忧虑、坐立不安、震颤、乏力、头晕、出汗、心悸、面色苍白、外周冷感、恶心/呕吐和/或呼吸困难）。\n\n严重程度主要取决于进入血液循环的药量。一项犬类研究显示，经气管内滴入后的血药峰浓度约为等量静脉注射后的十分之一，这也说明给药途径会影响全身效应的风险。\n\n严重不良事件\n\n严重反应虽然少见，但可能致命。已发表的报告包括室性心律失常、心绞痛、心肌梗死、肺水肿、血压突然急剧升高以及颅内出血。说明书指出，肾上腺素可能诱发潜在严重的心律失常和心肌缺血，在已有心脏疾病的患者中尤其如此。\n\n肺水肿与该药的心脏和血管作用有关：它在增强心输出量的同时收缩外周血管，可能使液体渗入肺部。颅内出血是老年患者最担心的并发症。一份病例报告将颅内出血与一次经肌肉注射的治疗剂量相关联；无论经何种途径给药，肾上腺素都可能引起脑出血，包括在接受治疗性上消化道内镜检查的患者和哮喘患者中。由于存在这些风险，该药通常在监护下使用，不过肌肉注射仍是过敏性休克的一线治疗方法。\n\n相互作用\n\n单胺氧化酶抑制剂。 单胺氧化酶通常会降解肾上腺素，抑制单胺氧化酶会导致这些胺类物质浓度升高。然而，临床证据存在争议。一份参考资料称，有人提出会增强升压作用，但尚无可靠的临床证据证明存在此类相互作用，同时仍建议谨慎。2016年的一篇评论认为，肾上腺素和去甲肾上腺素作为直接作用的突触后激动剂，与单胺氧化酶抑制剂不会产生明显的相互作用。\n\n三环类抗抑郁药。 这类药物与该问题的关联更为一致。三环类抗抑郁药会增强直接作用型拟交感神经药（去甲肾上腺素、肾上腺素）的升压效应，有评论将其描述为显著的相互作用。\n\n非选择性β受体阻滞剂。 这是记录最充分的相互作用。β2受体介导的血管舒张通常可抵消α受体引起的血管收缩，因此外周血管中β2肾上腺素受体被阻断后，肾上腺素的α肾上腺素能效应便失去拮抗，从而导致血管收缩。一项对10名健康男性给予普萘洛尔或纳多洛尔的对照研究证实，肾上腺素存在未被拮抗的α收缩作用这一概念。临床上，已有报告称，在使用肾上腺素之前接受普萘洛尔或纳多洛尔等非心脏选择性β受体阻滞剂治疗的患者出现了伴有心动过缓的严重高血压，个别罕见病例还发生了心脏骤停和卒中。心脏选择性药物引起这一反应的可能性被认为要小得多。β受体阻滞作用还可能削弱该药在过敏性休克中的疗效，因为所有β受体阻滞剂都会拮抗其心脏效应，其中非选择性β受体阻滞剂尤其可能拮抗肾上腺素的支气管扩张作用。有临床医生认为，过敏性休克时理论上存在的高血压风险，与所需的血管收缩作用相比是次要的，而且该风险缺乏病例层面的支持。\n\n过量与处理\n\n由于该激素清除迅速，中毒的处理主要是支持性的。过量可能先引起短暂的心动过缓，随后出现心动过速，注射后一分钟内可能出现室性早搏。过度的升压效应可用速效α肾上腺素能阻断药（如酚妥拉明）对抗；心律失常的治疗则给予β肾上腺素能阻断药（如普萘洛尔）。肺水肿以速效α肾上腺素能阻断药（如甲磺酸酚妥拉明）和呼吸支持进行处理。之后可能出现持续性低血压，此时可能需要使用去甲肾上腺素等另一种升压药。临床医生还应留意呼吸困难，包括有时在短暂呼吸暂停之前出现的过度通气，以及已有报道的血乳酸水平升高、肾功能不全和肾衰竭。"
    },
    {
      "heading": "体育运动中的测定、诊断与监管",
      "text": "实验室测定\n\n肾上腺素及其代谢物可在血浆和尿液中测定。较早的检测方法依赖带电化学检测的高效液相色谱法（HPLC）。2009年的一项研究发现，单一的串联质谱法即可同时测定尿液中的儿茶酚胺和间甲肾上腺素类物质，既减少了人力和耗材成本，其结果也与较早的HPLC方法接近：肾上腺素的平均偏差约为1%，多巴胺约为5%（尿液中儿茶酚胺和间甲肾上腺素类物质可通过一种LC-MSMS方法同时完成测定，该方法快速，并可降低常规应用中的人力和耗材成本。LC-MSMS测定与带电化学检测的HPLC结果相近，去甲肾上腺素的平均百分比偏差为−2.6%，肾上腺素为1.1%，多巴胺为4.9%。）。特异性是核心关注点，因为相关化合物可能产生干扰。一项经过验证的尿液检测方法报告称，儿茶酚胺的测定结果不受35种结构相关药物及代谢物的影响。采样时间同样重要：晨起第二次排尿的尿液日间变化最小，且肾上腺素的排泄呈现稳定的昼夜节律（晨起第二次采样的儿茶酚胺排泄量在个体日间变化最小，重复性极好。在三天的观察期内，去甲肾上腺素和肾上腺素排泄量呈现一致且显著的昼夜变化）。\n\n嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的诊断\n\n肾上腺素检测主要用于筛查嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。相比直接测定胺类物质，测定其代谢物更为可取：血浆游离间甲肾上腺素或尿液分级间甲肾上腺素类物质是诊断嗜铬细胞瘤的首选生化检查，因为它们比儿茶酚胺具有更高的敏感性和特异性。由于该病罕见，假阳性是一个主要问题。在梅奥诊所，血浆去甲间甲肾上腺素浓度高于参考范围上限的患者中，有97%并未患嗜铬细胞瘤。\n\n分析前条件对结果影响很大。参考区间最好基于仰卧位、空腹且休息后采集的样本建立；坐位采集的样本假阳性率更高。在最佳条件下，假阳性率约为5%，但若未遵循这些条件，可升至25%以上。门诊采样是一个显著的误差来源：一项研究显示，门诊采样导致血浆去甲间甲肾上腺素浓度高出44%，假阳性结果增加至3.4倍。静脉采血技术也很重要，建议采血时使用经皮套管针而非静脉穿刺。药物是另一个原因：阻断去甲肾上腺素再摄取的药物，如三环类抗抑郁药（TCA），已被充分证实会提高血浆和尿液去甲间甲肾上腺素假阳性结果的比例。\n\n反兴奋剂监管\n\n肾上腺素作为一种兴奋剂在体育运动中被禁用。世界反兴奋剂机构（WADA）的禁用清单将其归入兴奋剂类，现行WADA资料将其列为非特定兴奋剂（二甲苯丙胺（二甲基苯丙胺）、麻黄碱***、肾上腺素****（阿德里纳林）、依他米文），不过清单的旧版本曾将其列为特定兴奋剂。其禁用状态有时间和场合的限制。是的，肾上腺素作为兴奋剂在WADA禁用清单上属于比赛期间禁用。赛外使用肾上腺素不受禁止。局部使用同样豁免：肾上腺素（阿德里纳林）：局部给药不受禁止，例如鼻腔、眼科用药，或与局部麻醉剂合用。\n\n在医学上必须全身用药的情况下，运动员可能需要治疗用药豁免（TUE）。TUE是一份医学文件，允许运动员使用世界反兴奋剂机构（WADA）禁用清单上所列的药物。对于过敏性休克，WADA的医学指导将肾上腺素列为禁用物质（仅限比赛期间），并将其视为一线治疗药物。建议运动员首先优先进行救命治疗，待医疗紧急情况过去后再申请反兴奋剂方面的批准。\n\n医学用途与非医学用途\n\n运动员体内存在兴奋剂，主要有三种原因：在某种专利药物中无意摄入；为滥用而将其作为娱乐性毒品故意摄入；以及为提高运动表现而故意摄入。WADA对“特定”物质的分类体现了另一种判断：这些物质和方法更可能是运动员出于非提高运动表现的目的而服用或使用的。我没有找到关于肾上腺素非医学使用规模的可靠数据，因此医学用途与非法用途之间的区分主要基于监管框架，而非实测的流行情况。"
    }
  ],
  "links": [
    "hormone",
    "neurotransmitter",
    "molecule",
    "enantiomer",
    "protein",
    "ligand",
    "dopamine",
    "norepinephrine",
    "enzyme",
    "asthma",
    "glycogen",
    "glucose",
    "insulin",
    "hypoglycemia",
    "chirality",
    "mass-spectrometry"
  ],
  "sources": [
    {
      "title": "Abel, Takamine, and the isolation of epinephrine - Journal of Allergy and Clinical Immunology",
      "url": "https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(09)01814-4/fulltext"
    },
    {
      "title": "Epinephrine Use and Barriers in Anaphylaxis Treatment",
      "url": "https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/discovering-epinephrine-the-adrenaline-rush-that-changed-medicine-413285"
