{ "id": "breast-cancer", "title": "乳腺癌", "lang": "zh-Hans", "source_lang": "en", "summary": "乳腺癌是发生于乳腺细胞的恶性肿瘤，为全球女性最常见的癌症，其亚型、治疗及预后差异显著。", "category": "health", "subcategory": "diseases", "type": "concept", "aliases": [ "乳癌", "乳房癌", "乳腺恶性肿瘤" ], "generated_at": "2026-10-15", "model": "pro/claude-haiku-5-5", "url": "https://aiwiki.page/zh/breast-cancer/", "translations": { "en": { "url": "https://aiwiki.page/en/breast-cancer/", "json": "https://aiwiki.page/en/breast-cancer.json" } }, "sections": [ { "heading": "", "text": "乳腺癌是一种起源于乳腺上皮细胞的恶性肿瘤，最常发生于输送和产生乳汁的导管或小叶中。它是全球女性中最常确诊的癌症。据世界卫生组织估计，2024年全球约有69.4万人死于乳腺癌。该疾病并非单一病种，而是涵盖了非浸润性病变、多种组织学类型以及多种分子亚型，且每种类型在生物学特性、预后和治疗方案上均有所不同。因此，要深入了解该疾病，需要结合癌症、细胞、突变和基因表达等相关知识。\n\n本词条阐述了乳腺癌的定义与统计数据、发病机制、分类方式，以及筛查检测、分期和治疗手段。流行病学部分涵盖全球发病率、死亡率、危险因素以及包括遗传学在内的遗传易感性。临床部分涵盖活组织检查、病理学、外科学、放射治疗、激素类药物、单克隆抗体靶向治疗、化学治疗和癌症免疫治疗。后续章节则探讨了转移性病变、生存期管理、卫生政策与公平性，以及筛查和降阶梯治疗中尚未解决的问题。" }, { "heading": "定义、解剖学与术语", "text": "乳腺主要由三大组织成分构成：小叶是由分泌乳汁的腺泡组成的细胞簇；导管负责将乳汁输送至乳头；间质则是包绕并支撑两者的纤维、脂肪及血管结缔组织。绝大多数乳腺癌起源于小叶或导管的被覆上皮，因此原发部位在很大程度上决定了肿瘤的命名与生物学行为。导管癌发生于导管，小叶癌发生于小叶，两者在生长方式、影像学表现及转移模式上均存在差异。\n\n乳腺癌是乳腺上皮细胞发生恶性增殖并获得侵袭周围组织能力所致的疾病。其典型特征为细胞无序生长、正常组织结构破坏，以及在浸润性病变中突破基底膜进入间质。这一生物学特性使其有别于纤维腺瘤、囊肿和单纯性增生等乳腺良性病变，后者虽有细胞增生但无侵袭性。乳腺癌亦不同于肉瘤和淋巴瘤等乳腺非上皮性肿瘤，后者起源于结缔组织或造血组织，在临床治疗原则上截然不同。\n\n男性乳腺癌较为罕见，约占全部乳腺癌病例的1%。由于男性乳腺组织量少且发育不完全，该病的危险因素特征亦有所差异：它与遗传性基因突变（尤其是BRCA2突变）、改变性激素平衡的疾病（如克氏综合征）以及发病年龄偏大关联更为密切。针对男性乳腺癌的研究基础也相对薄弱。绝大多数大型随机临床试验仅纳入女性患者，因此男性的诸多治疗决策往往是基于女性疾病数据外推而来，而非源于针对男性的专门研究。\n\n在本词条中，若干术语具有特定的规范含义。“原位”（in situ）指肿瘤性上皮细胞局限于导管或小叶内，尚未突破基底膜，主要代表为导管原位癌和小叶原位癌。“浸润性”（invasive或infiltrating）指肿瘤细胞已突破基底膜并向间质浸润，其中非特殊型浸润性癌最为常见。“转移性”（metastatic）指病变已播散至远隔器官或组织，对应TNM分期中的IV期。区域淋巴结（如腋窝淋巴结、内乳淋巴结或锁骨上淋巴结）受累被归为区域扩散，而非远处转移。“复发”（recurrence）是指疾病在经历一段时间的缓解后再次出现，通常进一步细分为局部复发、区域复发或远处复发。\n\n上述类别的界定取决于病理科医生对活检或手术标本进行的组织学检查，因此这些术语均依据组织学与解剖学标准定义，而非基于临床印象。在全文中，“癌”（carcinoma）特指上皮源性恶性肿瘤，“肉瘤”（sarcoma）特指间叶源性恶性肿瘤；“病变”（lesion）用于指代非浸润性或浸润前异常，而“肿瘤”（tumour）则指浸润性或已明确形成的赘生物。" }, { "heading": "全球疾病负担与流行病学", "text": "2022年的估算数据显示，全球乳腺癌新发病例约230万，死亡约66.6万例。具体而言，2022年全球共报告约230万例新发乳腺癌病例和666,103例死亡病例。这些数据来自国际癌症研究机构（IARC）管理的 GLOBOCAN 数据库。在女性群体中，该病是最常被确诊的癌症：乳腺癌占女性癌症新发病例的23.8%（2,296,840/9,664,889），占死亡病例的15.4%（666,103/4,313,548）。若综合男女两性来看，情况则有所不同：2022年女性乳腺癌位列全球癌症发病第二位，新发病例约230万，占所有癌症病例的11.6%；在癌症死因中位居全球第四。这两项排名的差距反映出其诊断率相对较高，而致死率相对较低。\n\n疾病负担在地域分布上并不均衡。从绝对数量来看，亚洲的负担最重，确诊病例达985,817例，其后依次为欧洲（557,532例）和北美洲（306,307例）。然而按人口比例计算，较富裕地区的发病率最高。全球女性乳腺癌的年龄标化发病率估计为48/10万，各地区差异显著：撒哈拉以南非洲低于30/10万，而西欧和北美则超过70/10万。死亡率则呈现出截然不同的趋势。死亡发病比（MIR，即死亡病例数除以新发病例数）常作为衡量生存差异的粗略指标；非洲的死亡发病比最高，达0.510，凸显了当地在早期发现和治疗方面面临的重重困难。人类发展指数（HDI）较低的国家该比例甚至更高，低HDI国家的MIR高达0.533，反映出严重的生存不平等。相比之下，一项分析指出，中部非洲的MIR依然高达0.55，情况令人担忧，而美国仅为0.16。尽管发达地区的相对发病率最高，但欠发达地区庞大的人口基数导致全球超过半数的乳腺癌病例发生在低收入和中等收入国家。\n\n未来的预测数据表明疾病负担将大幅加重。基于GLOBOCAN的一项分析估计，若现有趋势持续，到2050年全球乳腺癌新发病例可能增至355万例，死亡病例将达到114万例。IARC于2025年发布的另一项分析给出的相对增幅略低：若保持现有增长速率，到2050年全球乳腺癌发病率预计将上升38%，相关死亡人数将增加68%。由于这两套数据采用的基线和测算方法不同，解读具体绝对数值时需结合相应背景。推动病例数上升的因素有多方面，其中人口结构变动是最主要原因：一项全球疾病负担（GBD）分析指出，因素分解分析显示人口变动是过去三十年间疾病负担增加的核心诱因。老龄化尤为关键，因为发病率随年龄增长而升高；预计病例增幅最大的是低HDI国家，预期增幅高达327.28%。此外，危险因素流行率的改变也加剧了这一趋势，包括生育推迟、生育率下降、母乳喂养时间缩短、肥胖率上升以及饮酒等。\n\n长期趋势显示发病率与死亡率之间出现了分化。1990年至2021年间，全球乳腺癌发病率和患病率持续上升，而死亡率和伤残调整生命年（DALYs）总体呈下降趋势。死亡率的下降主要集中在富裕国家：在过去四十年中，高收入国家在降低年龄标化乳腺癌死亡率方面取得了显著成效，降幅达40%。其他地区的进展则相对滞后：在欠发达国家，改善不利的死亡率仍面临巨大挑战。对低收入和中等收入国家的预测表明，到2050年，分别有33个低收入和35个中等收入国家的年龄标化死亡率可能上升，这或将逆转某些地区此前取得的进展。\n\n男性仅占乳腺癌病例的极小部分。临床数据显示，约0.5%–1%的乳腺癌发生在男性身上。由于占比极低，公开汇总数据通常以女性乳腺癌为主；在GLOBOCAN统计表中，该肿瘤部位被列为“女性乳腺”（Female breast），因此主要统计总量中通常未将男性病例单独拆分。两性特异的危险因素构成也有所不同：在GBD 2021的分析中，女性的DALY负担主要由代谢风险（如高BMI）引起，而男性的负担则绝大部分归因于高饮酒量。" }, { "heading": "危险因素与可改变的暴露因素", "text": "不可改变的因素\n\n性别是乳腺癌风险最强的单一决定因素：该病绝大多数发生于女性，且发病率随年龄增长而上升。生育史是研究最充分的一类不可改变因素。在涉及约10万名女性的法国E3N队列研究中，初潮年龄每推迟一年，发病风险大约降低3%；而30岁以后首次足月妊娠在绝经前的风险比约为1.6，绝经后约为1.35。在其他队列研究和病例对照研究中，未生育、绝经较晚以及初产年龄偏大均与较高风险相关，而经产次数较多和母乳喂养通常与较低风险相关。产次的影响呈现出双重模式：分娩前后风险会出现短暂上升，随后转为长期保护作用，且这种保护作用随足月妊娠次数的增加而增强。其中部分关联可能受到初潮和绝经时间的混杂影响。孟德尔随机化分析对于初产较早具有因果性保护作用的证据较为有限，因此因果关系的解释仍存争议。家族史是另一项公认的危险因素，其遗传学基础将在遗传相关章节中阐述。\n\n激素暴露\n\n绝经期激素治疗是证据最充分的可改变暴露因素之一。一项针对约130万名45岁及以上女性的挪威全国性队列研究发现，目前正在使用口服雌二醇联合孕激素者的风险比为2.42，且风险随使用时间的延长而增加，使用口服雌二醇-炔诺酮超过五年后，风险比达到约3.5。在多项分析中，口服制剂的风险高于经皮给药制剂，而阴道用雌二醇未显示出相关性。在相同数据中，管腔A型肿瘤以及间隔癌（而非筛查检出癌）的超额风险更为显著。停药后风险似乎有所下降，但观察表明该风险可维持长达约十年。纳入年龄偏大女性的妇女健康倡议（WHI）联合治疗组报告的风险比较小，为1.28。\n\n口服避孕药的相关性要小得多。目前使用与乳腺癌风险的轻微升高相关，但在基线发病率较低的年轻女性中，其绝对风险很小，而且使用口服避孕药还与卵巢癌、子宫内膜癌和结直肠癌的风险降低相关。在绝经后女性中，既往使用口服避孕药并未显示出与乳腺癌风险增加有关。