{ "id": "collagen", "title": "胶原蛋白", "lang": "zh-Hans", "source_lang": "en", "summary": "胶原蛋白是动物体内含量最丰富的结构蛋白，通过三螺旋结构赋予组织抗张强度。", "category": "science", "subcategory": "biology", "type": "concept", "aliases": [ "胶原" ], "generated_at": "2026-10-08", "model": "pro/claude-haiku-5-5", "url": "https://aiwiki.page/zh/collagen/", "translations": { "en": { "url": "https://aiwiki.page/en/collagen/", "json": "https://aiwiki.page/en/collagen.json" } }, "sections": [ { "heading": "", "text": "胶原蛋白是一类纤维状蛋白质，也是哺乳动物中含量最丰富的蛋白质。它是细胞外基质的主要结构成分，赋予皮肤、骨骼、肌腱、软骨和血管壁抗张强度并维持其形状。其最显著的特征是由三条链组成的三螺旋结构，每隔一个残基就出现一个甘氨酸，因此序列呈Gly-X-Y重复排列，其中X和Y常为脯氨酸与羟脯氨酸这两种氨基酸。胶原是少数其修饰残基的形成依赖维生素C的蛋白质之一，这使其化学过程与营养直接相关；一旦维生素C供应不足，就可能引发疾病。\n\n脊椎动物至少有28种不同类型的胶原蛋白，由数十个基因编码，在链的组成、超分子结构和组织分布上各不相同。纤维状类型形成骨骼和肌腱中强韧的交联纤维，而IV型等网络形成型则构成基底膜。因此，理解胶原蛋白需要将分子结构、修饰并组装肽链的生物合成途径、纤维的分层组织方式，以及贯穿一生中细胞对基质的重塑过程联系起来。\n\n本词条先介绍三螺旋结构及产生它的翻译后修饰步骤，然后说明分子如何组装成纤维以及各类型的分类方法。随后讨论其组织功能、更新与降解、遗传性和获得性疾病、结构研究的历史、在医学和工业中的实际应用，以及尚未解决的问题。" }, { "heading": "定义与分布", "text": "胶原蛋白是一个蛋白质家族，其界定依据是结构特征，而非共有的序列。一种细胞外基质蛋白能否被归为胶原蛋白，取决于它是否含有一个具有独特三螺旋构象的结构域。在该结构域中，三条多肽链相互缠绕成螺旋，并通过氢键维系在一起。由于家族成员资格取决于这一结构域，该家族的边界并不固定，计数结果因所采用的定义而异。有一种说法认为，脊椎动物中的胶原超家族有28个成员，每个成员由46种α链中的三条组成；另一种计数则只统计能够形成连续三螺旋的类型，指出有33种胶原基因产物以组织特异性方式表达，由此得出19种三螺旋胶原。因此，螺旋中断的蛋白质以及短的非螺旋片段是否纳入该家族，取决于不同作者的标准。\n\n胶原蛋白是动物体内含量最丰富的蛋白质之一。关于其在全身蛋白质中所占比例，各方估计不一：一篇综述给出的数字是占全身蛋白质的25%至35%，而一份专利文献的概述则约为30%。它几乎存在于所有器官中，包括皮肤和其他上皮组织、肌腱、骨、血管、软骨、韧带和牙齿。不同组织中的比例差异显著。在人类和大多数其他动物中，I型胶原构成骨有机质的90%以上，也是皮肤、肌腱和角膜中的主要胶原。在角膜中，I型纤维以类似胶合板的交替层状排列于透明组织之内。在皮肤中，胶原约占干重的四分之三。\n\n名称、来源与早期研究\n\n该名称源自希腊语κόλλα（kólla），意为“胶水”，后缀-γέν（-gen）表示“产生”。英文词典记录该词最早出现于1860至1865年间，但这种物质本身早已被使用了数千年。熬煮动物的皮和筋可以得到一种黏合剂，据称古埃及人约在4000年前就使用胶原黏合剂。根据一项报道的发现，一个经碳测年的绳篮衬里胶原层已有8000多年历史。\n\n早期的化学研究主要关注明胶，而非天然胶原。明胶是经加热、碱性溶液或弱酸作用而发生不可逆水解的胶原。天然胶原则难以操作：其纤维不溶于水，并形成具有高抗拉强度的不溶性纤维。相比之下，可溶性明胶是实验室中便于提取、纯化和测定的实用材料，并具有商业价值。其后，它的应用范围扩展到食品、制药、化妆品和摄影等行业。关于完整三螺旋结构的结构问题，直到X射线和化学方法被应用于这种纤维状蛋白本身之后，才得到解决。\n\n无脊椎动物及其他动物类群\n\n胶原蛋白并不局限于脊椎动物。从海绵到人类，许多生物体内都存在胶原蛋白，几乎所有动物都含有纤维状胶原，它们形成人们熟知的横纹原纤维。无脊椎动物的胶原超家族通常比脊椎动物的小，其胶原基因组所含成员比脊椎动物少。尽管如此，其核心结构是保守的。已有研究鉴定出一种海绵纤维状胶原基因，其产物与脊椎动物和海胆的纤维状胶原同源。同样，尽管存在一些不完美之处，无脊椎动物和脊椎动物的主要三螺旋长度依然保持一致。\n\n一些无脊椎动物谱系拥有与胶原相关、但在脊椎动物中没有对应物的蛋白质。一类短链海绵蛋白家族存在于无脊椎动物中（蜕皮动物除外），包括非海绵类生物，但在脊椎动物中无法检测到。缺乏基底膜的寻常海绵纲动物携带一个与IV型胶原相关的短链胶原家族。近期研究进一步推进了这一比较：一项2025年的研究报告称，在海绵的海绵蛋白中发现了哺乳动物型的I型和III型胶原，这表明这些胶原可能具有古老的结构功能。该结论目前仅基于一项研究，应视为暂定结论。" }, { "heading": "三螺旋的分子结构", "text": "超螺旋中的三条链\n\n每个胶原分子由三条多肽链构成。每条链都采取左手聚脯氨酸II型（PPII）构象，即富含脯氨酸的肽键区段中所见的同一种伸展螺旋。随后，三条链绕一个共同轴缠绕，形成直径约1.5纳米的右手超螺旋。由于各链相互盘绕，三螺旋结构比任何单链都更为刚硬。其紧密堆积依赖于下文所述的序列规则，许多非胶原蛋白也含有相同的三螺旋基序。\n\nGly-X-Y重复序列\n\n每条链的一级结构是三肽Gly-X-Y的重复，其中每第三个残基都是甘氨酸。X和Y可以是任何氨基酸，但最常见的情况是X位为脯氨酸，Y位为4-羟脯氨酸。甘氨酸必须位于每第三个位置，原因在于空间几何。三条链在螺旋轴附近汇聚，此处容不下比氢原子更大的侧链。侧链最小的甘氨酸是唯一能占据这一中心核心位置的残基。X位和Y位位于外表面，能容纳更广泛的侧链。因此，序列变化影响的是表面化学性质，而甘氨酸的限制则保证了整体结构。若将甘氨酸替换为较大的残基，局部螺旋会失去稳定，折叠也会延迟。\n\n脯氨酸、羟脯氨酸与链间氢键\n\n脯氨酸的吡咯烷环限制了主链的扭转角，从而降低了链的构象熵，并有利于形成螺旋所需的类PPII构象。该环可以以两种方式折叠（环披曲）。