    },
    {
      "title": "The Time Line: Adrenalin and cherry trees",
      "url": "https://pubsapp.acs.org/subscribe/archive/mdd/v04/i12/html/12timeline.html"
    },
    {
      "title": "Epinephrine (medication) - Invention History",
      "url": "https://alexdenne.com/inventions/epinephrine-medication/"
    },
    {
      "title": "The discovery and synthesis of epinephrine",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/10709306_The_discovery_and_synthesis_of_epinephrine"
    },
    {
      "title": "Fight-or-flight response",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Fight-or-flight_response"
    },
    {
      "title": "Walter Bradford Cannon",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Walter_B._Cannon"
    },
    {
      "title": "The Fight-or-Flight Response: A Cornerstone of Stress Research - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/chapter/edited-volume/abs/pii/B9780128009512000042"
    },
    {
      "title": "Alpha Adrenergic Receptor - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/alpha-adrenergic-receptor"
    },
    {
      "title": "(PDF) Alpha- and beta-adrenergic receptors: Ahlquist's landmark hypothesis of a single mediator with two receptors",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/5888843_Alpha-_and_beta-adrenergic_receptors_Ahlquist's_landmark_hypothesis_of_a_single_mediator_with_two_receptors"
    },
    {
      "title": "Raymond P. Ahlquist",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Raymond_P._Ahlquist"
    },
    {
      "title": "Position Paper: Differential Features of Beta- Adrenoreceptor Blocking Drugs for Therapy",
      "url": "https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4612-5899-5_79"
    },
    {
      "title": "Adrenoceptors",
      "url": "https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyIntroductionForward?familyId=4"
    },
    {
      "title": "Adrenergic Receptor - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/adrenergic-receptor"
    },
    {
      "title": "Abel, Takamine, and the Isolation of Adrenaline",
      "url": "https://www.ebsco.com/research-starters/history/abel-takamine-and-isolation-adrenaline"
    },
    {
      "title": "A Mighty Pen",
      "url": "https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/a-mighty-pen/"
    },
    {
      "title": "The Fight-or-Flight Response",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/303791689_The_Fight-or-Flight_Response"
    },
    {
      "title": "Alpha- and beta-adrenergic receptors: Ahlquist's landmark ...",
      "url": "https://journals.physiology.org/doi/pdf/10.1152/ajpendo.00664.2007"
    },
    {
      "title": "Catecholamine",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Catecholamine"
    },
    {
      "title": "Inheritance of adrenal phenylethanolamine N-methyltransferase activity in the rat - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6149973/"
    },
    {
      "title": "Purification of phenylethanolamine N-methyltransferase",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/4582806"
    },
    {
      "title": "Phenylethanolamine N-methyltransferase",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Phenylethanolamine_N-methyltransferase"
    },
    {
      "title": "The fate of the chromaffin granule during catecholamine release from the adrenal medulla—II.: Loss of protein and retention of lipid in subcellular fractions - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/000629526790007X"
    },
    {
      "title": "Chromaffin Granule - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/chromaffin-granule"
    },
    {