从更广的层面来看，内源性雌激素暴露的累积持续时间（体现为初潮早、绝经晚、妊娠次数少以及可能的月经周期总数等）被认为会推高患病风险。\n\n生活方式因素\n\n根据世界癌症研究基金会的评估，饮酒是绝经后乳腺癌的明确病因。一项剂量-反应荟萃分析发现，每日摄入10克乙醇会使风险增加约9%，且尚未发现任何不存在风险的阈值。这种关联在雌激素受体阳性肿瘤中更为显著。\n\n体脂水平在绝经前后的影响截然相反。绝经后，整个成年期体脂偏高、成年期体重增加以及成年终身高较高均与风险上升相关；其机制被认为与脂肪组织有关，脂肪组织可通过芳香化酶将雄激素转化为雌激素，因此是绝经后女性体内重要的雌激素来源。相比之下，成年早期的较高体重似乎对绝经后乳腺癌具有保护作用。身体活动与较低的风险相关，其中规律的、中高强度的活动，以及终生坚持的活动和绝经后的活动，所带来的风险降低幅度最大。与酒精、体重和体力活动相比，饮食方面的证据总体偏弱。有限的证据提示钙和非淀粉类蔬菜可能具有一定作用，但尚未确立任何一种饮食模式是强有力的决定因素。针对美国的人群归因分摊估计表明，缺乏身体活动和高饮酒量各自在绝经后浸润性乳腺癌中占有小幅但可测量的比例。\n\n无特异性危险因素的病例\n\n大多数乳腺癌发生在除了性别和年龄之外没有任何明确确立危险因素的女性身上。就单项而言，绝大多数已知暴露因素的相对风险远低于高外显率基因突变所致的风险，因此已知因素只能解释发病率差异的一部分。这一模式表明，许多病例反映了多种微小影响的综合作用，包括累积激素暴露、生活方式和效应微弱的遗传变异，以及随年龄增长累积的随机体细胞突变。这也意味着，基于可改变暴露因素的一级预防能够减轻人群疾病负担，但无法消除未具已知风险的女性患癌的可能性。" }, { "heading": "遗传易感性与基因因素", "text": "遗传易感性仅占乳腺癌病例的少数。约10%的乳腺癌病例具有遗传性，其中由BRCA1胚系致病变异引起的占近35%。在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中，两个关键基因是BRCA1和BRCA2，它们编码协同修复DNA的DNA修复蛋白。\n\nBRCA1、BRCA2 及其他高外显率基因\n\n遗传性BRCA变异携带者面临的患病风险远高于普通人群。两项荟萃分析估计，到70岁时，BRCA1致病变异携带者的累计乳腺癌风险为55%至65%，BRCA2致病变异携带者为45%至47%。若将年限延长至80岁，BRCA1携带者在所有已知乳腺癌基因中的终生疾病负担最高，发病预测概率接近十分之七。男性携带者的患病风险虽然低得多，但仍显著升高：到70岁时，高达1.2%的BRCA1突变男性和1.8%至7.1%的BRCA2突变男性会发生乳腺癌，而普通男性人群中这一比例仅约0.1%。\n\n与BRCA相关的癌症也更常在对侧乳房发生二次原发癌。在首次确诊后的20年内，约30%至40%携带BRCA1突变的女性和约25%携带BRCA2突变的女性会在对侧乳房发生癌症。此外，BRCA1相关肿瘤在表型上更倾向于三阴性乳腺癌（参见分子亚型小节）。\n\nPALB2是其他相关基因中研究最充分的一个。不同机构对其分类存在差异：美国国家癌症研究所（NCI）将其归为高外显率基因，而其他研究团队则将其归类为中度风险基因。该基因携带者的终生患病风险估计为33%至58%，年轻女性及有乳腺癌家族史者的风险更高。TP53变异会导致李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome），该基因编码的蛋白在正常情况下会在DNA受损时抑制细胞增殖。其他基因（包括ATM、BRIP1、CHEK2、FANCD2和RAD51C）通常被归类为中外显率基因。多基因组合检测显示，除BRCA1和BRCA2外，BARD1、PALB2和RAD51D的致病变异也各自与乳腺癌风险增加五倍以上相关。\n\n家族史与检测指征\n\n家族史是临床上开展遗传学评估的主要触发因素。研究观察到，在具有明确乳腺癌家族史的患者中，出现ATM、BRIP1、BRCA2、PALB2和CHEK2蛋白截短突变的概率几乎是健康对照组的10倍。具有相关个人史或家族史的个体通常会根据国家指南被转诊接受遗传咨询和基因组合检测。检测前后的遗传咨询内容包括：检测结果对亲属意味着什么、级联检测如何进行，以及有哪些监测手段或手术方案可供选择。\n\n阴性结果并不总能彻底排除风险。未检测出与乳腺癌相关的突变有时属于“无信息意义的阴性结果”；2026年的一项研究发现，获得无信息意义BRCA阴性结果的女性，其患乳腺癌的终生风险仍有25%。\n\n对预防与治疗的影响\n\n遗传状态会改变预防决策。在早期队列研究中，选择接受预防性乳房手术的BRCA1/2携带者中，双侧全乳切除术或皮下乳房切除术显示可降低90%至95%的相对发病风险。干预时机至关重要：一位70岁且未患病的BRCA1/2或PALB2携带者，到80岁时的剩余乳腺癌风险低于30%，其可能更倾向于选择加强监测而非预防性手术。针对高风险女性的监测通常结合多种手段；一项前瞻性项目在乳腺X线摄影（钼靶）的基础上，每年为携带者增加一次乳腺磁共振成像（MRI）筛查。胚系突变状态还会影响已确诊患者的手术选择：携带中外显率基因突变（ATM、CHEK2或PALB2）的乳腺癌患者比无突变者更有可能接受全乳切除术和对侧降低风险性乳房切除术。此外，胚系状态还能指导全身系统治疗的选择，详见全身治疗小节。\n\n多基因风险评分与微效变异\n\n许多常见变异各自仅增加极小的风险。通过全基因组关联分析发现的多种常见乳腺癌易感变异虽然个体效应微弱，但汇总为多基因风险评分（PRS）后的综合效应却十分显著。此类评分通过整合多个单核苷酸多态性构建而成，一项估算显示，PRS处于最高百分位数人群的总体乳腺癌终生风险达32.6%。然而，其区分度仍较为有限：在一项开发研究中，表现最好的评分其受试者工作特征曲线下面积（AUC）仅达到0.630。\n\n已有研究探索了如何将PRS与家族史及已知致病变异结合使用。一项将评分与芬兰国家筛查项目结局相关联的研究纳入了117,252名女性。另一项分析指出，在未按家族史筛选的健康女性中，因携带致病变异（如BRCA1、BRCA2或PALB2）而被纳入高危筛查项目的比例不足1%，但多基因风险评分（PRS）却可在所有人中进行计算。PRS是否应直接指导临床决策目前仍在评估中，调查表明全科医生对PRS和风险分层筛查的认知依然相对有限。" }, { "heading": "肿瘤发生与肿瘤生物学", "text": "从正常上皮到浸润性癌\n\n乳腺癌的发生通常被描述为一个多步骤过程。病理学描绘的进展路径始于普通导管上皮，经单纯增生和非典型增生，进展至原位癌，最终演变为浸润性癌。这一多步骤模型表明，正常上皮通过非非典型增生、非典型增生和原位癌阶段逐步向浸润性癌转变。人们普遍认为，后一个阶段恶变为癌的概率均高于前一个阶段。每一次演变都取决于脱氧核糖核酸体细胞突变的积累，以及在不改变序列本身的情况下调控基因表达开关的表观遗传学改变。\n\n部分变化可在病理序列中被定量检测。一项研究显示，1号染色体的荧光信号数从正常细胞核的约1.1个升至增生病变中的约1.6个，并在导管原位癌（DCIS）中达到约1.95个；正常细胞的平均信号数为1.14，增生病变为1.56，非典型导管增生（ADH）为1.5，而DCIS为1.95，浸润性导管癌为1.79，后两者显著偏高。表观遗传沉默同样出现得很早。在17例良恶性混合病变患者中，有16例检测到抑癌基因启动子甲基化；越来越多的证据表明，表观遗传异常（尤其是启动子高甲基化）是肿瘤进展过程中的早期且一致的事件。\n\n这种线性模型并未获得普遍认可。不断积累的数据与该理论存在矛盾，一种与之竞争的“平行疾病”模型提出，低级别DCIS倾向于进展为低级别浸润性乳腺癌（IBC），而高级别病变则遵循一条截然独立的路径。DCIS的自然病程正反映了这种不确定性。在未接受治疗的病例中，有25%–60%的DCIS会进展为浸润性导管癌，但临床难点在于无法区分进展性与非进展性DCIS，常导致过度治疗或治疗不足。对同步性DCIS与浸润性肿瘤进行测序发现，二者具有高度的基因组一致性（92个突变中有52个在两部分中同时存在）。然而，其余突变（92个中的40个）仅局限于浸润成分。这种分布模式提示，从DCIS向IBC的演进可能是由具有特定遗传变异的亚克隆的选择性扩增所驱动的。\n\n克隆演化与肿瘤内异质性\n\n肿瘤并非由均一的同质细胞组成的团块。克隆演化模型认为，尽管大多数肿瘤起源于单个细胞，但癌细胞具有不同程度的遗传不稳定性，并在肿瘤发生与演进过程中获得额外的遗传异常。其结果是由多个亚克隆构成的细胞群体，每个亚克隆在创始变异的基础上携带有独特的私有突变。测序研究将几乎存在于所有肿瘤细胞中的突变与亚克隆突变区分开来。在肿瘤中既观察到了存在于全部细胞中的克隆性突变（例如TP53和PIK3CA突变），也观察到了仅存在于一部分肿瘤细胞中的亚克隆突变，且亚克隆突变在数量上远多于克隆性突变。\n\n另一种观点即肿瘤干细胞假说，则将异质性归因于一种层级结构。该理论认为，只有极少数细胞能够驱动肿瘤进展，且这类细胞本身就对治疗具有耐受性。当前大多数见解倾向于将这两种模型结合起来。分枝状达尔文演化与肿瘤干细胞层级结构并非相互排斥，二者的整合被视为解释肿瘤内异质性的合理解释；近期的乳腺癌数据支持由基因组不稳定性和非遗传因素共同驱动的分枝状演化及跃迁式演化模式。\n\n异质性具有直接的临床影响。在治疗压力下，适应力更强的癌细胞在治疗后优先增殖，而大多数适应力较弱的突变细胞则被清除。高度的肿瘤内异质性与疾病的侵袭性及耐药性密切相关，会导致预后恶化。2009年的一项研究对同一患者的原发灶及其转移灶进行了测序，结果显示转移灶的突变谱与原发灶存在显著分歧，这表明克隆选择发生在疾病进展的整个过程中。\n\n浸润与肿瘤微环境\n\n正常的乳腺导管和小叶外周包裹着基底膜以及由肌上皮细胞构成的连续层。癌细胞发生浸润必须突破这些物理屏障，该过程涉及基质降解酶的分泌、细胞间黏附的丧失以及细胞形态和运动能力的改变。上皮-间质转化（EMT）及更广泛的细胞可塑性在这一过程中发挥着重要作用。目前的研究重点主要聚焦于EMT和细胞可塑性在产生肿瘤内异质性中的机制，以及它们对肿瘤细胞浸润、转移灶形成和耐药性发展的不同贡献。