在胶原中，4-羟脯氨酸的环披曲由4R羟基稳定，这一作用通过立体电子效应和氢键实现。因此，羟基化对体温下的稳定性贡献显著。该修饰必须在链仍为单链时完成，因为一旦形成折叠的三螺旋，它就不再是该酶的底物。近期的固态核磁共振和能量景观模拟表明，Y位的羟基化还可以改变相邻X位脯氨酸的环披曲偏好。\n\n三条链由一个氢键网络维系在一起。每个甘氨酸的酰胺氢与相邻链上X位残基的羰基氧形成氢键，从而将各链在侧向连接起来。在某些胶原类型中，赖氨酸与天冬氨酸之间的电荷对相互作用（如赖氨酸–天冬氨酸对）提供了额外的稳定作用，这一原理也被用于设计合成多肽。\n\n螺旋长度、组成与中断\n\n不同类型胶原的螺旋长度差异很大。纤维状胶原（I、II、III、V和XI型）含有约1000个残基的连续Gly-X-Y序列，因此对重复序列中的任何断裂最为敏感。许多非纤维状胶原（如IV型）含有大量中断，这些中断会引起局部弯折或解旋，一般会降低热稳定性并减慢折叠速度。中断还会改变沿分子分布的盐桥模式。折叠始于C端，三条链在此首先对准；随后折叠以拉链式方式向N端推进。\n\n链的组成也存在差异。同一胶原类型的三条链可以完全相同，但异源三聚体比同源三聚体更为常见。例如，I型胶原由两条α1(I)链和一条α2(I)链组成，而II型通常是由α1(II)链构成的同源三聚体。三条链彼此错开一个残基，因此每条链相对于其他链的对准方式同样影响折叠和组装。\n\n每个三螺旋的两端在加工后仍保留着短的非螺旋区域，称为端肽。它们虽小，但结构意义并不简单。端肽携带的赖氨酸残基在纤维形成过程中会发生共价交联。实验研究表明，端肽对纤维组装具有催化作用，而分子识别所需的信息则主要存在于三螺旋结构域中。端肽的完整分子构象细节仍未被充分了解。\n\n最后，组织中的三螺旋结构与短合成多肽中所见的理想结构并不完全相同。天然肌腱胶原的纤维X射线衍射显示，其螺旋对称性比模型多肽更为松散，这表明天然分子的柔性可能比理想化结构所暗示的更大。" }, { "heading": "生物合成与翻译后修饰", "text": "胶原蛋白的生物合成始于附着在粗面内质网（ER）上的核糖体，每条前α链都以较长的前体形式合成。N端信号肽引导正在延伸的肽链穿过内质网膜，因此转运发生在翻译过程中。当肽链进入内质网腔时，Gly-X-Y重复区域内的脯氨酸和赖氨酸残基开始发生羟基化。这一阶段的修饰十分重要，因为参与其中的酶只作用于单链肽链；负责这些反应的酶只识别单链底物，因此这些修饰必须发生在三螺旋形成之前。\n\n脯氨酰4-羟化酶（P4H）是这些酶中最关键的一种。它是一个四聚体，含有两个具有催化作用的α亚基和两个β亚基，其中β亚基与蛋白二硫键异构酶（PDI）完全相同，因此该酶同时兼具折叠伴侣的功能。它将X-Pro-Gly序列中的脯氨酸转化为4-羟脯氨酸。赖氨酰羟化酶由PLOD基因编码，对赖氨酸进行平行的反应。这两个酶家族都属于2-氧戊二酸依赖性双加氧酶：它们需要2-氧戊二酸和氧气作为共底物，并以Fe²⁺和抗坏血酸（维生素C）作为辅因子。抗坏血酸在反应中被消耗，必须不断补充，这也是其缺乏危害如此严重的原因。若羟基化不充分，原胶原三聚体的形成就取决于三螺旋中脯氨酸残基能否正确羟基化。羟基化不足的肽链折叠不良，会被滞留在内质网中。羟基化不足的原胶原会被滞留在内质网中；若缺乏抗坏血酸，肽链便无法正确折叠，也不能分泌。由此导致的胶原稳定性缺陷是坏血病的病因，后文将对此加以介绍。\n\n赖氨酸羟基化之后是糖基化。部分羟赖氨酸残基通过半乳糖基转移酶和葡萄糖基转移酶接上糖基，生成半乳糖基羟赖氨酸和葡萄糖基-半乳糖基羟赖氨酸。这些糖基本身并非三螺旋形成所必需，但会影响交联途径以及最终纤维的性质。\n\n三螺旋组装从肽链的C端开始。三条α链的球状C端前肽结构域各自独立折叠，随后相互结合，从而选择正确的肽链并固定其对位关系。随后，三螺旋结构以拉链样方式从C端向N端延伸。C端前肽中的链间二硫键有助于稳定这种结合，但它们并非肽链识别或螺旋起始所严格必需；缺少这些二硫键的突变肽链仍能组装。人源原胶原在约30–34 °C时折叠为天然三螺旋构象，温度更高时则不能。由于体温高于这一范围，折叠过程需要伴侣蛋白的协助。胶原特异性伴侣蛋白HSP47属于丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）家族，它在Gly-X-Arg基序处结合三螺旋。其作用并非通常所说的结合未折叠肽链：它优先稳定已折叠的螺旋。在体温下，需要二十多个HSP47分子才能稳定一条三螺旋。HSP47还帮助原胶原装入通往高尔基体途中的大型运输囊泡；在小鼠中敲除HSP47基因会导致胚胎致死，因为胶原的生物合成会受到严重破坏。\n\n分泌后，前肽被切除。骨形态发生蛋白1（BMP1）充当C端蛋白酶，ADAMTS2充当N端蛋白酶。这些酶将前肽切下，得到的分子称为原胶原（tropocollagen）。原胶原分子随后堆积形成纤维，这一步骤将引出下一节的内容。同一蛋白水解步骤也调控交联机制。赖氨酰氧化酶（LOX）以前体酶的形式分泌，原胶原C端蛋白酶将其切割为成熟酶和LOX前肽。成熟酶活化后是一种铜依赖性胺氧化酶。它利用分子氧和铜离子，氧化原胶原分子任一末端附近赖氨酸残基的末端ε-氨基。生成的醛基产物烯丙赖氨酸会与邻近赖氨酸的侧链发生反应，由此开始形成稳定纤维的共价交联。成熟交联的化学性质将在本文后面介绍。" }, { "heading": "逐级组装成原纤维和纤维", "text": "胶原的组装始于原胶原的单个分子。每个原胶原分子是长约300 nm、直径约1.5 nm的棒状结构。分子以四分之一错位的方式排列，相邻分子沿长度方向每次错开一个约67 nm的固定步长。棒状的原胶原分子彼此之间沿轴向以D周期错开，D周期是约67 nm的整数倍，并在横向堆积形成微纤维。最简单的堆积模型是霍奇-彼得鲁斯卡（Hodge–Petruska）模型，它把五个分子视为一个重复单元。由于分子长度并非错位步长的整数倍，按该模型错位排列的五个原胶原分子会形成交替出现的区段：长0.46D、含五个分子的\"重叠区\"，以及长0.54D、含四个分子的\"间隙区\"。这种间隙区与重叠区的交替，正是电子显微镜下观察到的横纹外观的成因。五分子单元的说法尚无定论：微纤维的横截面更接近六边形而非五边形，而这些堆积模型的理论基础也仍不清楚。\n\n67 nm的周期在各类胶原中保持一致，但并非固定不变。实测值随组织和水合状态而变化；例如，在真皮和角膜等以III型胶原为主的组织中，有报道称周期为65 nm。单根微纤维进一步组装成直径通常为50–200 nm的原纤维。原纤维随后并排排列形成束，最终形成纤维。\n\n侧向交联与力学强度\n\n原纤维的稳定性依赖于共价交联，而这种交联只有在分子对齐之后才会形成。过程始于赖氨酰氧化酶作用于少数特定的赖氨酸或羟赖氨酸侧链，生成胶原醛。