      "title": "Adrenalin Release - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/adrenalin-release"
    },
    {
      "title": "The surging role of Chromogranin A in cardiovascular homeostasis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4132265/"
    },
    {
      "title": "Adrenalin Blood Level - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/adrenalin-blood-level"
    },
    {
      "title": "Catecholamine Metabolism - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/catecholamine-metabolism"
    },
    {
      "title": "Metanephrine - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/metanephrine"
    },
    {
      "title": "(PDF) Chromaffin Cells of the Adrenal Medulla: Physiology, Pharmacology, and Disease",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/335913132_Chromaffin_Cells_of_the_Adrenal_Medulla_Physiology_Pharmacology_and_Disease"
    },
    {
      "title": "Epinephrine - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/epinephrine"
    },
    {
      "title": "Adrenaline",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Adrenaline"
    },
    {
      "title": "Chromaffin cell",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Chromaffin_cell"
    },
    {
      "title": "Localization of the Sites Mediating Desensitization of the β2-Adrenergic Receptor by the GRK Pathway - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0026895X24124911"
    },
    {
      "title": "Beta-arrestin binding to the beta2-adrenergic receptor requires both receptor phosphorylation and receptor activation - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15634674"
    },
    {
      "title": "β-Arrestin Binding to the β2-Adrenergic Receptor Requires Both Receptor Phosphorylation and Receptor Activation* - Journal of Biological Chemistry",
      "url": "https://www.jbc.org/article/S0021-9258(19)62972-8/fulltext"
    },
    {
      "title": "Full article: Regulation of β-adrenergic receptor function",
      "url": "https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cc.10.21.18042"
    },
    {
      "title": "Switching of the coupling of the β2-adrenergic receptor to different G proteins by protein kinase A",
      "url": "https://www.nature.com/articles/36362"
    },
    {
      "title": "β-Adrenergic Signaling in the Heart: Dual Coupling of the β2-Adrenergic Receptor to Gs and Gi Proteins",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/stke.2001.104.re15"
    },
    {
      "title": "Gi-protein-coupled β 1-adrenergic receptor: re-understanding the selectivity of β 1-adrenergic receptor to G protein : Gi-protein-coupled β 1-adrenergic receptor - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9828293/"
    },
    {
      "title": "Inhibitor of cardiac tachyarrhythmias",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7348305"
    },
    {
      "title": "G protein-coupled receptor - Scholarpedia",
      "url": "http://www.scholarpedia.org/article/G_protein-coupled_receptor"
    },
    {
      "title": "Selective inhibition of β1-adrenergic receptors for the treatment of pediatric heart failure",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9456997"
    },
    {
      "title": "Binding pathway determines norepinephrine selectivity for the human β1AR over β2AR - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8089101/"
    },
    {
      "title": "Method for inhibiting fibrogenesis",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6649615"
    },
    {
      "title": "Epinephrine - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/epinephrine"
    },
    {
      "title": "Compositions and methods for combinatorial drug discovery in nanoliter droplets",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11564970"
    },
    {