\n\n周围的间质并非被动的旁观者。肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞和各类炎症介质共同塑造着肿瘤生长、局部浸润和免疫逃逸的过程。微环境同样促进了肿瘤内部的细胞多样性：克隆演化、肿瘤干细胞以及肿瘤微环境共同驱动了多样化肿瘤细胞群体的形成。因此，免疫细胞浸润及其与肿瘤细胞的相互作用，直接影响着疾病的进展以及对治疗的应答情况。\n\n播散途径与转移部位\n\n癌细胞通过淋巴管和血管脱离原发灶。淋巴转移通常首先累及区域淋巴结（最常见的是腋窝淋巴结），癌细胞由此可进一步侵入血液循环系统。血行播散则将癌细胞运送至远隔器官。乳腺癌几乎可以扩散至人体所有部位，最常见的转移部位是淋巴结、骨、肺、肝和脑。在发生转移的患者中，30%–60%出现骨转移，4%–10%出现脑转移，15%–32%出现肝转移，21%–32%出现肺转移。\n\n播散模式取决于肿瘤自身的生物学特性。激素受体（HR）阳性乳腺癌往往倾向于发生骨转移，而HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）则更容易发生肝、肺或脑等内脏器官转移。早期的两种假说对这种器官亲和性做出了阐释。1889年，斯蒂芬·佩吉特（Stephen Paget）提出了“种子与土壤”假说，认为肿瘤细胞只在微环境适宜的器官中优先定植生长。20世纪初，詹姆斯·尤因（James Ewing）提出了与之针锋相对的理论，认为器官特异性转移完全受生理性血流动力学模式的支配。肺等器官的解剖和生理特征无疑为尤因的理论提供了佐证，在乳腺癌中尤为如此。现代医学研究表明，这两种机制均参与其中：靶器官的微环境与肿瘤细胞自身的分子程序共同决定了转移的归宿。" }, { "heading": "组织学类型与非浸润性病变", "text": "绝大多数浸润性乳腺癌均根据其显微镜下的组织结构进行分类。其中占比最大的一类是非特殊型（NOS）浸润性导管癌，绝大多数不符合已明确特殊类型的肿瘤均归入此类。“特殊型”乳腺癌依据其特有的微观病理特征进行界定，但绝大多数肿瘤仍属于非特殊型导管癌的范畴。划分特殊类型至关重要，因为这些亚型往往具有独特的影像学表现、生物学行为及预后转归。\n\n浸润性导管癌与浸润性小叶癌\n\n浸润性小叶癌（ILC）是最常见的特殊类型，占所有浸润性乳腺癌的 5% 至 15%，是发病率仅次于非特殊型浸润性导管癌（IDC）的第二大常见类型。其生物学特性由细胞黏附蛋白——E-钙黏蛋白的缺失所驱动。由于缺少该蛋白，癌细胞之间失去黏聚力，呈单列线性浸润生长，且绝大多数肿瘤呈雌激素受体阳性。细胞黏附分子 E-钙黏蛋白的缺失导致细胞失去黏聚形态并沿单列浸润生长，同时伴有雌激素受体阳性，这些构成了浸润性小叶癌标志性的生物学特征。\n\n这些特征使得浸润性小叶癌较难被发现。文献报道其乳腺钼靶摄影的敏感度显著偏低，在 57% 至 81% 之间，且假阴性率高于其他浸润性癌种。克雷克（Krecke）和吉斯沃尔德（Gisvold）的一项研究指出，诊断浸润性小叶癌的假阴性率显著高于其他类型的浸润性乳腺癌。在组织学系列研究中，小叶癌肿瘤往往在乳腺内呈弥漫性扩散，小叶癌中病变广泛累及的比例为 65.4%（87/133），而导管癌仅为 45.7%（268/586）。某些胚系变异（包括 CDH1 基因突变）与小叶癌表型的相关性更强；研究显示，ATM、BRCA2、CDH1、CHEK2、EPCAM、PALB2 和 PMS2 等基因的多种变异在不同程度上与浸润性小叶癌表现出更强的相关性。\n\n关于预后的研究结论尚不一致。早先芬兰的一项队列研究报道，小叶癌的长期生存率优于导管癌；小叶癌女性患者的 5 年和 30 年校正生存率分别为 78% 和 50%，而导管癌患者分别为 63% 和 37%。然而，后续针对接受化疗的雌激素受体阳性、HER2 阴性肿瘤的分析却发现，小叶癌患者的生存期更差，这表明其对化疗的敏感性较低；该研究认为应对这两种亚型采取不同的治疗方案。分析结果表明，在校正了就诊时的肿瘤大小、组织学分级、年龄以及淋巴结受累情况后，接受化疗的 ER+/HER2- 浸润性小叶癌患者的生存期仍劣于 ER+/HER2- 浸润性导管癌患者，提示浸润性小叶癌对化疗的反应更差。因此，针对这两种亚型的化疗推荐方案应予以分别考虑。\n\n导管原位癌与小叶原位癌\n\n导管原位癌（DCIS）和小叶原位癌（LCIS）的病变均局限于基底膜内，这是它们与浸润性病变的本质区别。在组织病理学上，恶性细胞是否被限制在基底膜内，是将导管原位癌和小叶原位癌与浸润性癌区分开来的金标准。长期以来，两者均被视作浸润性癌的必然前驱病变，临床上曾一度建议对小叶原位癌实施预防性乳房切除术。此后的基因组学和转录组学研究改变了这一观点，现在两者均被视为恶性进展谱系中的非必然前驱病变；近期的基因组与转录组分析表明，原位癌与浸润性癌的分子相似性与组织学分级相关，而非取决于其进展阶段。目前的临床实践将导管原位癌视为前驱病变，而将小叶原位癌视为风险标记物，但两者均与向浸润性癌进展（包括对侧乳腺发病）存在关联。现有证据表明，导管原位癌和小叶原位癌均会带来浸润性进展的风险，包括增加对侧乳腺患癌的风险。\n\n由于导管原位癌无法进行直接观察，其自然发展史尚未完全明了。最直接的证据来自那些最初被误诊为良性且仅接受了活检手术的女性病例，随访表明在 10 年或更长时间内，约有 14% 至 53% 的导管原位癌可能进展为浸润性癌。筛查改变了导管原位癌的检出模式；在乳腺钼靶筛查项目中诊断出的所有肿瘤中，导管原位癌约占 20%。病变自行消退的情况较为罕见，一项针对模拟模型的系统评价报告显示，只有不足 10% 的导管原位癌会发生消退，而浸润性乳腺癌则不存在自行消退的情况。组织学分级越高，进展的几率越大，自行消退的可能性越小；导管原位癌的分级反映了其进展潜能，高级别病变具有更高的进展风险和更低的消退可能。\n\n乳头Paget病\n\n乳头Paget病（又称乳头佩吉特病）是一种发生于乳头-乳晕复合体的罕见恶性肿瘤，约占所有原发性乳腺恶性肿瘤的 1% 至 4%。组织学上，其表现为恶性腺上皮细胞在该区域表皮内的扩散或浸润。疾病早期的瘙痒、脱屑和红斑改变极易与湿疹等良性皮肤疾病混淆。绝大多数病例均伴有深部潜在的浸润性癌或原位癌，但一项系列研究指出，约有 12% 至 15% 的病例未发现潜在恶性肿瘤。多数病例表现出 HER2 蛋白过表达，文献报告的比例达 84% 至 91%。该病的明确诊断依赖于活检中发现特征性的 Paget 细胞。\n\n炎性乳腺癌\n\n炎性乳腺癌是一种罕见且高侵袭性的亚型，占女性乳腺癌病例的 1% 至 5%，男性极为罕见。该类型通常不形成孤立的肿块，而是表现为乳腺红肿、皮肤增厚呈现“橘皮样”外观，有时可伴有乳头内陷或回缩，并可能伴有瘙痒。由于其临床表现极易与乳腺炎混淆，因此对于经规范抗菌治疗后仍未好转的乳腺感染样症状，必须高度警惕并排查炎性乳腺癌。炎性乳腺癌的预后较差。\n\n血管肉瘤\n\n血管肉瘤起源于血管和淋巴管内皮细胞，占乳腺恶性肿瘤的不到 1%。原发型多见于未接受过放疗的女性，发病年龄通常在 30 至 40 岁之间；继发型则发生于接受过放疗的乳腺组织中，通常在早期乳腺癌治疗结束后的 8 至 10 年内出现。放疗诱发的血管肉瘤 5 年生存率为 28% 至 54%，切缘阴性的全乳房切除术是其标准治疗手段。\n\n分型与治疗规划\n\n病理学家通过粗针穿刺活检或手术切除标本确定肿瘤的组织学类型、级别以及属于原位癌还是浸润性癌。这些病理分类直接决定了外科手术和辅助治疗的方案制定：浸润性病变与原位病变的治疗策略截然不同；小叶癌由于检出难度较大，可能需要补充其他影像学检查；而乳头Paget病则必须在制定治疗计划前，明确并评估深部潜在病变的性质。" }, { "heading": "分子亚型与生物标志物", "text": "激素受体与HER2\n\n临床分型首先通过对肿瘤组织进行免疫组织化学检测，评估雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及HER2的表达情况。当肿瘤细胞核中ER或PR染色的比例达到一定程度时，通常判定为激素受体阳性；临床上常以约1%的阳性细胞比例作为区分阴性与低表达阳性的阈值。激素受体阳性肿瘤依赖激素信号通路，对内分泌治疗有反应；HER2状态则用于标识该受体过度表达或基因扩增的肿瘤，这类肿瘤对HER2靶向抗体药物有效。这三项标志物共同构成了评估肿瘤潜在生物学行为及指导全身治疗选择的一线依据，并在所有浸润性乳腺癌的病理报告中常规出具。\n\n内在分子亚型\n\n免疫组织化学仅依据少数几种蛋白质对肿瘤进行分型，而基因表达谱分析则根据肿瘤的整体转录模式进行分类。21世纪初的微阵列芯片研究利用无监督层次聚类定义了内在分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2富集型以及基底样型，此外还描述了一种正常乳腺样型。管腔型（Luminal）肿瘤通常呈ER阳性，并表达ESR1和PGR等管腔相关基因，其中Luminal B型肿瘤往往表现出更高的增殖活性。HER2富集型肿瘤表现出ERBB2及17q扩增子上邻近基因（如GRB7）的高表达。基底样型肿瘤在特征上与三阴性乳腺癌最为接近。2009年研发的PAM50（50基因分型检测系统）可通过常规福尔马林固定石蜡包埋切片判定亚型，且研究证实该分型在传统临床病理学指标之外能提供独立的预后信息。分子亚型与其免疫组化替代亚型之间不能完全等同替换，这一点对临床决策和科研对比具有重要意义。原发肿瘤与转移灶之间的亚型也可能发生转变：在对123例患者的配对分析中，基底样型肿瘤在所有病例中均保持其亚型，而相当一部分原发性Luminal A型肿瘤在转移灶中被重新归类为Luminal B型。\n\n三阴性乳腺癌\n\n三阴性乳腺癌定义为ER、PR及HER2均不表达的乳腺癌。根据不同研究及所采用的判定阈值，其约占乳腺癌病例的10%至20%。该亚型临床病程通常更具侵袭性，发病年龄较轻，且早期复发和死亡风险较高。在多伦多一项包含1601例患者的队列研究中，超额死亡率主要集中在确诊后的前五年内。三阴性乳腺癌本身也具有高度异质性。