这些醛基随后与相邻分子上的配对残基发生反应。最初生成的是二价的醛亚胺和氧代亚胺交联，之后可进一步成熟为三价的羟赖氨酰吡啶啉和赖氨酰吡啶啉交联。由于每个三价交联将三条肽链连接在一起，网络的强度远高于仅由二价中间产物形成的网络。赖氨酸醛途径生成的成熟产物的化学结构尚不清楚，赖氨酸醛途径上成熟交联氨基酸的化学结构尚未确定；而在羟赖氨酸醛途径中，已鉴定出羟基吡啶鎓残基为成熟产物。\n\n具体采用哪条途径取决于组织。途径由赖氨酰氧化酶将来形成醛残基的端肽位点上的赖氨酸是否发生羟基化决定。赖氨酸醛途径在成年皮肤、角膜、巩膜和大鼠尾腱中占主导，而羟赖氨酸醛途径则在骨、软骨、韧带、大多数肌腱以及体内大多数内部结缔组织中占主导。骨的交联尤其复杂，既有三价的吡啶啉和吡咯，也有二价的酮亚胺交联。交联程度还与力学需求相关：在抗拉强度至关重要的组织中，胶原的交联程度很高。二价交联的减少会削弱材料；一项针对骨质疏松椎体骨的研究发现，与配对的对照相比，其对乙酸和胃蛋白酶的稳定性降低，且二价胶原交联的浓度显著下降。\n\n非原纤维网络结构\n\n并非所有胶原都形成有横纹的原纤维。能形成网络的类型会组装成开放的网格，其几何形态与原纤维类型不同。IV型胶原的α链通过端对端结合形成鸡笼状结构，结合处由赖氨酸来源的交联和链间二硫键稳定，而非并排错位排列。在基底膜中，IV型胶原网络是不规则的，而VIII型和X型则形成六边形网络。VIII型胶原在角膜的德斯梅内膜（Descemet膜）中形成六边形网格，这种开放、多孔的网状结构被认为有助于提供抗压强度，同时形成开放、多孔的网络。VI型则是另一种形式：其四聚体首尾线性聚集形成串珠状细丝，同时还通过球状结构域发生侧向结合，从而形成网络。这些结构表明，纤维状胶原的逐级错位组装只是几种策略之一，而非唯一的方式。" }, { "heading": "胶原类型的分类与多样性", "text": "脊椎动物的胶原家族较为庞大，具体数目取决于资料来源以及纳入哪些蛋白。近期综述列出28种脊椎动物胶原类型，另一些综述给出29种，较早的文献则给出19种。胶原按结构域构型以及分子在细胞外的组装方式分类，而不是按其功能分类。这意味着不同类别之间的组织分布和功能会有重叠，一种胶原所属的家族由其结构决定。主要类别包括纤维状胶原、基底膜（网络形成）胶原、纤维相关胶原（FACIT）、串珠状微丝胶原、多重结构域胶原、跨膜胶原和短链胶原。\n\n纤维状胶原\n\nI、II、III、V和XI型构成经典的胶原纤维，赋予组织抗拉强度。I型是含量最丰富的类型，其分子由两条α1(I)链和一条α2(I)链组成，在肌腱、骨、皮肤、角膜和血管壁中形成纤维。II型是由α1(II)链组成的同源三聚体，形成软骨中的纤维。III型同样是同源三聚体，由三条相同的α1(III)链组成，这些链由COL3A1基因编码，见于皮肤、血管及其他软组织。V型和XI型是次要的纤维状胶原，通常不会单独形成纯纤维，而是与主要类型共同组装，形成异型纤维：V型与I型共组装，XI型与II型共组装。因此，皮肤纤维同时含有I型和III型，软骨纤维同时含有II型和XI型。V型和XI型由此决定了由主要胶原形成的纤维的直径和组装方式。它们的链通常为异三聚体，被视为纤维状胶原组的一部分。\n\n基底膜与网络形成型胶原\n\nIV型是基底膜的主要胶原。它不形成纤维，而是形成薄片状网络，在电子显微镜下呈鸡笼网状结构。哺乳动物表达六种不同的α链，即α1(IV)至α6(IV)，由六个基因编码，这些链可以组装成多种异三聚体原聚体。其中三种研究得较为充分：α1α1α2最为丰富，见于所有哺乳动物的基底膜；α3α4α5主要局限于肾小球、肺和脑；α5α5α6见于平滑肌、皮肤以及肾脏的鲍曼囊。次要的α3至α6原聚体仅存在于高等生物中。因此，网络的组成在不同组织间存在差异，这也解释了早期关于角膜基底膜的研究对IV型是否存在得出了相互矛盾的结论。α3α4α5组装体与阿尔波特综合征的发病机制密切相关，因为其中任何一条链的缺陷都会阻止该复合体的形成。其他网络形成型胶原包括VI、VIII和X型。VI型形成广泛分布的细小串珠状微纤维，而VIII型和X型则属于下文讨论的短链胶原。\n\nFACIT胶原\n\n纤维相关胶原（中断三螺旋，FACIT）由若干短的三螺旋片段构成，这些片段之间由非胶原结构域隔开。它们本身不形成纤维，而是以规则的间隔结合在由纤维状胶原构成的纤维表面，并改变纤维与周围基质的相互作用方式。IX型是该类的典型代表，与软骨中的II型纤维相结合并使其稳定。XII型定位于I型纤维表面，XIV型同样与I型纤维相关。这些分子被认为起着纤维与其他基质成分（包括基底膜成分）之间分子桥的作用。XIX、XX、XXI和XXVI型等具有FACIT样特征的胶原有时也被归入此类，但该类别的边界在不同资料来源中并不统一。\n\n短链、跨膜及其他特化类型\n\n短链胶原包括VIII型和X型，其三螺旋区域的长度约为纤维状胶原的一半。它们形成网状结构，其中一些见于内皮组织和矿化软骨。跨膜胶原也称为MACIT（膜相关中断三螺旋胶原），包括XIII、XVII、XXIII和XXV型。它们是II型膜蛋白，具有短的胞质N端结构域、一个跨膜片段以及细胞外的胶原结构域。XVII型是半桥粒的结构成分，半桥粒将表皮细胞锚定于基底膜上，它也是大疱性类天疱疮自身抗体的靶标。XIII型和XVII型也见于其他组织，这表明它们的功能并不局限于某一个部位。MACIT亚家族在进化上较为古老：无脊椎动物通常只编码一种MACIT，之后脊椎动物亚家族通过基因组复制而扩增。多重结构域胶原，如XV型和XVIII型，具有多个三螺旋结构域并存在中断，被归入单独的类别。那些具有胶原样序列、但不符合上述任何家族特征的蛋白，往往被完全排除在胶原家族之外。\n\n按结构域分类存在实际的局限。有些类型（如IV型）无法被简单地归入某一种功能，同一分子在一种组织中可能是结构元件，而在另一种组织中则可能是信号或黏附分子。因此，随着新蛋白的发现和组装数据的积累，分类方案也会不断修订。" }, { "heading": "组织分布与生物学功能", "text": "肌腱、韧带与骨骼\n\n在肌腱和韧带中，胶原纤维束被排列成与受力方向一致的束状结构。组织被拉伸时，承受大部分张力的是这些纤维，而非周围的基质。骨骼是一种复合材料：胶原提供有机骨架和抗拉韧性，磷酸钙矿物晶体则沉积在胶原纤维内部和周围，提供刚度并抵抗压缩。I型胶原是这些组织中的主要类型。没有胶原骨架，骨骼会变脆；没有矿物质，骨骼又会过于柔软，无法承重。\n\n软骨\n\n在透明关节软骨中，II型胶原占胶原总量的95%，并占软骨干重的60%，因此II型胶原是这种组织的标志性结构蛋白。其纤维分层排列。在浅层，纤维与关节表面平行，用于抵抗剪切力；在深层，纤维与表面垂直，将软骨锚定在软骨下骨上。深层的胶原纤维从潮线（钙化软骨与非钙化软骨之间的分界）向外辐射延伸。