      "title": "Distinct binding conformations of epinephrine with α- and β-adrenergic receptors",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s12276-024-01296-x"
    },
    {
      "title": "Vasopressin vs. Epinephrine During Neonatal Cardiopulmonary Resuscitation",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT05738148"
    },
    {
      "title": "Norepinephrine and Epinephrine - Adrenergics Module",
      "url": "https://pittmedcardio.com/norepinephrine.html"
    },
    {
      "title": "Understanding the autonomic nervous system: The roles of alpha and beta receptors",
      "url": "https://www.ems1.com/ems-products/education/articles/receptors-and-the-autonomic-nervous-system-StR9droX60aHgrfO/"
    },
    {
      "title": "How Does Epinephrine Work: Receptors to Side Effects - ScienceInsights",
      "url": "https://scienceinsights.org/how-does-epinephrine-work-receptors-to-side-effects/"
    },
    {
      "title": "Epinephrine: Uses, Mechanism, Dosage, and Side Effects",
      "url": "https://www.respiratorytherapyzone.com/epinephrine/"
    },
    {
      "title": "Cellular mechanisms underlying pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-stimulated secretion in the adrenal medulla",
      "url": "https://portlandpress.com/biochemsoctrans/article/52/6/2373/235364/Cellular-mechanisms-underlying-pituitary-adenylate"
    },
    {
      "title": "Spatial and activity‐dependent catecholamine release in rat adrenal medulla under native neuronal stimulation - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5027341/"
    },
    {
      "title": "FACTORS INFLUENCING THE SELECTIVE SECRETION OF ADRENAL MEDULLARY HORMONES - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022356525260311"
    },
    {
      "title": "Neuromodulation of adrenal gland",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10960209"
    },
    {
      "title": "Differential control of adrenal and sympathetic catecholamine release by alpha 2-adrenoceptor subtypes - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12764077/"
    },
    {
      "title": "Catecholaminergic Systems in Stress: Structural and Molecular Genetic Approaches",
      "url": "https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00042.2006"
    },
    {
      "title": "Catecholamine Release - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/catecholamine-release"
    },
    {
      "title": "Effects of splanchnic nerve stimulation on the adrenal cortex may be mediated by chromaffin cells in a paracrine manner - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2373060/"
    },
    {
      "title": "Catecholamine release from the adrenal medulla - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300595X77800716"
    },
    {
      "title": "Angiotensin AT1 – α2C-Adrenoceptor Interaction Disturbs α2A-auto-Inhibition of Catecholamine Release in Hypertensive Rats",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3677154/"
    },
    {
      "title": "Anaphylaxis: Recognition and Management",
      "url": "https://www.aafp.org/afp/2020/0915/p355"
    },
    {
      "title": "World allergy organization anaphylaxis guidance 2020 - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7607509/"
    },
    {
      "title": "CSACI position statement: transition recommendations on existing epinephrine autoinjectors",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8670273/"
    },
    {
      "title": "International consensus on (ICON) anaphylaxis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038846/"
    },
    {
      "title": "Auto-injector needle length may be inadequate to deliver epinephrine intramuscularly in women with confirmed food allergy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112615/"