Lehmann等对587例病例进行的基因表达分析鉴别出六种亚型，包括两种基底样型、一种免疫调节型、两种间质型以及一种管腔雄激素受体型，且各亚型患者的生存期存在差异：在某多中心研究队列中，基底样免疫抑制型预后最差，而管腔雄激素受体型预后最好。三阴性状态与基底样状态虽有很大重叠，但并非同义词，因为有相当比例的三阴性肿瘤并不属于基底样型。部分表现为三阴性表型的罕见特殊组织学类型（如腺样囊性癌）病程进展缓慢，准确识别这类肿瘤有助于避免不必要的过度激进治疗。\n\n增殖标志物、基因检测与新兴生物标志物\n\nKi-67指数即表达核增殖抗原的肿瘤细胞比例，常用于评估肿瘤生长速率及预后，尤其是在ER阳性、HER2阴性的早期病变中，较高的Ki-67水平与更高的乳腺癌死亡风险相关。然而，其实际临床应用受到实验室间差异、观察者间差异以及分界值不确定性的限制；因此，一些临床指南仅在极高或极低值时才将其作为参考依据，例如指数≤5%或≥30%。多基因检测则提供了另一种解决方案：21基因检测（Oncotype DX 复发评分）已在激素受体阳性、HER2阴性浸润性癌中得到验证，可用于评估远处复发风险及化疗获益；其他如MammaPrint、Prosigna（PAM50）、EndoPredict和CanAssist Breast等检测方案也在临床中得到应用。Ki-67与复发评分之间的相关性仅为中等程度，因此两者不可互相替代。正在研究的新兴标志物包括免疫相关指标，如用于指导特定三阴性乳腺癌患者使用免疫检查点抑制剂的PD-L1评分，以及肿瘤浸润淋巴细胞和循环肿瘤DNA。这些标志物针对特定药物疗效的预测价值目前仍有待通过临床试验及相关研究进一步明确。" }, { "heading": "临床表现与诊断", "text": "如今，许多乳腺癌在出现任何症状之前就被发现。许多肿块是通过常规乳腺钼靶筛查检出的。尚处于微小阶段的肿瘤通常无法通过触诊或肉眼观察察觉，这也是影像学检查如此重要的原因。在乳腺癌早期肿瘤尚小时，触觉或肉眼很难察觉。在确实察觉到异常的女性中，肿块是最常见的主诉，但并非唯一表现。皮肤和乳头的改变构成了另一类主要就诊特征，包括乳房局部或全部肿胀或萎缩、皮肤酒窝征、皮肤皱缩、乳头内陷、乳房或乳头疼痛，以及乳头溢液（尤其是澄清或血性溢液）。在男性中，男性乳腺癌最常表现为可触及的肿块，而乳头溢液较为罕见，但可能预示着潜在的恶性肿瘤。\n\n这些症状缺乏特异性。导管内乳头状瘤是一种可引起乳头溢液的乳腺良性病变。其他可导致乳房肿块和乳房皮肤改变的情况还包括乳腺囊肿、乳腺感染（称为乳腺炎）、激素或年龄引起的乳腺组织改变以及乳腺良性肿瘤。溢液需根据其表现特征进行判断：更严重病变的迹象包括自发性溢液（无需挤压乳头即可发生）、单侧乳房溢液，或呈血性或澄清样（而非乳汁样）。乳头脱屑也有较为罕见的诱因。许多患者误将乳腺佩吉特病当作轻微的接触性皮炎或湿疹，因而未能及时就医。\n\n影像学检查通常是下一步措施。乳腺钼靶检查是一种乳腺的X射线检查，辅以超声成像和磁共振成像，三者各具不同作用。钼靶可显示肿块、钙化灶及不对称征象，检查结果采用BI-RADS（乳腺影像报告与数据系统）分级进行评估，级别从1级（非癌症）到6级（极可能为癌症）。筛查检查使用的分类范围较窄，因为钼靶筛查通常仅给出BI-RADS 0、1或2级。对于诊断性影像学检查，则可评估为BI-RADS 1至6级。超声可补充钼靶可能遗漏的细节，且在钼靶已提示可疑异常时最为有用。MRI较少作为常规检查：乳腺MRI通常推荐用于乳腺组织致密的高危女性，或在钼靶和超声检查结果需要进一步评估时采用。超声和钼靶也可在活检过程中用于引导穿刺针。医生会利用超声和钼靶等影像技术来引导穿刺针的进针定位。\n\n组织病理学诊断具有决定性意义。空芯针穿刺活检是诊断乳腺癌的标准和首选方法。医生使用空心穿刺针获取圆柱状组织条，若肿块可触及，可通过触诊将针引导至异常区域，或借助影像学检查进行引导。与仅抽取细胞或液体的细针抽吸相比，空芯针样本的检查耗时更长，但能为病理学家提供更多潜在的诊断信息。取样误差是一项不可忽视的局限性：穿刺针可能会漏掉肿瘤，反而采集到邻近的正常组织。对于不可触及的异常病变，影像引导下空芯针穿刺活检的假阴性率最高可达4%。当空芯针活检结果不明确时，手术活检仍是一种备选手段，因为即使穿刺样本呈良性，也可能需要通过手术切除活检来排除癌症。随后病理学家会出具报告，说明组织学类型、分级以及受体生物标志物状态。取样充分性仍存在争议：在许多情况下，穿刺获取一条组织条便足以诊断浸润性癌，并可靠评估激素受体及HER2状态。\n\n影像学表现是按类别进行风险分层，而非简单判定为“有”或“无”。若可疑区域归类为正常或良性（即BI-RADS 1级或BI-RADS 2级），则通常无需采取进一步措施。3级代表“可能良性”，恶性可能性低于2%。这类发现需进行随访，一般在6个月后复查以观察有无变化。4级和5级则要求进行组织活检；在4级中，4C亚级的恶性可能性在50%至略低于95%之间。5级的恶性可能性则在95%或以上。这些评分本质上仍属于概率评估，因为BI-RADS评分是与恶性程度相关的统计指标，而非确定恶性与否的定性标准。由于绝大多数此类肿块都有一个共同点——它们通常并非癌性肿瘤，大多数肿块最终被证实为无害的良性肿块或增生——因此，临床检查的核心任务在于鉴别良恶性病变，而组织病理学确认则是解决这一问题的定论依据。\n\n腋窝的评估也遵循同样的原则。可在超声引导下对可疑淋巴结进行取样；一项荟萃分析显示，超声引导下细针抽吸（US-FNA）识别可疑腋窝淋巴结的准确性表现为：总体敏感度为79%。在一项单项对比研究中，空芯针活检检出的转移性淋巴结病变比细针抽吸多出6例（8.6%），但二者在敏感度上的差异并未达到统计学显著性。" }, { "heading": "分期与预后评估", "text": "TNM系统与分期分组\n\n乳腺癌分期始于 TNM 系统，该系统分别记录原发肿瘤大小（T）、区域淋巴结受累情况（N）以及是否存在远处转移（M），随后将这三项指标综合评估。分期范围为 0 期至 IV 期，其中 0 期为浸润前病变（如导管原位癌），IV 期为转移性疾病。I 至 III 期描述病变局限于局部或区域且范围逐步扩大的病变。总体而言，“早期/低级别分期”癌症（0–II 期）的长期预后往往优于“晚期/高级别分期”癌症（III–IV 期）。\n\n2017 年发布并于 2018 年开始实施的第 8 版《AJCC 癌症分期手册》在纯解剖学系统的基础上增加了一个维度。解剖学分期是由 TNM 分类定义的传统分期系统。预后分期则建立在 TNM 分类以及四项生物学因素的基础之上：肿瘤分级、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2 状态。在无法常规获取生物标志物的情况下，解剖学分期表仍具有实用价值；而在临床诊疗中，优先采用预后分期分组表，美国各肿瘤登记机构也必须使用预后分期表进行数据上报。\n\n临床分期与病理分期\n\n分期工作分为两个阶段进行。手术前完成的分期称为临床预后分期，手术后完成的分期称为病理预后分期。临床分期在确诊时根据病史、体格检查、影像学检查及活检结果综合确定，是每位患者最先采用的分期。该分期必须在启动任何全身治疗之前确立。病理分期则在此基础上整合了切除的乳腺组织和腋窝淋巴结的病理检查所见，以及生物标志物的检测结果；专家组依据文献充分证实，病理预后分期分组能最准确地预测疾病结局。\n\n淋巴结状态是病理评估的核心内容。前哨淋巴结活检使病理科医生能够根据少数几枚淋巴结即可报告淋巴结分期，而无需进行完整的腋窝淋巴结清扫；在 AJCC 标记法中，类似“pN0(sn)”的结果即表明前哨淋巴结为阴性。其具体的手术适应证将在手术治疗章节中讨论。\n\n临床分期与病理分期往往并不一致。一项纳入 433,514 例患者的分析显示，在未接受新辅助治疗的 I–III 期乳腺癌患者中，31.8% 出现了临床分期与病理分期不一致的情况，其中 8.7% 分期升高，23.1% 分期降低。与分期不一致相关性最强的因素包括肿瘤分级、组织学类型和生物标志物状态。小叶癌组织学类型也与分期上调密切相关。日本单中心的一项系列研究也呈现出类似的分布偏移：解剖学分期中 IA 期占 54.8%，而在病理预后分期中 IA 期上升至 66.6%。由于接受新辅助治疗的患者在治疗前后的完整数据有限等诸多原因，AJCC 专家组未针对新辅助治疗后的情况单独设立预后分期表，因此接受新辅助治疗患者的分期依赖于现有的临床信息及治疗后信息。\n\n组织学分级、生物标志物与预后评估效能\n\n组织学分级是决定预后分期的四项生物学参数之一。其临床价值在于能够反映显微镜下肿瘤细胞的侵袭性特征，并在 AJCC 分组中与 ER、PR 和 HER2 状态相结合。多项验证研究普遍发现，预后分期所提供的信息量优于单纯的解剖学分期。在炎性乳腺癌的研究中，有学者发现将生物学因素纳入传统分期系统后，对炎性乳腺癌（IBC）预后的分层准确性显著优于基于肿瘤大小（T）、淋巴结受累情况（N）和远处转移（M）的 TNM 分期系统。不过，其他机构报告的分期偏移幅度或各分期之间的生存差异并不完全一致，因此该系统的改进程度目前仍存有争议。\n\n列线图与复发风险评估工具\n\n除分期分组外，各类预后工具还可用于评估个体复发风险。基因组检测在淋巴结阴性、激素受体阳性、HER2 阴性的病变中发挥着重要作用：在第 8 版 AJCC 标准中，若 T1N0M0 或 T2N0M0 且 ER+/HER2- 的病例进行了 OncotypeDx® 检测，其复发评分（RS）将直接用于判定病理预后分期（ppStage）。\n\n5 年后临床治疗评分（CTS5）则用于解决另一个问题：内分泌治疗满 5 年后仍存在复发风险的女性是否应继续接受治疗。CTS5 的开发旨在评估完成 5 年内分泌治疗后晚期远处复发（DR）的残留风险。它整合了四项临床病理学变量，用以评估接受过 5 年辅助内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌患者的残留复发风险。在 ATAC 队列中，完成内分泌治疗后 5 至 10 年的平均复发风险在低危亚组为 2.5%（95% CI，1.8%–3.4%），中危亚组为 7.7%（95% CI，6.3%–9.5%），高危亚组为 20.3%（95% CI，17.2%–24.0%）。