在这里，II型胶原纤维的直径最大，用于将软骨这一软组织固定在软骨下骨上。\n\n软骨抵抗压缩的能力依赖于胶原网络与蛋白聚糖之间的相互作用。与透明质酸结合的聚集蛋白聚糖大聚合体会吸水，产生膨胀压力，而胶原纤维则约束这种膨胀。软骨中的胶原纤维还通过限制蛋白聚糖引起的膨胀和水合作用，间接影响其抗压强度。因此，胶原网络限制了基质的膨胀程度，使组织获得兼具弹性和承重能力的结构。II型纤维还直接贡献抗拉和抗剪强度，而该网络的丧失或紊乱是骨关节炎的核心特征。\n\n基底膜与肾脏\n\n基底膜是很薄的细胞外基质片层，主要由IV型胶原构成。IV型胶原形成的网络有别于纤维状胶原。肾小球基底膜（GBM）是一个典型例子。它由IV型胶原六条链中的五条（α1至α5）组成，组织成α1.α2(IV)网络和α3.α4.α5(IV)网络。在人类肾小球基底膜中，α3至α5链占主导。α3α4α5网络是健康基底膜抵抗张力的主要成分，也是血液过滤分子筛的组成部分。\n\n由于基底膜是选择性通透屏障，其胶原网络必须保持完整。这一骨架会固定膜内的其他大分子；一旦骨架丢失或组装错误，滤过屏障就会出现渗漏。编码α3、α4或α5的基因发生突变，会阻止α3α4α5网络的形成，这一缺陷是进行性肾衰竭阿尔波特综合征的病因。导致该病的致病变异很多，它们说明单一胶原网络对肾脏滤过功能可能至关重要。\n\n通过整合素和盘状结构域受体传递信号\n\n细胞不仅承载胶原纤维，还能感知它们。哺乳动物中分布最广的胶原受体包括四种β1整合素家族成员，以及两种同源受体酪氨酸激酶（RTK），即盘状结构域受体DDR1和DDR2。整合素识别三螺旋结构中的短序列基序，例如高亲和力的GFOGER基序；而DDR则通过自身的盘状结构域样胞外结构域结合胶原。两类受体识别的序列不同。整合素在介导细胞与I型胶原的黏附中占主导，DDR也参与其中。\n\nDDR与整合素在信号动力学上存在差异。DDR在未结合配体时即以预先形成的同源二聚体存在。胶原结合会诱导受体自身磷酸化，其动力学明显缓慢且持续时间较长。通过这些途径，胶原接触会影响细胞增殖、黏附和迁移的多个方面，以及细胞外基质的重塑。两种受体的组织分布不同：DDR1主要表达于上皮细胞，尤其是肺、肾、乳腺和胃肠道的上皮细胞；DDR2则主要存在于间充质来源的细胞中，如成纤维细胞和平滑肌细胞。\n\n这些信号之间也可能相互拮抗。在某些上皮细胞系中，DDR1与胶原结合会负向调节α2β1的功能，其机制涉及磷酸酶SHP-2，并抑制转录激活因子Stat1和Stat3的活化；而在胰腺癌细胞中，两种受体则协同促进胶原诱导的上皮-间质转化。在体内，DDR2缺失会扰乱骨骼发育，DDR2基因敲除小鼠的胶原纤维组织也发生改变。这些发现表明，胶原受体充当传感器，将基质的物理状态与细胞行为联系起来。" }, { "heading": "周转、重塑与降解", "text": "成年组织中的胶原并非固定不变的支架。细胞外基质持续更新，只是通常速度缓慢：旧的胶原被分解，新的分子不断沉积。不同组织之间的速度差异很大。基于天冬氨酸消旋的研究估计，人类关节软骨胶原的半衰期约为117年，椎间盘胶原约为95年，皮肤胶原约为15年。使用稳定同位素对啮齿类动物的测量显示，皮肤胶原的半衰期约为74天，肌肉胶原约为45天。在人类肝脏中，I型和III型胶原的分数合成速率对应的半衰期约为四个月至一年，且周转速率随纤维化程度加重而升高。周转也可能因疾病而改变：在高血压大鼠中，主动脉和肠系膜动脉胶原的半衰期降至约17天，而皮肤和尾腱胶原不受影响。\n\n三螺旋的酶促切割\n\n完整的三螺旋结构能抵抗大多数蛋白酶。主要例外是一组脊椎动物胶原酶，它们属于基质金属蛋白酶（MMPs）这一酶家族，包括MMP-1、MMP-8和MMP-13。这些酶在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型间质胶原的每条肽链上，于距N端约四分之三处的单一位点进行切割。在α1(I)链中，被切割的肽键位于Gly775与Ile776之间。切割依赖局部解旋，而非单纯的可及性：MMP-1结合螺旋并使其中一小段松弛，之后肽键才被水解；在过渡态中，只有少数氢键在链间被断开。一旦形成3/4和1/4片段，它们会在体温下变性，并易受明胶酶及其他特异性较低的蛋白酶攻击。MMP-2和MMP-9也能在同一位点攻击天然胶原，而MMP-3则能结合三螺旋胶原但不切割它。细菌胶原酶（如来自溶组织梭菌的胶原酶）则不同，它们能在螺旋的多个位置进行切割。\n\nMMP的活性主要受金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）抑制，这是一类内源性蛋白，可与酶结合并阻断其催化位点。由于MMP与TIMP之间的平衡决定了基质降解的净速率，这一平衡的变化是组织重塑以及病理性基质破坏的核心特征。\n\n生长因子与机械负荷的调控\n\n对胶原合成影响最大的信号是转化生长因子β（TGF-β），这种细胞因子可激活成纤维细胞并驱动细胞外基质的产生。在培养的人真皮成纤维细胞中，TGF-β3可使胶原蛋白合成升至对照的200%，并增加前胶原mRNA，其中部分作用通过TGF-β1实现。在组织内部，TGF-β大多以无活性的潜伏复合物形式储存于基质中，这意味着其可用性既取决于合成，也取决于活化。TGF-β还促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，后者会导致基质过度沉积，参与纤维化等疾病的形成。\n\n机械负荷通过相同的细胞发挥作用。成纤维细胞和腱细胞通过整合素与细胞骨架感知力的作用。对腱细胞的反复牵拉会激活AKT和mTOR信号通路，该通路调控mRNA翻译和胶原表达；整合素β1的信号传导则依赖整合素连接激酶。拉伸真皮成纤维细胞会增加COL1A1和TGF-β1的表达。反之，当肌动蛋白细胞骨架被解聚时，TGF-β II型受体水平会通过依赖microRNA-21的机制下降，从而减弱Smad2/3的活化并减少胶原产生。因此，机械张力的丧失既降低了对TGF-β的响应，也减少了基质蛋白的产生。\n\n衰老与周转减缓\n\n由于胶原周转缓慢，其化学修饰会不断累积。蛋白质的氨基与源自碳水化合物或二羰基化合物的活性羰基化合物之间发生非酶促反应，生成晚期糖基化终产物（AGEs），这些产物可形成交联。这类交联实际上不可逆，因此长寿命的胶原就像累积暴露的记录。衰老还会改变交联本身的性质，使肺等组织中的胶原化学平衡发生偏移。在衰老的真皮中，胶原纤维会发生断裂，且其合成减少。在肺中，胶原似乎由两部分构成：一部分是近期合成、易于降解的组分，另一部分是高度交联、稳定且抵抗周转的组分。随着稳定组分增多、合成减少，组织更新基质的能力下降，积累的共价键交联和AGEs使基质变硬，并损害其修复能力。" }, { "heading": "遗传性和后天性疾病", "text": "大多数成骨不全症（OI）病例源于 I 型胶原基因的显性变异。