    },
    {
      "title": "Treatment of Anaphylaxis — Taming the SRU",
      "url": "https://www.tamingthesru.com/blog/intern-therapeutics/treatment-of-anaphylaxis"
    },
    {
      "title": "epinephrine injection usp - accessdata.fda.gov",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/205029s006lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1806842"
    },
    {
      "title": "PARAMEDIC2",
      "url": "https://criticalcarereviews.com/foundational-trials/paramedic2"
    },
    {
      "title": "Impact of Low Dose Epinephrine in the Management of Out-of-hospital Cardiac Arrest on Neurological Outcome",
      "url": "https://ctv.veeva.com/study/impact-of-low-dose-epinephrine-in-the-management-of-out-of-hospital-cardiac-arrest-on-neurological-o"
    },
    {
      "title": "Impact of Total Epinephrine Dose on Long Term Neurological Outcome for Cardiac Arrest Patients: A Cohort Study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8193671/"
    },
    {
      "title": "Selepressin Evaluation Programme for Sepsis-Induced Shock - Adaptive Clinical Trial",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/49/NCT02508649/Prot_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Epinephrine and Norepinephrine - OpenAnesthesia",
      "url": "https://www.openanesthesia.org/keywords/epinephrine-and-norepinephrine/"
    },
    {
      "title": "Epinephrine Monograph for Professionals - Drugs.com",
      "url": "https://www.drugs.com/monograph/epinephrine.html"
    },
    {
      "title": "Local Anesthetic with Vasoconstrictor - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/local-anesthetic-with-vasoconstrictor"
    },
    {
      "title": "epinephrine injection - accessdata.fda.gov",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/215425s000lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of epinephrine, administered intranasally and intramuscularly: An integrated analysis - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1081120622019044"
    },
    {
      "title": "Comparison of the pharmacokinetics between intramuscular and subcutaneous manual epinephrine administration - Annals of Allergy, Asthma & Immunology",
      "url": "https://www.annallergy.org/article/S1081-1206(22)01991-3/fulltext"
    },
    {
      "title": "Drug Summary",
      "url": "https://www.pdr.net/drug-summary/Adrenalin-epinephrine-3036"
    },
    {
      "title": "Pharmacokinetics/pharmacodynamics of epinephrine after single and repeat administration of neffy, EpiPen, and manual intramuscular injection - Journal of Allergy and Clinical Immunology",
      "url": "https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(23)01059-X/fulltext"
    },
    {
      "title": "A 13.2 mg epinephrine intranasal spray demonstrates comparable pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety to a 0.3 mg epinephrine autoinjector - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S277282932300125X"
    },
    {
      "title": "Sublingual compositions including epinephrine nanoparticles",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10251849"
    },
    {
      "title": "NDA 205029/S-001 Page 4 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205029s001lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "Stabilization of epinephrine formulations",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11925608"
    },
    {
      "title": "Stabilization of Epinephrine against Sulfite Attack - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022354915334535"
    },
    {
      "title": "US10004700B1 - More potent and less toxic formulations of epinephrine and methods of medical use - Google Patents",