一项荟萃分析报告显示，相较于低危组，CTS5 高危组的合并风险比为 5.41（95% CI，4.50–6.51；P < 0.05），中危组为 2.32（95% CI，1.90–2.84；P < 0.05）。据此，CTS5 评分较低的患者可能无需进行延长内分泌治疗；而对 CTS5 评分为中危或高危的患者，尤其是 ER 高表达且 HER2 阴性的乳腺癌患者，则应提供延长内分泌治疗。\n\n这些评估工具亦有其局限性。CTS5 模型无法准确预测 HR+、HER2+ 乳腺癌患者的晚期复发风险，尤其是接受过曲妥珠单抗辅助治疗的患者。因此，一些研究团队将 CTS5 与复发评分整合为统一的列线图；另有研究报道，PR 状态在 CTS5 中危和高危组中是晚期复发的独立预测因子。辅助治疗方案的决策（包括化疗与内分泌治疗之间的权衡），最终仍需综合权衡这些风险评估结果、患者自身的肿瘤特征以及治疗毒副作用后作出。" }, { "heading": "筛查与早期发现", "text": "筛查旨在发现无症状女性的乳腺癌，最常采用乳房X射线摄影。证明筛查可降低乳腺癌死亡率的证据主要来自三四十年前开始招募受试者的随机对照试验，而这些试验所采用的影像学技术与治疗方法如今均已发生变化。2016年为美国预防医学工作组编写的一项系统评价与荟萃分析报告称，在39至49岁女性中，乳腺癌死亡的相对风险为0.92，但其置信区间跨越了1。在50至59岁女性中，该数值为0.86，相当于在10年内每1万名女性中可减少约8例死亡。晚期癌症发生率的下降仅见于50岁及以上人群。没有任何一项试验显示全因死亡率有所下降。观察性研究普遍报告了更显著的效果，但它们更容易受到偏倚的影响。\n\n各国推荐的筛查起始年龄和间隔时间各不相同，这反映了对相同数据的不同解读。一些机构建议一般风险女性从40岁起每年进行一次乳房X射线摄影，理由是更早发现的肿瘤体积更小，手术选择更多，化疗也更有效。另一些指南则倾向于在50至74岁之间每两年进行一次筛查，理由是年轻女性获得的绝对收益较小，而潜在危害相对更大。学者们常利用建模研究来比较这些筛查方案；美国癌症干预与监测建模网络的一组估计预测，40至79岁每年筛查可使死亡率降低约42%，而50至74岁每两年筛查可降低约25%。这些均为模型预测结果而非试验结果，且既往试验并未直接对比过不同的筛查间隔。因此，筛查间隔及特定年龄段的效果在一定程度上仍属于推断。\n\n筛查也伴随着公认的危害。召回做进一步影像检查会导致大量假阳性结果，并使一部分女性接受了良性病变的活检。在致密型乳腺女性中补充进行超声或磁共振成像筛查会增加假阳性和良性活检，却并未明确证明能带来死亡率收益。过度诊断是争议最大的危害：某些被检出的病变（尤其是导管原位癌及其他惰性肿瘤）终其一生都不会引起症状，但仍可能导致不必要的治疗。召回检查和不确定结果带来的焦虑则是一种较难量化的代价。\n\n人工智能已被研究用于改进乳房X射线摄影筛查的阅片，既可用作第二阅片人，也可用于病例分诊。瑞典一项名为MASAI的随机对照试验将10万多名女性分配至AI辅助阅片组或标准双人阅片组。AI辅助组在间期癌检出方面表现出非劣效性，在同为98.5%的特异度下敏感度更高，并减轻了阅片工作负担，其额外检出的多为体积较小的淋巴结阴性浸润性癌。德国一项涵盖46万多名女性的观察性应用研究显示，有AI辅助时的检出率为6.7‰，无AI辅助时为5.7‰，且召回率略低。对数字断层合成摄影筛查的回顾性分析发现，某种算法准确标出了筛查时遗漏的约三分之一的间期癌，但在部分队列中，该算法标记的癌症体积更大且更常伴有淋巴结转移。大多数已发表的研究评估的是检出率、召回率和间期癌发生率，而非死亡人数，且其表现在不同厂商、人群和阅片流程之间存在差异。\n\n在低收入和中等收入国家，群体性筛查项目往往缺失或缺乏组织，覆盖率不均且多为机会性筛查。乳房X射线摄影需要设备、维护、放射科医生和病理诊断服务，而这些资源十分匮乏，在卫生预算有限且面临其他沉重疾病负担的环境下，其成本很难被证明是合理的。因此，临床乳腺检查和健康宣教项目常被提议为更可行的替代方案，尽管它们对降低死亡率的效果尚未得到充分确立。一项综述估计，在这些国家中，能够获得规律筛查的女性不到十分之一。面临的障碍还包括公众意识不足、恐惧与羞怯心理、交通距离以及自付费用。组织任何筛查项目都依赖于可靠的人群肿瘤登记处、诊断性随访和治疗能力，因为筛查检出癌症后必须能够提供后续治疗。" }, { "heading": "手术治疗", "text": "保乳手术、乳房切除术与切缘\n\n局限性病变的手术目标是在尽可能保留乳房的同时完整切除肿瘤。保乳手术的核心问题在于肿瘤周围切除的组织切缘是否含有癌细胞。英国的临床实践遵循英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南，该指南在2018年之前要求浸润性癌的安全切缘为1毫米，导管原位癌（DCIS）为2毫米。2018年的更新指南则将“墨汁不染肿瘤”（即切缘无肿瘤浸润）确立为浸润性癌和DCIS的共同标准。切缘阳性会带来实质性代价：针对浸润性癌的汇总分析发现，切缘受累会使同侧乳腺肿瘤复发率增加一倍以上。然而，尚无证据表明在无墨汁浸润的基础上扩大切缘能带来额外益处。专家共识小组指出，超出“墨汁不染肿瘤”的更宽切缘，无论在总体人群中，还是在年轻患者或小叶癌等具有不良特征的亚组中，均未进一步降低同侧复发率。\n\n再次切除在临床中依然普遍。文献报道的估计比例各不相同：一篇综述指出高达20%的患者需要二次手术（残腔再次切除或补充全乳切除），另一篇综述报告的切缘再次切除率则在15%至35%之间。切缘评估在技术上存在困难，部分原因是标本固定可能会人为导致体外切缘测量值变窄。全乳切除术需切除整个乳房，适用于不适合保乳手术的情况（例如多灶性病变或肿瘤相对于乳房体积过大），以及患者主动选择该术式的情况。\n\n腋窝处理\n\n长期以来，腋窝淋巴结状态一直是决定手术范围的关键因素。前哨淋巴结活检（SLNB）使许多患者得以避免完全腋窝淋巴结清扫带来的并发症。ACOSOG Z0011试验探讨了在特定人群中是否可以免除清扫：该试验纳入了临床淋巴结阴性的T1或T2期肿瘤、有1至2枚前哨淋巴结阳性且接受保乳综合治疗的患者，将其随机分配至补充腋窝清扫组或不清扫组。中位随访6年的结果显示，两组在局部区域复发率和生存率上没有差异。然而，腋窝清扫确实造成了更多损伤：与单纯SLNB相比，它导致了更多的伤口感染、腋窝血清肿和感觉异常，淋巴水肿的发生也更为频繁（尽管该差异仅在主观报告中具有统计学显著性）。此后，Z0011试验重塑了临床实践，多项研究表明补充腋窝淋巴结清扫的实施率自此显著下降。\n\n适用指征依然是一个现实问题。术前穿刺活检证实存在淋巴结转移的患者仍需接受腋窝清扫。在一家机构的病例系列研究中，51名穿刺活检阳性的患者中有73%在清扫后发现两枚以上阳性淋巴结，但至少有四分之一的患者阳性淋巴结少于三枚，这部分患者原本可能仅接受SLNB即可。脉管浸润和结外侵犯等特征与较高的腋窝病变负荷相关。针对Z0011试验中代表性不足的患者群体开展的回顾性研究显示出了较高的局部区域控制率和无病生存率，这表明在该人群中免除补充清扫或许同样安全，但仍需更大规模的数据集和更长期的随访验证。\n\n乳房重建\n\n重建手术既可在乳房切除时即刻进行，也可延期开展。重建方式包括假体植入和自体组织皮瓣移植，具体选择取决于患者的体型特征、个人意愿以及是否计划接受放疗，因为放射治疗会增加重建乳房的并发症风险（尤其是假体植入重建）。因此，重建方案通常由外科、整形外科和肿瘤科团队联合制定。保留皮肤的乳房切除术的发展，部分原因正是为了保留皮肤并促进乳房重建。自体组织技术并非现代独创：早在20世纪初，就已有数位欧洲外科医生开创了利用自体组织进行乳房重建的新技术。\n\n发展历史\n\n现代乳腺外科脱胎于乳腺癌根治术。1882年，威廉·霍尔斯特德（William Halsted）记录了他开展的首批手术，确立了肿瘤根治性手术的原则。他在1894年的报告中主张整块切除所有可疑组织，包括胸大肌。该手术彻底切除乳房、胸肌及腋窝淋巴结，反映了当时人们对乳腺癌扩散规律的认知，即肿瘤先在局部扩展并侵犯邻近组织，随后才向周围淋巴管播散。霍尔斯特德手术的疗效在当时被视为极为卓越，直到20世纪70年代，美国仍有超过90%的乳腺癌患者接受该手术。然而，进一步扩大手术范围的尝试不仅伴随严重的并发症，而且被证实几乎没有治疗获益。到1912年，墨菲（Murphy）放弃了霍尔斯特德根治术，转而倡导保留胸大肌和胸小肌。此后，乳腺外科按部就班地经历了改良根治术、保乳手术的发展，随后又引入了旨在缩小腋窝清扫范围的前哨淋巴结示踪技术。这些演变共同推动了乳腺外科手术从大范围区域性切除走向只切除病变所需组织的精准治疗。" }, { "heading": "放疗与局部控制", "text": "术后放疗是控制乳房及胸壁病灶的主要手段，大多数临床试验证据均以其降低局部和区域复发的程度来衡量其价值。对于乳房保留手术（保乳术）后的全乳放疗，早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）对纳入10,801名女性的17项随机试验进行汇总分析发现，放疗使10年局部复发的相对风险降低了约65%。该分析还报告称，放疗将任何首次复发的10年风险从35.0%降至19.3%，并将15年乳腺癌死亡率从25.2%降至21.4%。\n\n当复发风险较高时，会对胸壁和区域淋巴结进行乳房切除术后放疗（PMRT）。EBCTCG在2014年对22项试验中8,135名女性进行的个体患者数据分析发现，淋巴结阳性患者可从中获益。对于有1枚淋巴结阳性的患者，10年局部复发率从20%降至4%。随后一项针对16项区域淋巴结照射试验（共纳入14,324名女性）的分析发现，在较新的试验中观察到了这种获益，而在较早的试验中则未见，这被归因于全身治疗手段和放疗技术的差异。\n\n分割方式是发生重大变革的领域之一。采用15至16次分次、每次2.6至2.7 Gy的中度大分割放疗，已被许多国家采纳为全乳治疗的标准方案。FAST-Forward试验评估了一种疗程更短的方案：为期1周、共5次分次的26 Gy方案在局部控制方面非劣于15次共40 Gy的方案。40 Gy组的5年同侧乳腺肿瘤复发率为2.1%，而26 Gy组为1.4%。