约 85%–90% 的病例由 COL1A1 和 COL1A2 中的显性遗传变异引起，其中大多数变异会改变一个甘氨酸残基，从而改变 I 型胶原的结构。单个替换即可造成严重损害，原因在于 Gly-X-Y 重复序列。甘氨酸是唯一小到能够位于三螺旋拥挤中心轴上的残基，因此若将其替换为体积较大的侧链，该甘氨酸的 NH 基团就无法与相邻链上的羰基形成氢键。螺旋中心的甘氨酸被替换，因此会阻断链间氢键的形成。在各类变异中，甘氨酸替换最为常见，其次是导致外显子跳跃的剪接位点改变；使 Gly-X-Y 阅读框发生移位的重复或缺失，以及 C 端前肽缺陷则较为少见。表型差异很大，从轻度的 I 型成骨不全症，到逐渐出现畸形的 III 型，再到致死性的 II 型都有。甘氨酸突变为丝氨酸是最常见的错义变异，替换在螺旋上的位置会影响牙齿受累的严重程度。牙齿异常与 I 型胶原质的变化密切相关。双等位基因（纯合或复合杂合）病例较为罕见，通常表现得更为严重，或类似埃勒斯-当洛综合征。\n\n埃勒斯-当洛综合征（EDS）是一组临床表现高度异质的疾病。已发现至少 20 个基因的变异可导致埃勒斯-当洛综合征。致病基因并非都是胶原结构基因：有些编码的是参与胶原加工的酶或分子伴侣。ADAMTS2、FKBP14、PLOD1 和 TNXB 等基因编码的蛋白参与胶原的加工、折叠或与胶原相互作用，这些基因的变异会干扰胶原的产生或加工。在经典型中，约 50% 的患者存在 V 型胶原两个基因之一（COL5A1 或 COL5A2）的突变。血管型 EDS 主要由 COL3A1 变异引起，但极少数情况下由某些 COL1A1 变异引起。心脏瓣膜型与 COL1A2 相关，皮肤松弛型与 ADAMTS2 相关。这些变化会削弱皮肤、骨骼及身体其他部位的结缔组织。\n\n阿尔波特综合征是一种肾脏疾病，由 IV 型胶原缺陷引起：编码 IV 型胶原的 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因发生致病性变异，会导致阿尔波特综合征。斯蒂克勒综合征涉及软骨和玻璃体中的胶原类型。编码 II 型、IX 型和 XI 型胶原的 COL2A1、COL9A1、COL9A2、COL9A3、COL11A1 和 COL11A2 基因发生致病性变异，会导致斯蒂克勒综合征。\n\n坏血病是后天性胶原疾病的经典例子。负责修饰胶原的脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶依赖维生素 C 作为辅因子。维生素 C 使这些酶中的铁保持活性的亚铁状态。一旦缺乏或耗尽，铁就会被氧化为三价铁，酶随之失活。缺少羟脯氨酸，肽链便无法折叠成三螺旋结构，并且在分泌出细胞之前容易被降解。当血浆抗坏血酸浓度降至 10 微摩尔以下时，临床症状开始出现。皮肤和血管壁最先受损：坏血病的典型表现之一是血管脆性增加。随着病情进展，由于成熟胶原的丧失，伤口愈合受阻，伤口因此可能长期不愈合。毛囊周围出血和螺旋状毛发也有相关报道。早在人们了解其分子基础之前，就已经发现了饮食与该病之间的联系：1753 年，詹姆斯·林德描述了坏血病患者皮肤上的斑点。\n\n纤维化是指在反复或慢性组织损伤后，胶原和其他基质成分过度沉积。成纤维细胞和活化的肌成纤维细胞沉积的胶原超出了组织的重塑能力，形成的瘢痕组织取代了有功能的实质细胞。在肝脏中，活化的肝星状细胞驱动间隔纤维化，并可进展为肝硬化。在肺部，特发性肺纤维化使肺泡壁变硬，损害气体交换。在肾脏中，间质和肾小球瘢痕化是慢性肾病常见的最终途径。在各器官中，紊乱的沉积物破坏正常的组织结构，胶原合成与降解之间的平衡则向积累方向偏移。" }, { "heading": "研究历史", "text": "对胶原结构的研究始于X射线纤维衍射。该方法显示了肌腱及相关纤维中有规律的重复结构，但仅凭它无法确定原子的排列方式。1938年，Astbury首次提出胶原的结构模型，该模型结合了反式和顺式肽单元。1940年，他与Bell合著的论文则改为描述一条所有酰胺键均为顺式的伸展单链（参见1940年的提议）。顺反构型问题之所以重要，是因为天然蛋白质中的肽键绝大多数为反式，顺式肽键十分罕见，在天然蛋白质的肽键中所占比例不到0.1%。Astbury的混合模型无法解释胶原X射线图样的全部特征。\n\nPauling和Corey于1951年提出的模型与他们提出α-螺旋和β-折叠的工作属于同一时期。该模型中，三条多肽链以螺旋构象通过氢键结合在一起，但要形成这种氢键，每个三联体中的三个肽键需有两个为顺式。该模型同样与观察到的X射线图样不太吻合，因此两种早期模型都无法解释衍射数据。\n\n决定性的突破出现在1954年，来自马德拉斯大学的G. N. Ramachandran和Gopinath Kartha提出了胶原模型。他们在生化和X射线数据都很有限、且相对孤立的条件下构想出该模型。其结构是由三条交错排列的左手PPII螺旋组成的右手三螺旋，所有肽键均为反式构型，每个三联体内有两个氢键。该团队在J. D. Bernal的建议下于1952年开始记录胶原的衍射图样，数据来源包括肌腱以及鲨鱼鳍条中的弹性硬蛋白（elastoidin，其衍射图样来自鲨鱼鳍条胶原）。他们在1955年的后续工作中引入了三条链绕共同轴盘绕的思想，这一想法Crick早先曾用于描述α-螺旋的堆积方式。\n\n含两个氢键的版本受到了批评。Rich和Crick认为该模型包含一些过短的原子间接触，并提出只有每三个残基含一个氢键的结构才能避免不良接触。1955年，Alexander Rich和Francis Crick在《自然》（Nature）上发表了改进模型，称为结构I和结构II。参与该问题研究的四个团队一致认为，结构II在立体化学上更为合理，也更符合X射线图样。同年，Cowan、McGavin和North也得出了类似的超螺旋构象（这一观点于1955年被独立提出）。目前被广泛接受的改进模型，每个三联体中有一个链间N–H(Gly)⋯O=C(Xaa)氢键，螺旋对称性为十重，轴向重复周期为28.6 Å，即10/3螺旋。之后，Okuyama等人基于(Pro–Pro–Gly)10的晶体结构和纤维数据，提出了轴向重复周期为20 Å的7/2螺旋，并认为它更能描述天然胶原；这一观点仍属少数派看法（他们于1977年将其作为新模型提出）。\n\n模型肽提供了下一组证据。短链的合成多聚甘氨酸和多聚脯氨酸在阐明三螺旋结构中发挥了重要作用，之后人们还设计了类胶原肽，用以检验折叠和稳定性。此类肽的高分辨率晶体结构（包括1999年报道的一个模型肽2 Å结构）展示了序列如何决定三螺旋内的局部构象（这一1999年的结构首次直观呈现了序列如何定义局部构象变化）。