      "url": "https://patents.google.com/patent/US10004700B1/en"
    },
    {
      "title": "1.3 Pharmacokinetics",
      "url": "https://opentextbc.ca/nursingpharmacology/chapter/1-3-absorption/"
    },
    {
      "title": "Intracranial Hemorrhage After Prehospital Administration of Intramuscular Epinephrine - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0736467908003004"
    },
    {
      "title": "Prophylactic Topical Epinephrine to Reduce Bleeding in Transbronchial Lung Biopsies",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/68/NCT03126968/Prot_SAP_002.pdf"
    },
    {
      "title": "epinephrine injection - accessdata.fda.gov",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/209359s012lbl.pdf"
    },
    {
      "title": "Intracerebral hemorrhage following epinephrine application for anaphylactic reaction",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/51065066_Intracerebral_hemorrhage_following_epinephrine_application_for_anaphylactic_reaction"
    },
    {
      "title": "MAO Inhibitors General Statement Monograph for Professionals - Drugs.com",
      "url": "https://www.drugs.com/monograph/mao-inhibitors-general-statement.html"
    },
    {
      "title": "Monoamine Oxidase Inhibitor - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/monoamine-oxidase-inhibitor"
    },
    {
      "title": "PsychoTropical Commentaries (2016) 1:1",
      "url": "https://psychotropical.com/wp-content/uploads/2017/12/MAOI_diet_drug_interactions_2016.pdf"
    },
    {
      "title": "Prescribing Tricyclic Antidepressants Safely: Drug Interactions, Side Effects, and Overdose",
      "url": "https://psychopharmacologyinstitute.com/publication/prescribing-tricyclic-antidepressants-safely-drug-interactions-side-effects-and-overdose/"
    },
    {
      "title": "Epinephrine therapy & receiving beta blocker treatment",
      "url": "https://www.aaaai.org/allergist-resources/ask-the-expert/answers/old-ask-the-experts/epi"
    },
    {
      "title": "Nonselective beta-blockade enhances pressor responsiveness to epinephrine, norepinephrine, and angiotensin II in normal man - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6705443/"
    },
    {
      "title": "Epinephrine (injection): uses, dosing, warnings, adverse events, interactions",
      "url": "https://www.medcentral.com/drugs/monograph/76758-382789/epinephrine-injection"
    },
    {
      "title": "Adrenalin (Epinephrine): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings",
      "url": "https://www.rxlist.com/adrenalin-drug.htm"
    },
    {
      "title": "Study of epinephrine-induced cardiovascular adverse events in patients with anaphylaxis using two spontaneously reported adverse event databases from 2004 to 2024",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-025-20999-3"
    },
    {
      "title": "Dietary Restrictions and Drug Interactions With Monoamine Oxidase Inhibitors: An Update",
      "url": "https://www.psychiatrist.com/pcc/dietary-restrictions-drug-interactions-monoamine-oxidase/"
    },
    {
      "title": "Alpha Adrenergic Stimulation - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/alpha-adrenergic-stimulation"
    },
    {
      "title": "Epinephrine Dosing for Anaphylaxis in Patients on Beta-Blockers",
      "url": "https://www.aliem.com/epinephrine-dosing-for-anaphylaxis-in-patients-on-beta-blockers/"
    },
    {
      "title": "The Dangers of Beta-Blockers and Epinephrine",
      "url": "https://www.pharmacytimes.com/view/druginteractionsbetablockers-0509"
    },
    {
      "title": "Simultaneous measurement of urinary metanephrines and catecholamines by liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection - M J Whiting, 2009",
      "url": "https://doi.org/10.1258/acb.2008.008180"