27 Gy方案引起的晚期正常组织反应更为频繁，而26 Gy方案未显示出具有统计学显著性的增加。随访数据表明，随着时间推移，26 Gy方案在大多数项目上的晚期不良反应相比标准治疗组有所加重。该方案已被纳入英国关于全乳、部分乳腺及胸壁照射的指南中。然而，对同一批数据的综述认为，中度大分割仍应是大多数患者的标准方案，因此不同群体对超短程方案证据的解读存在分歧。大分割PMRT的证据则要薄弱得多：在FAST-Forward试验中，仅有264名患者接受了乳房切除术，试验中发生的终点事件过少，无法得出明确结论。\n\n仅针对瘤床进行治疗的部分乳腺照射已在针对选定低危患者的试验中与全乳治疗进行了对比。其中一项比较组织间插植近距离放疗进行加速部分乳腺照射与全乳照射加瘤床推量照射的随机对照试验已公布了5年结果。\n\n在经过严格筛选的患者中，也对免除放疗进行了探索。PRIME II试验将年龄在65岁及以上、保乳术后肿瘤较小、淋巴结阴性且雌激素受体阳性的女性随机分为全乳照射联合内分泌治疗组或单纯内分泌治疗组。10年时，未接受放疗组的累积局部复发率为9.5%，而放疗组为0.9%。两组之间的远处复发率和总生存率无差异。研究作者得出的结论依赖于患者持续接受内分泌治疗：在一项时间依赖性分析中，停用内分泌治疗且未接受放疗的女性局部复发风险更高。CALGB 9343试验在低危老年患者中得出了相似的结论，而更新的研究正在探索通过基因组检测来确定哪些患者可以安全地免除放疗；其中一项II期临床研究利用50基因转录谱来确定入组资格。" }, { "heading": "全身治疗", "text": "内分泌治疗\n\n大多数乳腺癌表达雌激素受体，因此阻断雌激素信号传导是激素受体阳性疾病治疗的核心基石。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，长期以来一直是基准药物：在早期ER阳性乳腺癌中，它能将15年乳腺癌死亡率降低约三分之一。对于患有早期雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的女性，辅助他莫昔芬治疗可使15年乳腺癌死亡率降低三分之一。芳香化酶抑制剂通过不同的途径发挥作用，能够抑制将雄激素转化为雌激素的芳香化酶，是绝经后患者的首选药物。在绝经后女性中，从他莫昔芬换用芳香化酶抑制剂可使复发风险相对进一步降低约30%。\n\n在绝经前女性中，卵巢仍是雌激素的主要来源，这限制了单独使用芳香化酶抑制剂的效果。若不同时抑制卵巢功能，这类药物无法使绝经前女性获益。因此需要联用卵巢功能抑制（OFS）。OFS可通过促性腺激素释放激素激动剂实现，例如戈舍瑞林、曲普瑞林或亮丙瑞林，这些药物可抑制垂体释放促卵泡激素和促黄体生成素，进而减少雌二醇的生成。卵巢切除手术则能永久达到同样的效果。在SOFT试验中，在他莫昔芬基础上联用OFS降低了远处复发率和死亡率，而OFS联合芳香化酶抑制剂带来的绝对获益大于单用他莫昔芬。芳香化酶抑制剂联合OFS相比单用他莫昔芬的获益更为显著，远处复发率和死亡率分别绝对降低了3.0%和2.6%。对于高危绝经前HER2阴性患者，OFS联合芳香化酶抑制剂的双重内分泌治疗通常被视为最佳方案。OFS会带来心脏代谢方面的不良反应，一项荟萃分析显示，在他莫昔芬基础上联用OFS时高血压的发生率更高。\n\nHER2靶向治疗\n\n抗HER2药物现已涵盖多个类别。首个获批的是1998年上市的单克隆抗体曲妥珠单抗，随后的几十年间又有八种以上新药物相继问世。抗HER2疗法包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和马吉妥昔单抗）以及酪氨酸激酶抑制剂。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶阻断联合紫杉烷类药物，已使一线转移性乳腺癌患者的总生存期超过57个月。\n\n抗体偶联药物（ADC）构成了最新的抗HER2药物类别。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）于2013年获批，通过不可裂解连接子将抗体与细胞毒性药物偶联。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种第二代ADC，采用可裂解连接子以及拓扑异构酶I抑制剂载荷。其药物抗体比高达8:1，远高于早期ADC，从而增强了对异质性肿瘤的细胞毒杀伤能力。由于释放出的毒素载荷可扩散至邻近细胞，T-DXd能够杀伤HER2低表达细胞，这一特性使其在弥漫性转移性疾病中具备显著优势。其适应症已于2022年拓展至HER2低表达转移性乳腺癌。\n\n化疗\n\n细胞毒性化疗仍是许多患者治疗方案的一部分，尤其是侵袭性较强或内分泌耐药的患者。随着内分泌治疗和靶向治疗方案的不断丰富，化疗在激素受体阳性病例中的应用范围已有所缩小。在一家机构针对绝经前小叶癌的病例分析中，II期患者的辅助化疗使用率在1990年至2021年间从67%显著下降至19%。在缺乏所有三种受体靶点的三阴性乳腺癌中，化疗是全身治疗的骨干；在特定早期和转移性病例中，化疗还会与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体帕博利珠单抗）联用，具体适用条件取决于肿瘤分期和PD-L1表达水平。针对TROP2的抗体偶联药物（如戈沙妥珠单抗）也用于既往治疗后的转移性三阴性乳腺癌。\n\n新型药物\n\nCDK4/6抑制剂改变了激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的诊疗格局。目前有三种CDK4/6抑制剂获批用于治疗乳腺癌：哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利。它们通过阻断Rb蛋白磷酸化起效，从而诱导细胞周期阻滞于G1期。在晚期疾病中，在内分泌治疗基础上联用这些药物显著改善了无进展生存期和总生存期。这些药物的应用已拓展至辅助治疗阶段：在monarchE试验中，阿贝西利联合内分泌治疗相比单用内分泌治疗将复发风险降低了三分之一。在NATALEE研究中，瑞波西利在尚较短的随访期内显示出复发率降低约25%。\n\nPARP抑制剂靶向具有DNA修复缺陷的肿瘤。对于携带胚系BRCA突变的高危早期患者，OlympiA试验发现，使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗1年改善了无浸润性疾病生存期和总生存期。在晚期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中，指南推荐携带胚系BRCA突变的患者在经CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，二线采用PARP抑制剂单药治疗。国际指南推荐，对于携带胚系BRCA可能致病/致病性变异的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者，在肿瘤对一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药进展后，二线采用PARP抑制剂单药治疗。" }, { "heading": "多学科综合诊疗与循证医学证据", "text": "团队协作管理\n\n乳腺癌的诊疗依托于团队而非单一专科医生。在乳腺癌外科诊疗中，多学科团队（MDT）通常包括外科医生、肿瘤内科医生、放疗科医生、影像科医生和病理科医生。病理医生的职责不仅限于出具初步报告。在多学科会诊前，由资深病理专家对各病例进行集中病理复审，为重新评估诊断和发现可能影响治疗方案的差异提供了机会。会议出席情况因具体环境而异。一项针对39个国家的多学科团队调查显示，肿瘤内科医生和肿瘤外科医生的参会率约为95%，放疗科医生为90%，病理科医生为84%，影像科医生为73%。绝大多数（90%）来自欧洲的受访者表示其MDT每周召开一次会议，而在亚洲受访者中这一比例仅有一半（50%）。团队讨论是为个体患者统筹规划手术、全身治疗及放疗次序的核心平台。\n\n辅助治疗\n\n辅助治疗是在局部手术后给予的治疗，旨在降低已播散但无法通过常规诊断发现的微小病灶的风险。这一理念基于乳腺癌从早期起就是一种全身性疾病的观点。过去40年间，乳腺癌的治疗一直建立在该恶性肿瘤在确诊时就已具备全身播散倾向的假说之上。其获益依据汇总数据进行估算。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）于1985年成立，旨在协调所有辅助治疗随机对照试验的个体患者水平荟萃分析，并对多种治疗手段的效果进行了量化评估。在一项关于联合化疗的系统综述中，50岁以下女性的复发率降低了35%，50至69岁女性降低了20%；复发风险的降低主要表现在随访的前5年，而生存差异则在整个随访前10年内持续扩大。对于他莫昔芬，在接受约5年治疗的试验中，约10年随访期内的复发相对降低率为47%（SD 3）。绝对获益取决于初始基线风险：他莫昔芬带来的绝对风险降低取决于未接受他莫昔芬治疗时的乳腺癌绝对风险（在接受任何化疗之后）。\n\n每项获益都必须与其毒性进行权衡。蒽环类和紫杉类化疗药物可引起骨髓抑制、神经病变及心脏毒性；他莫昔芬存在血栓栓塞和子宫内膜病变的风险；芳香化酶抑制剂与骨质流失和关节症状相关；卵巢功能抑制则会诱发更年期症状。由于绝对风险较低的患者从具有明显副作用的治疗中获益甚微，因此治疗决策应个体化制定，而非千篇一律。\n\n里程碑式随机对照试验\n\n由伯纳德·费舍尔（Bernard Fisher）主持的美国国家乳腺与肠道外科辅助治疗计划（NSABP），开展了诸多奠定现代临床实践基础的试验。其早期工作主要探索了辅助化疗。当时最有效的药物和联合化疗方案尚未问世，试验使用的是单药化疗（塞替派）。此外，这些试验纳入的患者样本量相对较少，统计检验效能严重不足。B-04方案对比了根治性乳房切除术与全乳切除术，结果显示，与单纯乳房切除术相比，根治性切除并未给乳腺癌患者带来生存优势。于1976年启动的B-06方案对保乳治疗进行了验证。NSABP B-06试验表明，全乳切除术与保乳手术（BCS）联合辅助放疗（RT）具有同等的疗效。