从20世纪70年代末和80年代起，胶原互补DNA和基因的克隆使人们能够直接读取各条链的氨基酸序列，进而揭示了Gly-X-Y重复模式，以及随后发现的众多胶原类型。" }, { "heading": "在医学、食品和工业中的应用", "text": "明胶\n\n商业上使用的胶原蛋白大多并不以完整的纤维形式出售，而是被加工成明胶。明胶是通过对从动物皮肤、骨骼和/或结缔组织中提取的胶原蛋白进行部分水解（分解）制得的，常见原料包括牛骨和牛皮、猪皮，以及鱼皮、鱼鳞或鱼内脏。猪源和牛源明胶通常取自皮或皮革，较少取自骨、软骨和肌腱。鱼类加工副产物的重要性日益提高：鱼皮和鱼骨约占加工废弃物重量的30%，且胶原含量较高。\n\n该工艺必须打断使成熟组织中胶原保持稳定的共价交联，同时又要避免肽链被随意切断。高压灭菌加热虽能使材料溶解，但会使原胶原分子中的化学键发生无规水解，所得明胶质量低劣。较理想的方法是在较低温度下操作：端肽及其交联在低温下被水解，三螺旋结构保持完整，原胶原因此能够被提取出来。工业预处理也决定了产品的特性。酸法预处理的明胶（\"A型\"）多用于猪皮中共价交联较少的胶原；碱法预处理的明胶（\"B型\"）则适用于牛皮中结构更复杂的胶原。\n\n明胶的功能决定了它用途广泛。在食品中，它可用作乳化剂、稳定剂、澄清剂和包衣材料。它也用于药品、感光产品、纺织和造纸等行业。硬胶囊和软胶囊壳是其主要的药用用途，也正是依靠同样的凝胶特性。\n\n支架、海绵与伤口敷料\n\n胶原蛋白良好的生物相容性和可控的生物降解性使其成为常用的生物材料。胶原支架已被用作真皮替代物，以促进成纤维细胞浸润和真皮再生，用于治疗慢性伤口和糖尿病足溃疡。主要障碍在于降解速度：未经处理的胶原蛋白在许多体内应用中降解过快，因此控制降解速率是设计的核心。\n\n化学交联是标准的解决办法。传统的戊二醛存在缺点，因此人们开发了使用水溶性碳二亚胺的方法。交联降低了体外的酶解速率，并提高了热变性温度。其他试剂也有类似效果：一种环氧化天然多糖在水凝胶研究中将降解速率从89.45%降至38.66%。将胶原与海藻酸盐、透明质酸等多糖复合的材料也在慢性伤口护理方面受到研究，其目标是制得能够吸收渗出液并止血的敷料。\n\n止血性能是一个关键指标。一项交联胶原伤口护理专利报告称其止血时间不到60秒；也有研究显示可在30秒内止血。同一来源还描述了一种敷料，其在30天后胶原酶降解率低于10%（按重量计）。这些指标反映了一个被广泛引用的设计目标：理想情况下，伤口敷料的降解速率应与受伤组织的再生速率相匹配。\n\n重组胶原蛋白\n\n动物来源的胶原蛋白存在病原体传播风险，且批次之间存在差异，这促使人们尝试在工程化微生物、植物和细胞系中生产。重组I型胶原已在转基因小鼠、烟草、家蚕、昆虫细胞系和哺乳动物细胞系中成功制备。主要的技术难题在于，胶原的热稳定性依赖于脯氨酸羟基化，而该过程由脯氨酰-4-羟化酶催化，这种酶只有在哺乳动物细胞表达系统中才能大量存在。因此，在大多数其他宿主中，还必须同时克隆P4H酶的两个亚基。\n\n酵母是一种主要选择。以人I型胶原α链为基础的明胶模拟蛋白在毕赤酵母（Pichia pastoris）中表达，蛋白被分泌到培养基中，最终产量为3.4 g·L⁻¹；在细胞培养测试中，其表现与动物源明胶没有差异。细菌生长成本更低，但修饰能力有限。基于发酵的胶原可以从大肠杆菌中大量生产，平均产量高于哺乳动物酵母表达系统传统生产的胶原。植物系统也已得到开发：将人胶原序列改造后在烟草近缘宿主中表达，并分泌到细胞外空间。\n\n许多\"非动物源\"产品并非全长的三螺旋蛋白。一些酵母系统转而分泌长度、组成和理化性质确定的胶原片段，用以替代动物源明胶。因此，买家和监管机构应当核实实际销售的究竟是什么。\n\n化妆品与膳食补充剂\n\n水解胶原蛋白在护肤霜中广泛销售，也作为口服补充剂用于皮肤、关节和头发保健。这些功效宣称的证据基础有限且参差不齐，试验规模往往很小。一份行业协会的更新资料总结了一项针对发酵来源产品的研究，报告称该产品显著改善了皮肤胶原密度和弹性，但此类结论尚未在独立研究中得到一致证实。各地的监管也有所不同：口服胶原蛋白通常作为食品或膳食补充剂进行管理，厂商可作出的健康声称在一些司法管辖区受到限制，在另一些地区则获得许可。" }, { "heading": "当前研究与未解决的问题", "text": "目前认为，非胶原结构域既参与选择哪些链相互结合，也参与这些链的正确折叠，但结构预测工具在建模这一区域时遇到困难。在一项针对 AlphaFold2 应用的社区评估中，胶原三螺旋是较常失败的复合物类型之一，因为其异常重复的残基组成使该方法难以应对。AlphaFold 几乎完美地折叠了一个血管性血友病因子结构域，却未能组装出胶原三螺旋，尽管它对胶原残基给出了很高的置信度。较新的 AlphaFold3 有明显改进。对于 C1q 胶原茎部，它预测出了由三螺旋三聚体组成的六聚体；但当每条链只提供三个拷贝时，它却改为预测出三聚体的三聚体。这表明结果取决于用户提供的链数。在这一情形中，置信度指标低于 0.5，提示置信度非常低。链的选择本身已通过实验得到了解析。IX 型胶原的 NC2 结构域引导三条不同的 α 链分别进入三螺旋的前导、中间和尾随位置。对于纤维状胶原类型，选择信号位于 C 端前肽中，这也是这些区域成为该问题核心的原因。\n\n单分子力学是另一个活跃的研究领域。原子力显微镜曾反复拉伸单个胶原分子而未使其断裂。一项研究报告称，单个三螺旋分子可以在不断裂的情况下被拉伸至最长 900 nm 的轮廓长度，接近其天然长度的三倍，并且经历了数千次拉伸循环。对整个分子滑动和解旋过程的分子动力学模型给出的峰值力约为 500 pN。另一种方法——离心力显微术——则通过测量负载下胰蛋白酶切割螺旋的速度来检验稳定性。在该工作中，切割速率随力的增大而升高，提示三螺旋存在力增强的去稳定化。这些发现支持一个更广泛的观点：蛋白质中隐蔽位点的机械激活可以调控下游信号传导。受力的胶原纤维是否会暴露出改变细胞行为的位点，在活体组织中仍有待直接证实。\n\n异三聚体的稳定性与错位（stagger）密切相关，二者也与纤维形成紧密联系。在链的位置不受限制的异三聚体中，如果缺乏控制机制，任意的错位过程可能产生多种结构上不同的构象。对于 I 型胶原，α2 链可以位于前导、中间或尾随位置，因此存在三种不同的错位方式。同三聚体的行为与异三聚体不同：其形成纤维的能力受损，变性速度也比异三聚体慢约 100 倍，两者都表明链的组成很重要。建模工作提示，这些相互作用有利于形成右手性的五聚体微纤维，其轴向周期性错位约为 67 nm。每种胶原类型是否都有特定的错位方式来结合其配体或抵抗降解，目前仍未完全解决。\n\n将突变与疾病联系起来，以及设计生物材料，是这一领域大部分工作的实际目标。