    },
    {
      "title": "Development and validation of a specific and sensitive LC-MS/MS method for quantification of urinary catecholamines and application in biological variation studies",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00216-014-8120-1"
    },
    {
      "title": "Development and validation of a specific and sensitive LC-MS/MS method for quantification of urinary catecholamines and application in biological variation studies - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25228076/"
    },
    {
      "title": "Case report of a phantom pheochromocytoma - Biochemia Medica",
      "url": "https://www.biochemia-medica.com/en/journal/30/2/10.11613/BM.2020.021003/fullArticle"
    },
    {
      "title": "Pheochromocytoma: Tips on Diagnosis and Localization",
      "url": "https://www.mayoclinic.org/documents/mc5810-1209-pdf/doc-20079210"
    },
    {
      "title": "Biochemical Diagnosis of Pheochromocytoma and Paraganglioma - Paraganglioma - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK543224/"
    },
    {
      "title": "False-positive results for pheochromocytoma associated with norepinephrine reuptake blockade",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10762534/"
    },
    {
      "title": "Preanalytical Considerations and Outpatient Versus Inpatient Tests of Plasma Metanephrines to Diagnose Pheochromocytoma - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35767279/"
    },
    {
      "title": "Pheochromocytoma - Paraganglioma",
      "url": "https://arupconsult.com/content/pheochromocytoma"
    },
    {
      "title": "The Prohibited List",
      "url": "https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list"
    },
    {
      "title": "What Athletes Need to Know about Epinephrine Auto-Injectors",
      "url": "https://www.usada.org/spirit-of-sport/epinephrine-injectors/"
    },
    {
      "title": "Therapeutic use exemption",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Therapeutic_use_exemption"
    },
    {
      "title": "Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti‐Doping Agency (WADA) - Docherty - 2008 - British Journal of Pharmacology - Wiley Online Library",
      "url": "https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1038/bjp.2008.124"
    },
    {
      "title": "NOVEMBER 2022 Guide to the WADA Prohibited List and Therapeutic Use Exemptions",
      "url": "https://editorial.uefa.com/resources/027b-16a4a5ee5047-3f76ace50833-1000/guide_to_wada_prohibited_list_and_tues_2022_en.pdf"
    },
    {
      "title": "S6. Stimulants - Anti-Doping Prohibited List",
      "url": "https://www.drugs.com/wada/s6-stimulants.html"
    },
    {
      "title": "WORLD ANTI-DOPING CODE INTERNATIONAL STANDARD 2026禁止表国際基準 PROHIBITED LIST",
      "url": "https://www.playtruejapan.org/entry_img/2026_prohibited_List_jpn.pdf"
    },
    {
      "title": "© WADA World Anti-Doping Program",
      "url": "https://sportintegrity.ca/media/866"
    },
    {
      "title": "False-positive results for pheochromocytoma associated with norepinephrine reuptake blockade in: Endocrine-Related Cancer Volume 31 Issue 1 (2024)",
      "url": "https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/31/1/ERC-23-0063.xml"
    },
    {
      "title": "Pitfalls in the Diagnostic Evaluation of Pheochromocytomas",
      "url": "https://academic.oup.com/jes/article/8/6/bvae078/7667235"
    },
    {
      "title": "Multiplexed Dilute-and-Shoot Liquid Chromatography–Multiple-Reaction Monitoring Mass Spectrometry Clinical Assay for Metanephrines and Catecholamines in Human Urine",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11767516/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}