该试验还表明，未接受放疗的保乳手术伴随较高的局部区域复发率，并最终转化为生存劣势。后续关于他莫昔芬的试验（包括B-14方案）确立了其在雌激素受体阳性肿瘤患者中的治疗价值。由于B-06试验是在以全乳切除为主流的时代开展的，其结论曾争议多年，保乳治疗的同等疗效直到随访更长时间后才得到充分证实。\n\n临床试验与知情同意\n\n新的全身治疗和放疗方案通常通过分期临床试验逐步引入，一般以当前标准方案作为对照进行随机对照研究。只有在临床医生对哪一组治疗更优确实存在不确定性时，随机分组在伦理上才是可被接受的，这一原则通常被称为临床均势。参与试验需要签署知情同意书，原则上意味着患者知晓试验目的、流程、替代方案、潜在风险，以及在不丧失标准医疗服务的前提下随时退出的权利。伦理委员会和机构审查委员会负责提供监管，知情同意被视作一个持续的过程，而非单次签字。在历史上，临床试验人群中老年女性和某些族裔群体的代表性不足，这引发了关于试验结果在多大程度上适用于更广泛患者群体的疑问。这些伦理关切是研究伦理学的核心议题，对于在低危疾病中探索治疗降阶梯的试验设计亦至关重要。" }, { "heading": "转移性病变与生存期", "text": "IV期乳腺癌意味着癌细胞已扩散超出乳腺及区域淋巴结，转移至远处器官，这一过程称为肿瘤转移。转移性疾病是乳腺癌患者死亡的主要原因。即使接受现代治疗，转移性乳腺癌患者的5年生存率据报道仍不足30%。由于绝大多数死于该病的患者其扩散灶均未能被先前的治疗所控制，因此转移生物学一直是癌症研究的核心课题之一。\n\n在大多数亚型中，骨是远处转移最常见的部位，基底样型肿瘤则例外。一项基于美国大型注册数据库的分析显示，骨转移最为常见，其次是肝、肺和脑。内脏转移（尤其是脑转移）往往与更差的预后相关。在SEER人群分析中，单纯骨转移患者的生存期最佳，而脑转移患者的中位总生存期最短，仅约11个月。三阴性及HER2阳性肿瘤更易转移至肝、肺和脑，而激素受体阳性肿瘤则更容易发生骨转移。患者的生存期还取决于受累器官的数量：在瑞典的一项队列研究中，3个或更多部位受累以及年龄超过80岁是死亡的独立预测因素，而从最初确诊起经过的时间则不是。\n\n不同生物学亚型的生存期存在显著差异。在早期针对早期乳腺癌女性患者的队列中，发生远处转移后的中位生存期从管状A型的约2.2年到基底样型的约0.5年不等。在近期一项包含370例患者的瑞典队列中，HER2阳性管状型肿瘤的5年生存率最高（46%），三阴性乳腺癌最低（7%），全体患者的中位总生存期为32.5个月。初诊即出现转移（即初治转移）的患者，其预后通常略好于随后复发的患者，尤其是复发前无病间隔期较短者。复发仅累及骨或肺的患者，其复发后生存期长于发生脑复发的患者；此外，出现明显临床症状往往与更差的预后一致相关。\n\n转移性疾病的治疗目标通常并非治愈。全身系统治疗是基石，旨在控制肿瘤进展、缓解症状并维持生活质量，药物的选择需权衡疗效与毒性。局部手术仅选择性应用，积极的局部区域治疗价值仍处于研究之中。内分泌治疗通常是激素受体阳性疾病的首选方案，而在内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂进一步改善了该人群的预后。许多患者还会接受针对骨相关并发症及其他症状的姑息与支持性治疗。\n\n近几十年来，患者的生存期得到了改善。在瑞典的一项区域性系列研究中，中位生存期从1985—1989年确诊患者的13个月上升至2011—2014年确诊患者的33个月，5年生存率也从10%上升至27%。最显著的获益出现在HER2阳性疾病中：随着曲妥珠单抗于2000年问世，中位生存期从约14个月延长至29个月。德国一项单中心研究报告了二十年间的类似获益，而另一项更近期的队列显示，在跨越三个五年期间，中位总生存期从约25个月增至49个月，尽管同一时期内的无进展生存期并未显著改善。新型药物带来了更多获益：在2025年的一项临床试验中，对于伴有PIK3CA突变的激素受体阳性疾病，在CDK4/6抑制剂联合氟维司群的基础上加用伊那沃利司布（inavolisib），将中位总生存期从27个月延长至34个月。三阴性乳腺癌的改善幅度相对较小，美国一项回顾性分析发现，在引入PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂后，其5年生存率仅出现微弱上升，这可能与患者获取这些药物的途径有限有关。生存期的延长也意味着更多患者将在不可治愈的状态下带瘤长期生存，这使得生活质量和缓和医疗在长期管理中的重要性愈加凸显。" }, { "heading": "癌症康复期、生活质量与心理社会照护", "text": "治疗的长期身体影响\n\n康复期照护旨在应对积极治疗结束后可能持续多年的不良影响。淋巴结手术和放疗是手臂淋巴系统水肿的主要诱因。在局限期病变患者中，淋巴水肿的发生率估计在 14% 至 40% 之间；尽管大多数病例出现在治疗后两年内，但也有部分患者在很久之后才发病。随着现代前哨淋巴结活检技术的应用，乳腺癌相关淋巴水肿的预估风险已降至 6% 至 10%。若水肿未予治疗，可导致慢性炎症、疼痛、活动受限和心理压力，进而减少患肢的使用（未治疗的淋巴水肿会引起慢性炎症、蜂窝织炎、疼痛、疲劳、外形畸形、活动受限及相关问题）。\n\n疲劳是最常见且最持续的诉求之一。导致疲劳、睡眠障碍、认知改变和心理问题的原因通常是多因素的，且这些问题往往同时存在。因此，临床医生会积极排查贫血、甲状腺疾病和心功能不全等可治疗的促发因素。循序渐进的结构化物理治疗锻炼是证据支持较充分的干预措施之一：运动锻炼已被证实有助于减轻癌症相关疲劳，这是癌症治疗后最常见且最具削弱性的症状之一。其他益处还包括改善睡眠质量、促进心理健康以及提高总体健康相关生活质量。\n\n心脏毒性与内分泌影响\n\n某些化疗药物和抗体治疗具有心脏毒性风险。HER2 靶向治疗与心脏毒性相关，而放疗则与缺血性心脏病有关。以蒽环类药物为基础的化疗以及曲妥珠单抗是讨论心脏毒性时最常提及的治疗方案。由于乳腺癌与心血管疾病存在共同的风险因素（如高龄、超重和缺乏体力活动），心脏监测通常会纳入康复期随访计划，而不是作为一个孤立问题来处理。\n\n内分泌治疗和卵巢功能抑制会改变体内激素水平，引发治疗相关的绝经。与治疗相关的激素改变可引发绝经症状、性功能障碍以及不育，带来额外的心理与社会负担。芳香化酶抑制剂还会导致骨质流失和关节疼痛，因此骨密度和肌肉骨骼症状均属于常规监测内容。\n\n心理影响、身体意象与性健康\n\n焦虑、抑郁、创伤后应激以及持续的癌症相关疲劳在康复期患者中相当普遍，严重影响整体福祉与日常功能状态。对焦虑障碍和复发的担忧尤为突出，而对复发的恐惧正日益被视作需要临床干预的目标，而非确诊后的正常情绪反应。乳房切除术、乳房重建术或激素治疗带来的身体变化可能损害自我形象、亲密关系和性功能，而这些影响在就诊问诊时常常缺乏充分讨论。支持措施通常包括心理治疗咨询、认知行为治疗，以及在抑郁症症状持续存在时转诊至心理健康专科机构，适当时也常将伴侣纳入其中。\n\n年轻女性的生育力、妊娠与遗传风险\n\n年轻女性在康复期面临着一些独特的课题。在一项纳入 40 岁及以下确诊女性的多中心前瞻性队列研究中，大多数参与者（73%）报告在确诊后至少怀孕过一次，65% 报告至少有一胎活产。化疗可能导致永久性卵巢衰竭；在 40 岁以下人群中，化疗诱发永久性卵巢功能衰竭的风险约为 20%。因此，在治疗开始前通常需要讨论生育力保存问题。卵母细胞冷冻和胚胎冷冻保存应作为一线方案提供，而在标准方法不可行时，卵巢组织冷冻（OTC）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）可作为备选方案。\n\n关于妊娠安全性的医学证据随着时间推移发生了转变。过去，出于对复发风险的担忧，临床医生多建议在乳腺癌确诊后推迟数年再妊娠。然而，大规模荟萃分析和汇总队列研究一致表明，乳腺癌后妊娠并不会恶化无病生存率或总生存率。观察性数据甚至提示妊娠女性的生存率更佳，但这部分归因于“健康母亲效应”——能够怀孕的女性往往本身具有更有利的肿瘤生物学特征。临床仍有一些实际规则需要遵循：他莫昔芬具有致畸性，因此计划怀孕的女性在尝试受孕前应停用他莫昔芬至少三个月。对于携带遗传性癌症基因致病变异的女性，还需讨论植入前基因检测，并建议在确诊后尽早转诊至整合了乳腺、生殖及遗传学的多学科联合门诊。\n\n姑息治疗与支持性治疗\n\n世界卫生组织（WHO）和美国临床肿瘤学会建议，姑息治疗应在晚期癌症病程早期即介入，而非仅限于临终阶段。具体针对乳腺癌的相关证据少于总体癌症的研究证据。在一项纳入 144 例晚期癌症患者的韩国随机对照试验中，与对照组相比，随机分配至早期姑息治疗（EPC）干预组的患者在 18 个月时的生活质量更好，但在 12 或 24 个月时差异并不显著。一项比利时的随机试验报告指出，在标准肿瘤治疗的基础上系统性地早期整合姑息治疗可改善患者的生活质量。一项包含 200 名晚期乳腺癌女性的回顾性队列研究发现，接受早期整合照护的患者症状负担更低、睡眠质量更佳，不过该研究的设计限制了因果关系的推论。在可行性方面也存在挑战：墨尔本的一项 II 期试验发现，该方案在脑癌患者中的招募可行，但在乳腺癌患者中仅招募到 6 例，远未达到 30 例的目标。\n\n支持性治疗旨在与针对疾病本身的抗肿瘤治疗协同进行，而非取而代之。在实践中，这意味着常规开展症状筛查、针对淋巴水肿和身体机能的康复治疗、营养指导，以及对心理或性健康问题进行早期转诊，从而使这些需求在治疗期间就能被发现，而不仅是在治疗结束后才得到重视。" }, { "heading": "全球卫生政策与健康公平", "text": "世界卫生组织于2021年3月设立了全球乳腺癌倡议（GBCI），旨在汇聚跨部门的各方力量。其共同目标是将全球乳腺癌年死亡率降低2.5%，从而在2040年前在全球范围内避免250万人因乳腺癌死亡。该规划围绕三大支柱及具体目标展开：至少60%的浸润性癌在I期或II期确诊，评估在60天内完成，以及至少80%的患者完成多模式综合治疗的全程方案。对照这些基准，各地的进展并不均衡。例如在加纳，及时诊断指标已然达标，但早期发现和治疗完成率仍有欠缺。\n\n疾病负担集中在资源最匮乏的地区。