I 型胶原 α1 链 C 端前肽中的一个错义突变值得关注，因为它会干扰一条正常但基因不同的链掺入三聚体。导致 VII 型埃勒斯-当洛综合征的 I 型胶原基因突变，也已被证明会破坏前胶原的结构、减慢其被 N-蛋白酶切割的速度，并使胶原纤维呈现“花椰菜状”外观。在材料方面，要像 α-螺旋卷曲螺旋那样精确控制自组装状态，目前仍难以实现；而 AlphaFold2 和 Rosetta 等算法对 α-螺旋组装非常有效，却难以预测胶原寡聚体的形成。因此，设计能够再现天然行为的生物材料，有赖于同时理解序列、链的选择和错位。" } ], "links": [ "amino-acid", "vitamin-c", "protein", "cell", "peptide-bond", "molecule", "enzyme", "hydrogen-bond", "cytokine", "disease", "carbohydrate", "covalent-bond", "alphafold" ], "sources": [ { "title": "Monitoring skin metabolism products for evaluating burn injury", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9012160" }, { "title": "(PDF) The triple helix of collagens - An ancient protein structure that enabled animal multicellularity and tissue evolution", "url": "https://www.researchgate.net/publication/324365323_The_triple_helix_of_collagens_-_An_ancient_protein_structure_that_enabled_animal_multicellularity_and_tissue_evolution" }, { "title": "Collagen Helix - an overview", "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/collagen-helix" }, { "title": "The effect of purity upon the triple-helical stability of collagenous peptides - PMC", "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3171160/" }, { "title": "Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/11426440" }, { "title": "Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10632168" }, { "title": "Biology:Collagen - HandWiki", "url": "https://handwiki.org/wiki/Biology:Collagen" }, { "title": "COLLAGEN Definition & Meaning", "url": "https://www.dictionary.com/browse/collagen" }, { "title": "Collagen - New World Encyclopedia", "url": "https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Collagen" }, { "title": "Synthesis of cross-links in the helical domain of collagen using pyridoxal 5-phosphate and copper or iron", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/4544638" }, { "title": "Evolution of collagens - Exposito - 2002 - The Anatomical Record - Wiley Online Library", "url": "https://anatomypubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.10162" }, { "title": "IJMS", "url": "https://www.mdpi.com/1422-0067/11/2/407/htm" }, { "title": "Characterization of a fibrillar collagen gene in sponges reveals the early evolutionary appearance of two collagen gene families.", "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.87.17.6669" }, { "title": "Insights into Early Extracellular Matrix Evolution: Spongin Short Chain Collagen-Related Proteins Are Homologous to Basement Membrane Type IV Collagens and Form a Novel Family Widely Distributed in Invertebrates", "url": "https://academic.oup.com/mbe/article/23/12/2288/972246" }, { "title": "Collagen: What It Is, Types, Function & Benefits", "url": "https://my.clevelandclinic.org/health/articles/23089-collagen" }, { "title": "Discovery of mammalian collagens I and III within ancient poriferan biopolymer