2024年，约有69.4万名女性死于乳腺癌，其中约70%的死亡发生在低收入和中等收入国家（全球约69.4万人死亡——70%发生在中低收入国家）。生存率数据展现了这一差距的悬殊程度。世卫组织首份全球生存率估算数据显示，低收入国家的五年中位生存率仅为41.9%，而高收入国家为87.3%（中低收入国家升至60.1%，中高收入国家为78.7%，高收入国家为87.3%）。世卫组织早先在国家层面的数据也呈现出类似格局：高收入国家的五年生存率超过90%，而印度约为66%，南非仅约40%。\n\n就诊过晚是导致这一差距的核心机制。在高收入地区，超过70%的患者在I期或II期确诊；而在低收入和中等收入国家，估计有20%至50%的患者确诊时已处于晚期（估计有超过70%的乳腺癌患者在癌症早期[第1或第2期]确诊）。在乳腺X射线摄影检查普及率较低的地区，发现疾病往往依赖于女性自行察觉肿块，因而很难实现早期诊断。经济障碍使这一问题雪上加霜。由国际抗癌联盟（UICC）领导的“抗肿瘤药物获取联盟”在菲律宾、肯尼亚、赞比亚和格鲁吉亚开展的案例研究表明，无力负担医疗费用和药物获取受限与确诊延误及生存不公平密切相关。诊断能力不足是另一大瓶颈，这也是全球乳腺癌倡议将完成影像学检查、组织活检和病理诊断的时限设定为60天的原因所在。\n\n全民健康覆盖与更好的医疗服务相关，但仅凭它自身并不能消除不公平现象。一项跨国比较研究发现，全民健康覆盖指数越高，乳腺癌的医疗质量越好，该研究作者主张将覆盖范围明确拓展至乳腺癌诊疗服务（扩大全民健康覆盖并将乳腺癌诊疗纳入其中，有助于提高乳腺癌医疗质量并降低不成比例的死亡率）。巴西的经历揭示了这种局限性。尽管该国通过统一卫生系统（Sistema Único de Saúde [SUS]）推行了全民覆盖，但与私营医疗系统相比，在服务获取、及时诊断和治疗方面依然存在巨大的不公平。在那项登记系统研究中，公立系统的五年总生存率为66.2%，而私立医疗系统则达到79.7%。在1990年至2020年间，仅有20个高收入国家达到了降低乳腺癌死亡率的目标；在过去二十年中，高收入国家的乳腺癌死亡率下降了40%，而中低收入国家并未出现类似的降幅。\n\n即使在全民覆盖的医疗体系内，社会决定因素同样会左右治疗结局。在瑞典一项纳入473名乳腺肉瘤女性患者的全国性队列研究中，即使调整了年龄和合并症因素，家庭收入较低仍与较差的总生存期相关，而受教育程度则未见此关联。研究人员指出，在公共财政资助的体制中，此类差距可能反映了患者获取并参与现有医疗服务的实际能力，涉及请假就医或照料子女等现实因素。在哥伦比亚，尽管拥有正规工作的女性受益于全民健康覆盖，但显著的收入差距依然存在，可能对及时诊断、治疗获取和生存结局产生不利影响。在美国，收入、受教育程度和职业等关键社会经济地位指标的累积影响，导致乳腺癌治疗和长期生存方面存在显著差距。因此，解决这些不公平现象需要采取超越卫生服务体系本身的综合举措，包括关注收入、教育以及女性寻求医疗救治所面临的现实条件。" }, { "heading": "未决问题与持续争议", "text": "人群筛查的起始和终止年龄仍存争议。美国预防医学工作组目前建议 40 至 74 岁女性每两年进行一次筛查，但也指出尚无随机对照试验对比过不同起始或终止年龄对死亡率或生活质量结局的影响，因此相关指南在很大程度上依赖于模型测算和观察性数据。一项利用医疗保险理赔数据进行的目标试验模拟研究发现，在 70 至 74 岁之间继续接受筛查与 70 岁时停止筛查相比，乳腺癌死亡率更低。过度诊断——即检出那些终身不会造成危害的癌症——难以准确衡量，因为这需要对筛查人群与未筛查人群进行长达数十年的追踪随访。有学者认为，筛查的起始年龄和间隔并不会改变过度诊断癌症的总量，改变的只是其被发现的时间，因此过度诊断不应成为主导指南制定的决定因素。另一些学者则更看重过度诊断的危害，因而这一分歧既关乎基础数据本身，也取决于人们对获益与风险的权衡取舍。此外，关于乳腺钼靶检查所发现的癌症中有多少永远不会进展，各年龄组的估算值差异甚大，这使得该问题依然悬而未决。\n\n基于风险调整的个体化治疗也面临类似的问题。数项里程碑式试验证明，在经过严格筛选的低危女性中（包括肿瘤较小、激素受体阳性的老年患者），保乳手术后可以免除放疗。随后，LUMINA 和 IDEA 等单臂研究利用基因表达谱和生物标志物界定了局部复发率极低的更细分低危人群。然而，随访时间更长的随机对照研究显示，免除放疗者的局部区域复发率约为 10%，而接受放疗者仅约为 1%–2%，因此高度筛选的单臂队列中得出的低复发率并不能彻底定论。确立降阶梯治疗的合理性仍需要具有预设终点的前瞻性随机对照试验数据。减少某种治疗还可能将风险转移至其他环节：例如在淋巴结阳性疾病中免除腋窝手术，导致了区域放疗的更广泛应用。一项关于局部区域降阶梯治疗试验的系统评价纳入了 97 项研究，发现研究问题存在大量重复，且患者报告的接受度参差不齐。在一项针对老年患者的调查中，有相当比例的受访者对参与降阶梯试验感到顾虑。而关于内分泌治疗本身缩减强度的试验仍处于较早期阶段。\n\n高昂药物的可及性是另一个争议焦点。在美国，乳腺癌的治疗总花费在所有癌症中居于首位，单克隆抗体及其他靶向药物的费用尤为显著攀升。分析人士指出，某些针对 HER2 的治疗方案定价过高，限制了其可及性，对弱势群体的影响尤甚；而且尽管疗效相近，美国的药价仍大幅高于条件相当的其他国家。自付费用可能迫使患者推迟或放弃治疗，而在一些中低收入国家和地区，即便已纳入国家基本药物目录的方案，对于自费患者而言依然难以负担。在拉丁美洲，HER2 阳性患者大多仍接受传统化疗，原因正是抗 HER2 药物尚未广泛普及。由于新型药物越来越多地针对特定生物标志物亚群获批，符合每种药物适用条件的人群规模随之缩小，这不仅影响了每位患者的分摊价格，也影响了定价决策可依据的证据充分性。如何设计全民健康覆盖与药理学新药研发政策，以兼顾医学创新与公平可及，仍然是一大未解难题。\n\n目前仍存在若干研究空白。男性病例占比较小，针对男性的治疗决策往往直接外推自主要以女性为对象的试验，专门针对男性患者的试验非常有限。与年轻女性乳腺癌的临床重要性相比，其受关注度依然不足；绝经前患者的生物学特性、遗传背景以及治疗需求（包括治疗后怀孕等问题）均需要更多前瞻性数据。最后，乳腺癌的环境致病因素仍未明确。目前提出可能相关的暴露因素（包括某些化学物质、辐射及昼夜节律紊乱）虽有研究，但结果并不一致；确立明确的因果关联仍需依托具有精准暴露测量的超大型流行病学研究。" } ], "links": [ "world-health-organization", "cancer", "cell", "mutation", "gene-expression", "genetics", "biopsy", "pathology", "surgery", "radiation-therapy", "monoclonal-antibody", "chemotherapy", "cancer-immunotherapy", "clinical-trial", "gene", "dna", "epigenetics", "hormone", "x-ray", "ultrasonography", "magnetic-resonance-imaging", "biomarker", "lymph-node", "diagnosis", "informed-consent", "ethics", "quality-of-life", "palliative-care", "lymphatic-system", "lymphedema", "inflammation", "physical-therapy", "menopause", "anxiety-disorders", "psychotherapy", "cognitive-behavioral-therapy", "depression", "mental-health", "randomized-controlled-trial", "rehabilitation", "nutrition", "income-inequality", "universal-health-coverage", "pharmacology", "pregnancy", "epidemiology" ], "sources": [ { "title": "Global burden and trends of breast cancer: GLOBOCAN 2022 estimates of incidence and mortality in 185 countries - PMC", "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12875702/" }, { "title": "Global burden and trends of breast cancer: GLOBOCAN 2022 estimates of incidence and mortality in 185 countries", "url": "https://mednexus.org/doi/10.1097/CM9.0000000000003921" }, { "title": "Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries - Bray - 2024 - CA: A Cancer Journal for Clinicians - Wiley Online Library", "url": "https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21834" }, { "title": "Global burden and projections of breast cancer incidence and mortality to 2050: a comprehensive analysis of GLOBOCAN data", 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