spongin", "url": "https://www.nature.com/articles/s41467-025-57460-y" }, { "title": "Self-assembly of collagen fibers from dermis, fascia and tendon for tissue augmentation and coverage of wounds and burns", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9737590" }, { "title": "Prokaryotic collagen-like proteins and uses thereof", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7544780" }, { "title": "Structure, Stability and Folding of the Collagen Triple Helix", "url": "https://link.springer.com/chapter/10.1007/b103818" }, { "title": "Collagen Triple Helix Structure and Stability", "url": "https://www.nature.com/nature-index/topics/l4/collagen-triple-helix-structure-and-stability" }, { "title": "Hydroxyproline Ring Pucker Causes Frustration of Helix Parameters in the Collagen Triple Helix", "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4518226/" }, { "title": "Conformational Effects of Gly–X–Gly Interruptions in the Collagen Triple Helix - ScienceDirect", "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283606008801" }, { "title": "Molecular Structure of the Collagen Triple Helix - ScienceDirect", "url": "https://www.sciencedirect.com/science/chapter/bookseries/abs/pii/S0065323305700097" }, { "title": "CHEM 245 - Collagen", "url": "http://guweb2.gonzaga.edu/faculty/cronk/CHEM245pub/collagen.html" }, { "title": "COLLAGEN STRUCTURE AND STABILITY - PMC - NIH", "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2846778/" }, { "title": "Designing collagens to shed light on the multi-scale structure–function mapping of matrix disorders - ScienceDirect", "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590028523000121" }, { "title": "Deciphering the folding code of collagens", "url": "https://www.nature.com/articles/s41467-024-54046-y" }, { "title": "Does the Triple Helical Domain of Type I Collagen Encode ...", "url": "https://www.jbc.org/article/S0021-9258(19)53134-9/pdf" }, { "title": "Heterotrimeric Collagen Helix with High Specificity of Assembly Results in a Rapid Rate of Folding", "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.21.595195.full.pdf" }, { "title": "Structural basis of homo- and heterotrimerization of collagen I", "url": "https://www.nature.com/articles/ncomms14671" }, { "title": "Dermal fillers and applications thereof", "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/12186449" }, { "title": "Lowering the culture temperature corrects collagen abnormalities caused by HSP47 gene knockout", "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6874656/" }, { "title": "Prolyl 4-hydroxylases, the key enzymes of collagen biosynthesis", "url": "https://www.researchgate.net/publication/7422995_Prolyl_4-hydroxylases_the_key_enzymes_of_collagen_biosynthesis" }, { "title": "Hypoxia and ascorbic acid: two interconnected microenvironmental factors driving collagen biosynthesis - 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